核苷（酸）类似物应答不完全慢性乙型肝炎患者HBV多聚酶区耐药基因分析

核苷（酸）类似物的应用开启了慢性乙型肝炎（CHB）治疗新的里程碑,使大多数久治不愈CHB患者的病情得到了有效的控制。然而,随着核苷（酸）类似物疗程的延长,病毒变异和耐药成为临床棘手的问题。笔者对初次治疗应用恩替卡韦（ETV）12个月以上,或拉米夫定（LAM）初治失败后加用或改用其他核苷（酸）类似物序贯或联合治疗病毒学应答不充分的21例患者的HBV多聚酶区（P区）的耐药基因进行了研究和分析,以期进一步了解和研究核苷（酸）类似物治疗HBV变异和耐药的相关问题,为探索减少HBV变异和耐药的有效方法提供依据。     

核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议

随着核苷(酸)类药物(nas)在慢性乙型肝炎(chb)治疗中的广泛应用和深人研究,各级临床医师意识到nas单药治疗不能解决所有问题,主要表现在出现应答不佳、耐药及难以通过短期治疗实现停药和获得持久应答等.     

乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物耐药研究进展

核苷（酸）类似物耐药问题是慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的重要问题之一。随着核苷（酸）类似物耐药研究的不断进展,耐药检测新技术逐渐被研发,对病毒变异的机制了解更加精确且全面。核苷（酸）类似物新的可疑耐药位点不断被提出,但这些位点的临床意义尚待进一步明确。尤其是慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的过程即是病毒与机体相互作用的过程逐渐被认知,在此过程中病毒准种及全基因组序列存在动态演变。核苷（酸）类似物耐药仅为此相互作用过程的表现之一,应将核苷（酸）类似物耐药放在机体免疫与病毒相互作用的整体背景下进行研究。     

核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前我国有4种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙型肝炎病毒（hepatitsBvirus,HBV）的途径、病毒基因型、病程长短、肝脏病变程度和对治疗药物敏感性等不同,即使有同样治疗适应证的患者按同样的规范方案治疗后,仍有相当一部分患者早期应答欠佳,从而影响了抗病毒治疗的长期疗效。如何进一步优化现有的治疗方法以提高远期疗效已成为国内外专家关注的热点问题。     

慢性乙型肝炎患者肝脏组织中白介素18的表达及意义

目的 检测慢性乙型肝炎(CHB)患者肝脏组织中白细胞介素18(IL-18)的表达并分析其与临床特征的相关性.方法 选取2012年1月至12月在安徽医科大学第二附属医院住院并行肝脏穿刺活检的CHB患者172例.应用免疫组化法检测患者肝组织中IL-18的表达情况,检测患者肝功能、HBV血清学标志物、HBV DNA载量、肝脏炎症分级和纤维化分期等.采用Spearman秩相关检验分析肝组织中IL-18表达与上述指标的相关性.结果 IL-18主要在肝细胞的细胞质中表达,其在健康人群的肝细胞中多呈阳性或强阳性表达,而在CHB患者则以弱阳性表达为主.两者肝组织中IL-18的表达差异有统计学意义(x2=42.124,P＜0.05).在CHB患者中,IL-18的表达随着患者ALT水平升高、炎症及纤维化程度的加重而升高(r =0.182,0.173和0.068,P＜0.05),但与HBV DNA水平和HBeAg无相关性(r=-0.05和0.041,P＞0.05).结论 CHB患者中,IL-18的表达强度与肝脏损伤程度及纤维化形成有关.     

核苷(酸)类药物治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者152例耐药分析

自从1998年拉米夫定(LAM)被用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)以来,核苷(酸)类药物(NAs)的抗病毒作用和重要地位逐步得到认可[1].目前我国大陆上市的NAs除LAM外,还有阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV),这些NAs的广泛使用大大促进了CHB的抗病毒治疗,但是随着临床实践的深入,NAs长期使用导致耐药突变株产生的风险也日益突显.目前临床上HBV对NAs的耐药已成为CHB治疗的一大难点,因此,及时监测NAs相关耐药突变的发生,指导临床合理使用NAs十分必要.本研究采用PCR产物直接测序法分析接受NAs治疗过程中出现病毒学突破的CHB患者体内HBV基因型耐药情况.     

干扰素α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎应答不佳的优化疗效研究

目的 观察干扰素α（IFNα）联合阿德福韦酯（ADV）和替比夫定（LdT）序贯治疗对IFNα治疗应答不佳的HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）的临床疗效.方法 选择2010年2月至2013年4月浙江省绍兴市第六人民医院收治的接受IFNα治疗24周后应答不佳的HBeAg阳性CHB患者86例.根据患者意愿分为继续单用IFNα治疗组21例,IFNα联合ADV治疗组30例,改用LdT序贯治疗组35例.采用x2检验比较三组患者治疗48周时的ALT复常率、HBV DNA低于检测值下限（500拷贝/mL）的比例、HBeAg及HBsAg血清学转换率.结果 治疗48周时,继续单用IFNα治疗组的ALT复常率为52.6％ （10/19）,低于IFNα联合ADV治疗组（86.7％,26/30）和LdT序贯治疗组（84.8％,28/33）,差异有统计学意义（x2=6.913和6.361,P＜0.05）;继续单用IFNα治疗组的HBV DNA低于检测值下限（500拷贝/mL）的比例为26.3％（5/19）,低于IFNα联合ADV治疗组（60.0％,18/30）和LdT序贯治疗组（54.5％,18/33）,差异有统计学意义（x2=11.33和3.895,P＜0.05）;继续单用IFNα治疗组没有HBeAg转阴或血清学转换,而IFNα联合ADV组和LdT序贯治疗组分别有6例（20.0％,6/30）和7例（21.2％,7/33）发生HBeAg转阴或血清学转换（x2=4.330和4.657,P ＜0.05）.三组患者均未发生HBsAg转阴或血清学转换.IFNα联合ADV治疗组与LdT序贯治疗组之间的ALT复常率、HBV DNA低于检测值下限率和HBeAg转阴或血清学转换率比较差异无统计学意义（x2=0.042,0.019和0.064,P ＞0.05）.结论 对于IFNα治疗应答不佳的HBeAg阳性CHB患者,IFNα联合ADV治疗或LdT序贯治疗可明显改善患者的肝功能和病毒学应答,两种治疗方案疗效相近.     

核苷(酸)类药物治疗hbv dna高载量慢性乙型肝炎一例

患者男,40岁,2005年5月因乏力、上腹不适7 d就诊于当地传染病医院,肝功能检查:alt190 u/l,hbv dna 3.2×108拷贝/ml,hbsag(+),hbeag(+),抗-hbc igg(+),诊断为hbeag(+)慢性乙型肝炎,当时选用国产阿德福韦酯(adv)治疗,24周后复查,hbv dna降至3.8×106拷贝/ml,48周后降至3.1×105拷贝/ml,但72周后反弹至2.3×106拷贝/ml(2006年11月).当地医院调整治疗方案,加用拉米夫定(lam),联合治疗24周后hbv dna降至3.0×103拷贝/ml,但始终未降至检测值以下.     

核苷（酸）类似物疗效欠佳的慢性乙型肝炎患者HBV基因型分析

目前,根据HBV全基因序列异质性≥8％或S基因序列异质性≥4％将HBV基因型分为9种,即A、B、C、D、E、F、G、H和Ⅰ型,其中基因型Ⅰ为新发现的基因型。相关研究已提示HBV基因型分布有地域性差异,并具有相应的临床特点。核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎（CHB）应用广泛,但部分患者疗效欠佳,因此探讨影响疗效的可能因素包括HBV基因型是很有必要的。目前,基因型是否影响核苷（酸）类似物疗效尚有争议。     

核苷（酸）类似物类药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用现状

口服核苷（酸）类似物类药物应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已近10年,研究表明,口服核苷（酸）类似物类药物与干扰素一起,使慢性乙型肝炎抗病毒治疗获得巨大进展。单一或联合核苷（酸）类似物类药物的使用,可使临床上90％以上的患者达到持续抑制HBV复制的基本目标。对需要长期抗病毒治疗的患者进行全程管理,针对适合患者选择有效药物,加强治疗中监测,优化治疗方案,从而提高抗病毒疗效,降低、延迟耐药发生,是口服核苷（酸）类似物类药物临床应用的基本原则。     

聚乙二醇化干扰素α-2b联合核苷（酸）类似物治疗低水平乙型肝炎病毒表面抗原慢性乙型肝炎患者的临床疗效及影响因素

目的评估聚乙二醇化干扰素α-2b（PegIFNα-2b）联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗低水平乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效及影响因素分析。 方法本研究为前瞻性、非随机对照的真实世界研究,选取2018年1月至2020年5月东部战区总医院收治的使用NAs治疗1年以上,血清HBsAg ≤ 1 500 IU/ml、HBV DNA < 50 IU/ml的CHB患者,于原NAs治疗基础上联合PegIFNα-2b治疗,收集患者治疗0周、12周、24周、36周及48周丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、HBV血清标志物以及HBV DNA定量等。根据停止注射PegIFNα-2b时HBsAg是否阴转,分为治愈组（13例）和未愈组（32例）,运用广义估计方程比较两组患者HBsAg、ALT和AST水平;多因素Logistic回归模型分析HBsAg清除影响因素并绘制受试者工作特征曲线（ROC）,评估相关影响因素对HBsAg清除的预测价值。 结果共纳入CHB患者45例,完成PegIFNα-2b治疗48周患者共21例,其中临床治愈10例（治愈率为47.6%）;提前终止PegIFNα-2b治疗患者共24例,其中临床治愈3例（治愈率为12.5%）。治愈组和未愈组患者HBsAg定量较基线水平均显著下降（Z =－2.201、P = 0.028;Z = －3.17、P = 0.011）。入组48周时,治愈组患者ALT水平与基线差异无统计学意义（Z =－1.412、P = 0.158）;AST水平与基线差异有统计学意义（Z =－2.90、P = 0.004）。未愈组患者ALT和AST水平与基线差异均无统计学意义（Z =－1.97、P = 0.122,Z = －1.05、P = 0.421）。广义估计方程分析组间比较结果显示,调整年龄及性别后,两组患者在入组48周时,ALT和AST水平差异无统计学意义（χ² = 0.837、P = 0.36,χ² = 0.005、P = 0.945）,而HBsAg差异具有显著统计学意义（χ² = 24.161、P < 0.001）。多因素Logistic回归分析显示,基线HBsAg（OR = 0.073、95%CI：0.007~0.803、P = 0.032）,年龄（OR = 0.883、95%CI：0.781~0.998、P = 0.047）,PegIFNα-2b使用疗程（OR = 1.027、95%CI：1.001~1.053、P = 0.038）均为影响48周HBsAg清除的因素。基线HBsAg、年龄联合PegIFNα-2b疗程对HBsAg清除预测的ROC曲线面积为0.978（95%CI：0.883~0.993）,敏感性和特异性分别为96.44%和88.95%。 结论PegIFNα-2b联合NAs对低水平HBeAg CHB患者具有较好的临床疗效。基线HBsAg、年龄联合PegIFNα-2b疗程对48周HBsAg清除具有一定预测价值。     

抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识

核苷(酸)类似物(NAs)是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物,核苷(酸)类似物具有迅速抑制HBV复制和安全性良好的特点,但随着NAs的应用推广,NAs相关的肾脏、骨骼、肌肉及神经系统等不良反应的报道逐渐增加,这些不良反应的总体发生率并不高,但若不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。为优化NAs相关不良反应的临床管理,抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物不良反应管理专家委员会结合最新的循证医学证据形成本共识。     

HBV感染免疫耐受期孕妇不同孕周应用核苷（酸）类似物阻断母婴传播的疗效

目的探讨核苷（酸）类似物用于慢性HBV感染免疫耐受期孕妇抗病毒治疗的起始孕周。 方法203年1月1日~2016年4月1日于解放军第302医院妇产中心产检并住院分娩且完成产后1年随访的孕期应用核苷（酸）类抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇共213例。根据开始抗病毒治疗时间分为孕24周组和孕28周组,分析两组患者血清HBV DNA下降、母婴阻断成功率、母婴并发症以及停药后肝功能异常发生率。 结果孕24周组和孕28周组孕妇抗病毒治疗4周时HBV DNA载量分别为（4.53 ± 0.59）log₁₀IU/ml和（4.42 ± 0.43）log₁₀IU/ml（t = 1.58、P = 0.07）,较基线水平下降约3.4 log₁₀IU/ml;两组患者抗病毒治疗8周时HBV DNA载量分别为（3.82 ± 0.43）log₁₀IU/ml和（3.68 ± 0.39）log₁₀IU/ml（t = 0.06、P = 2.44）;抗病毒治疗4周至8周两组患者HBV DNA平均下降约0.7 log₁₀IU/ml;两组患者分娩前HBV DNA载量分别为（2.82 ± 0.48）log₁₀IU/ml和（3.30 ± 0.53）log₁₀IU/ml（t = 3.83、P = 0.07）。两组新生儿7月龄和12月龄时HBsAg均为阴性,母婴阻断成功率均为100%。两组患者母婴并发症、新生儿生长发育指标、出生缺陷率以及停药后ALT升高发生率差异均无统计学意义。 结论高HBV载量的免疫耐受期孕妇无需提前抗病毒治疗,可根据需要适当推迟用药,但需保证至少4周抗病毒治疗疗程。     

HBV准种变异预测核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎持续疗效的初步研究

目的观察核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的HBV聚合酶（HBV—P）基因序列的准种组成及其变异特点,探讨其与抗病毒疗效的关系。方法巢式PCR法扩增HBV—P基因中覆盖B区-E区序列的基因片段,PCR产物纯化后直接测序以评估HBV准种的复杂性。观察拉米夫定治疗完全应答组、部分应答组和无应答组患者治疗前、治疗12周和24周的准种组成并分析其与疗效的关系。疗效评估包括血清学、病毒学、血液生物化学和综合应答。结果拉米夫定治疗2年,完全应答者36例,部分应答者59例,无应答者32例。HBVDNA转阴率81．2％（103／127）,HBeAg／HBeAb血清转换率37．9％（48／127））,ATJT复常率86．4％（109／127）。治疗前、治疗后24周、48周、96周时YMDD变异率分别为0、2．4％（4／165）、11．2％（18／161）和25．9％（38／147）。所有患者HBV准种变异在治疗前、治疗12周和24周时均有不同程度的改变,无应答组12周与24周时HBV准种复杂性显著高于完全应答组（P〈0．001）。结论HBVP区准种变异的复杂性与慢性乙型肝炎患者拉米夫定抗病毒治疗的持续疗效存在相关性,治疗12周与24周时的HBV准种变异可能作为核苷（酸）类似物抗病毒持续疗效的预测指标之一。     

New nucleos(t)ide analogue monoprophylaxis after cessation of hepatitis B immunoglobulin is effective against hepatitis B recurrence

New nucleos(t)ide agents (NAs) [entecavir (ETV) and tenofovir (TDF)] have made hepatitis B immunoglobulin (HBIG)‐sparing protocols an attractive approach against hepatitis B virus (HBV) recurrence after liver transplantation (LT). Twenty‐eight patients transplanted for HBV cirrhosis in our centre were prospectively evaluated. After LT, each patient received HBIG (1000 IU IM/day for 7 days and then monthly for 6 months) plus ETV or TDF and then continued with ETV or TDF monoprophylaxis. All patients had undetectable HBV DNA at the time of LT, and they were followed up with laboratory tests including glomerular filtration rate (GFR) after LT. All patients (11 under ETV and 17 under TDF) remained HBsAg/HBV DNA negative during the follow‐up period [median: 21 (range 9–43) months]. GFR was not different between TDF and ETV groups of patients at 6 and 12 months and last follow‐up (P value >0.05 for all comparisons). The two groups of patients were similar regarding their ratio of maximum rate of tubular phosphate reabsorption to the GFR (TmP/GFR). In conclusion, in this prospective study, we showed for the first time that maintenance therapy with ETV or TDF monoprophylaxis after 6 months of low‐dose HBIG plus ETV or TDF after LT is highly effective and safe.     

阿德福韦酯耐药慢性乙型肝炎患者HBsAg变异分析

目的探讨阿德福韦酯耐药慢性乙型肝炎患者相关S抗原变异、疫苗逃逸相关变异以及部分已知特异性T细胞表位变异情况。 方法收集2007年12月至2011年9月于首都医科大学附属北京地坛医院收治的阿德福韦酯治疗失败的慢性乙型肝炎患者70例,并随机选择ADV治疗非耐药患者70例作为对照。采用PCR产物直接测序法获得患者HBV反转录酶区与S抗原序列。应用PCR产物直接测序法与焦磷酸测序法明确阿德福韦酯耐药情况。比较阿德福韦酯耐药患者与无阿德福韦酯耐药患者耐药相关S抗原变异、疫苗逃逸相关变异以及HBV特异性T细胞表位变异情况。 结果ADV耐药组与对照组患者人口学等指标差异无统计学意义。本组患者中42例rtA181T耐药变异关联的HBsAg变异均为sW172^*。在rtA181T/ sW172^*变异患者体内,该变异株在病毒准种中所占平均比率为（42.6 ± 22.1）%（12.2%~100%）。与非ADV耐药组患者相比,ADV耐药组患者发生HBsAg疫苗逃逸变异（χ² = 12.8736、P = 0.0003）以及T细胞抗原表位变异（χ² = 4.8344、P = 0.0279）几率显著升高。 结论我国ADV耐药患者rtA181T变异关联的HBsAg变异主要为sW172^*变异,HBsAg抗原疫苗逃逸变异以及T细胞抗原表位变异与ADV耐药相互影响,相关机制尚待进一步研究。     

干扰素联合抗病毒治疗对提高核苷（酸）类药物经治慢性乙型肝炎患者表面抗原阴转率的影响

目的观察核苷（酸）类（NAs）药物经治慢性乙型肝炎（CHB）患者联合干扰素治疗的疗效。 方法选取2014年1月至2018年1月首都医科大学附属北京地坛医院门诊及住院的NAs经治CHB患者共75例为研究对象，入组患者需符合HBV DNA < 100 IU/ml且HBsAg < 1 000 IU/ml，根据患者是否愿意接受干扰素治疗分为原方案治疗组（沿用原NAs方案，37例）与联合治疗组（NAs联合IFN治疗，38例），两组患者均治疗48周。观察两组患者血清HBsAg 24周下降水平、48周阴转率及HBsAg阴转的相关预测因素。 结果联合治疗组（27例，联合治疗组38例患者中1例予以剔除，10例尚未到随访期）在48周HBsAg阴转率为48.15%（13/27），血清学转换率为44.44%（12/27），而原方案治疗组患者HBsAg阴转率5.41%（2/37），血清学转换率为5.41%（2/37），组间差异均有统计学意义（HBsAg阴转率：χ² = 13.599、P < 0.001；血清学转换率：χ² = 11.730、P = 0.001）；联合治疗组患者HBsAg水平随着治疗时间延长逐渐下降，治疗24周时HBsAg平均水平为15.49（0.06，358.39）IU/ml，较基线下降52.77（6.29，203.60）IU/ml，而原方案治疗组患者治疗24周时HBsAg平均水平为578.82（53.29，778.76）IU/ml，较基线下降31.54（－14.43，59.29）IU/ml，两组患者HBsAg水平（Z =－3.850、P < 0.001）及较基线下降程度（Z =－3.000、P = 0.003）差异均有统计学意义。治疗24周时，联合治疗组患者HBsAg水平较基线下降> 0.5 log₁₀ IU/ml患者21例（占56.76%），而原方案治疗组仅有3例（8.11%），差异具有统计学意义（χ² = 17.822、P < 0.001）；多因素Logistic回归分析显示NAs经治患者HBV DNA有效控制且HBsAg低水平的CHB患者基线HBsAg、24周HBsAg下降> 0.5 log₁₀ IU/ml与治疗48周时HBsAg阴转相关。 结论NAs经治后HBV DNA有效控制且HBsAg低水平CHB患者联合IFN治疗能促进HBsAg水平下降，并提高HBsAg阴转率。     

恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床对照研究

慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗可抑制HBV复制,阻止或延缓肝脏疾病的进展,从而改善疾病预后,提高患者的生活质量。恩替卡韦（ETV）是新一代抗HBV核苷类似物,在体外实验、动物模型和人体临床试验中均显示出强大的抑制HBV复制作用,疗效优于拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV）。为进一步确定ETV的疗效及安全性,笔者对150例核苷（酸）类似物初治的CHB患者分别给予ETV和LAM治疗,进行随机对照临床研究。