妊娠糖尿病患者脂联素和瘦素与胰岛素抵抗的相关性研究

目的探讨妊娠糖尿病患者脂联素和瘦素与胰岛素抵抗之间的关系。方法采用病例对照法,分别测定30例单纯妊娠糖尿病组及30名健康妊娠组的空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),同时测定血清瘦素和脂联素,观察各指标的差异,分析其相互关系。结果与健康妊娠组比较,妊娠糖尿病组患者的FBG、FINS、TG、TC、瘦素、低密度脂蛋白胆固醇明显升高,存在更明显的胰岛素抵抗。脂联素有显著的降低,高密度脂蛋白胆固醇差异无统计学意义(P<0.05)。多元回归分析显示妊娠糖尿病患者胰岛素抵抗与瘦素呈正相关,与脂联素呈负相关。结论低水平脂联素是妊娠糖尿病胰岛素抵抗的危险因素,且胰岛素抵抗与血清瘦素水平密切相关,因此积极给予外源性拮抗瘦素及提高脂联素水平的药物可能成为治疗妊娠糖尿病的一种方案。     

二甲双胍对高胰岛素血症肥胖儿童糖代谢和血清脂源性激素的影响

目的:观察二甲双胍对高胰岛素血症肥胖患儿血清脂源性激素(脂联素、抵抗素、瘦素)水平的影响。方法:54例高胰岛素血症肥胖患儿分为轻、中度肥胖组(27例)及重度肥胖组(27例),以门诊健康体检非肥胖儿童45例为对照组,2个肥胖组用二甲双胍治疗12周,检测治疗前后体重、空腹血糖、空腹胰岛素及脂源性激素脂联素、瘦素、抵抗素的变化。结果:轻、中度肥胖组与重度肥胖组治疗前空腹血糖水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);血清胰岛素、瘦素、抵抗素及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均高于对照组(P<0.01);脂联素水平明显低于对照组(P<0.01)。二甲双胍治疗12周后与治疗前相比,血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数明显降低(P<0.01);体重指数(BMI)下降,但差异无统计学意义。结论:二甲双胍能显著改善肥胖患儿胰岛素抵抗。     

妊娠糖尿病患者脂联素、炎性因子水平与胰岛素抵抗的关系

目的探讨妊娠糖尿病(GDM)患者脂联素、炎性因子水平与胰岛素抵抗的关系。方法选取53例GDM患者和50例健康孕妇,抽取空腹静脉血,检测脂联素、瘦素、FBG、FINS、IL-6、TNF-α水平,计算HOMA-IR和ISI,并分析脂联素、炎性因子水平与胰岛素抵抗的相关性。结果 GDM组脂联素水平低于NGT组(P<0.05),瘦素、FBG、IL-6、TNF-α水平高于NGT组(均P<0.05),两组FINS水平差异无统计学意义(P>0.05);GDM组HOMA-IR高于NGT组,ISI指数低于NGT组,差异有统计学意义(均P<0.05);HOMA-IR指数与瘦素、IL-6、TNF-α水平呈正相关,与脂联素水平呈负相关(均P<0.05)。ISI指数与脂联素水平呈正相关,与瘦素、IL-6、TNF-α水平呈负相关(均P<0.05)。结论脂联素、瘦素、IL-6和TNF-α水平与胰岛素抵抗间存在密切联系,临床可通过检测上述指标评价GDM患者胰岛素抵抗程度。     

多囊卵巢综合征患者瘦素、血清脂联素与胰岛素抵抗水平的相关性分析

目的:探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者瘦素、血清脂联素与胰岛素抵抗水平间的相关性。方法:选择PCOS患者120例为观察组,同时随机选取体检健康、月经正常的120例妇女为对照组,两组均行常规指标、瘦素、脂联素与胰岛素抵抗的检测与相关性分析。结果:两组的体重指数、腰臀围、收缩压、舒张压对比差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,观察组的空腹胰岛素与胰岛素抵抗值明显较高(P<0.05);两组空腹血糖值对比,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组的血清脂联素明显低于对照组,而血清瘦素值明显高于对照组,对比差异都有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关性分析显示胰岛素抵抗与瘦素值呈现明显正相关性,与脂联素呈现明显负相关性,而瘦素与脂联素也呈现明显负相关性(P<0.05)。结论:PCOS患者多存在瘦素、血清脂联素与胰岛素抵抗水平的异常,其中血清高瘦素与低脂联素水平可导致胰岛素抵抗,三者之间存在明显的相关性。     

血清瘦素、脂联素等指标与2型糖尿病湿热证相关性研究

目的:研究2型糖尿病患者血清瘦素、胰岛素抵抗指数、脂联素、超氧化物歧化酶、血糖、胰岛素、体重指数、腰围等指标与湿热证之间的关系,以探讨湿热证在2型糖尿病辨证施治中的重要性。方法:61例患者分为湿热证31例,非湿热证30例。测量两组患者的身高、体重、腰围,测定血清瘦素、脂联素、超氧化物歧化酶、胰岛素、血糖,计算胰岛素抵抗指数、体重指数,分析上述指标与湿热证之间的关系并分析瘦素、脂联素与其它指标的相关性。选取健康体检者23例作为对照组,测量其血清瘦素、脂联素、超氧化物歧化酶,分别与两组2型糖尿病患者作比较。结果:两组2型糖尿病患者血清瘦素均高于对照组,脂联素和超氧化物歧化酶均低于对照组,差异有统计学意义。2型糖尿病患者两组比较,湿热证组的瘦素、体重指数、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数均高于非湿热证组,而脂联素水平则低于非湿热证组。2型糖尿病患者的血清瘦素与胰岛素抵抗指数呈正相关,脂联素与胰岛素抵抗指数呈负相关。结论:研究发现,2型糖尿病患者存在高瘦素、低脂联素血症。湿热证在2型糖尿病中占据重要地位,2型糖尿病患者湿热证与体重指数、血清瘦素、脂联素、胰岛素、胰岛素抵抗指数之间有直接相应关系。     

黄连素对2型糖尿病大鼠脂联素基因表达的影响

目的观察黄连素对高脂膳食加小剂量链脲佐菌素(STZ)诱导的2型糖尿病(2-DM)大鼠胰岛素抵抗指数及肾周脂肪组织脂联素基因mRNA表达的影响。方法选用高脂饲料加小剂量STZ建立2-DM大鼠模型共40只,将2-DM大鼠随机分为模型组(水)和黄连素高、中、低剂量组(0.20、0.10、0.05g/kg),每组10只,另选10只大鼠为正常组,各组灌胃8周后,空腹取材,采用逆转录聚合酶链式反应检测肾周白色脂肪组织脂联素基因mRNA水平,放射免疫法测定空腹胰岛素并计算胰岛素抵抗指数(IRI)。结果正常对照组大鼠与2型糖尿病模型组大鼠脂联素基因表达、IRI间比较差异有统计学意义(P<0.01);模型组与黄连素高、中剂量组大鼠脂联素基因表达、IRI间差异有统计学意义(P<0.01)。结论黄连素可增加2-DM大鼠脂联素基因mRNA的表达,降低IRI。     

妊娠期糖尿病患者血清脂联素水平变化与胰岛素抵抗的关系

目的:探讨妊娠期糖尿病患者血清脂联素水平变化与胰岛索抵抗的关系.方法:测定30例妊娠期糖尿病患者(GDM组)、35例止常妊娠孕妇(NGT组)和15例非妊娠正常对照妇女(NC组)空腹血糖(FPG)、胰岛素(FINS)、C肽和血清脂联素水平,同时计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌指数(HOMA-HBCI),评价胰岛素抵抗程度和胰岛B细胞功能.结果:①血清脂联素水平从NC组[(10.10±2.05)mg/L]、NGT组[(7.78±1.67)mg/L]到GDM组[(4.74 ±1.45)mg/L]逐渐降低,差异有统计学意义(P<0.05);HOMA-IR从NC组、NGT组到GDM组逐渐升高,差异有统计学意义(P<0.05).②血清脂联素与HOMA-IR、孕前BMl、胰岛素呈负相关(r分别为-0.560,-0.410和-0.465,P<0.05).③GDM组较NGT组HOMA-HBCI显著降低,差异有统计学意义(P<0.05).④多元回归分析提示HOMA-IR、FPG和孕前BMI是影响血清脂联素水平最显著的凶素.结论:①GDM组较NGT组存在更为严重的胰岛素抵抗.②GDM组孕妇空腹血清脂联素水乎降低与胰岛素抵抗有关.③胰岛B细胞功能缺陷在GDM的发病中起重要的作用.     

高血压合并糖尿病患者的血清瘦素、脂联素检测分析

目的:探讨高血压合并糖尿病患者血压、血糖水平与血清瘦素浓度、脂联素浓度的相关性。方法:分别应用放射免疫分析和ELISA法,对55例高血压合并糖尿病患者及38例单纯高血压患者进行血清瘦素和脂联素测定,同时测定血压、血糖、胰岛素抵抗指数、体质量指数(腰围/身高比值),并与30例健康者做比较,分析素数、脂联素与高血压、高血糖、肥胖及胰岛素抵抗的关系。结果:高血压合并糖尿病组患者的血清脂联素水平低于单纯高血压组,且两组血清脂联素水平均明显低于正常人组;高血压合并糖尿病组与单纯高血压组患者血清瘦素水平差异无统计学意义(P>0.05),两组血清瘦素水平均明显高于正常人组。结论:血清脂联素浓度与血压水平及血糖水平呈负相关,血清瘦素水平与血压水平呈正相关,与血糖升高无关联,但与肥胖有关,血清脂联素对于胰岛素抵抗的影响程度明显大于血清瘦素。     

妊娠糖尿病孕妇脂源性细胞因子与胰岛素抵抗分析

[摘要]目的 探讨妊娠糖尿病孕妇血清脂联素、TNF-α、hsCRP以及IL-6水平以及胰岛素抵抗情况,并分析这4种脂源性细胞因子与胰岛素抵抗的相关性。方法 选取妊娠糖尿病孕妇25例以及25例健康体检孕妇。检测所有孕妇4种脂源性细胞因子（血清脂联素、TNF-α、hsCRP、IL-6）、空腹胰岛素以及空腹血糖水平,计算出胰岛素敏感指数,并分析胰岛素敏感指数与脂源性细胞因子的相关性。结果 妊娠糖尿病孕妇TG水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);而TC,HDL-C以及LDL-C水平两组差异不显著(P>0.05)。妊娠糖尿病孕妇TNF-α、IL-6以及hsCRP水平均高于对照组,而血清脂联素、ISI则低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。妊娠糖尿病孕妇ISI与血清脂联素呈正相关,r值为0.756;与TNF-α、IL-6以及hsCRP呈负相关,r值分别为0.740、0.739、0.635,且相关都有统计学意义(P<0.05)。结论 妊娠糖尿病孕妇中脂源性细胞因子分泌紊乱,并与胰岛素抵抗密切相关。 [关键词] 妊娠糖尿病 细胞因子 胰岛素抵抗     

老年2型糖尿病患者血清脂联素、瘦素水平与糖脂代谢异常相关性临床研究

【目的】探讨血清脂联素、瘦素在老年2型糖尿病和2型糖尿病伴肥胖患者的水平及其与糖脂代谢异常的相关性。【方法】对140例居住在天津的被检者采集病史、进行体格检查并留取血清测定其血糖、胰岛素、瘦素、血脂和脂联素的水平。【结果】老年2型糖尿病合并肥胖组与老年2型糖尿病组之间的血浆脂联素水平存在显著性差异,且二者均低于对照组,其瘦素水平显著高于非老年对照组;老年与非老年对照组之间的血浆脂联素水平无显著性差异。简单相关分析提示脂联素与腰围、空腹和餐后1 h和2 h血糖、胰岛素抵抗指数、瘦素负相关,与高密度脂蛋白正相关;采用逐步回归法分析,校正其它参数,腰围、瘦素和空腹血糖为影响脂联素水平的独立因素。【结论】老年2型糖尿病患者的血浆脂联素水平降低,在肥胖、2型糖尿病、瘦素、胰岛素和脂联素之间可能存在互动的相关性。     

类固醇糖尿病大鼠脂肪组织中脂联素的表达及与胰岛素敏感性的关系

目的 检测类固醇糖尿病大鼠内脏和皮下脂肪组织中脂联素mRNA的表达,探讨脂联素表达与胰岛素敏感性的关系.方法 将40只雄性SD大鼠随机分为正常对照组和类固醇糖尿病组.通过腹腔注射地塞米松1 mg/(kg·d),21 d后筛选成模的类固醇糖尿病大鼠,对照组注射0.9%NaCl.检测两组大鼠糖脂代谢、胰岛素及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),并分离内脏和皮下脂肪,应用实时定量逆转录-多聚酶链反应(real time-PCR)分别检测两组大鼠内脏和皮下脂肪组织中脂联素的表达,利用多元线性回归分析其与胰岛素抵抗指数之间的关系.结果 类固醇糖尿病组空腹葡萄糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数程度均较对照组明显升高(P<0.05),其内脏脂肪脂联素mRNA表达显著低于对照组(P<0.05),并与空腹胰岛素、空腹血糖和胰岛素抵抗指数呈负相关.皮下脂肪脂联素mRNA表达虽然低于对照组,但差异无统计学意义.结论 类固醇糖尿病大鼠内脏脂肪组织脂联素mRNA表达量下降并与胰岛素抵抗指数呈负相关,提示内脏组织脂联素表达在类固醇糖尿病发生和发展过程中起有一定的作用.     

单纯性肥胖及2型糖尿病患者脂联素水平的研究

目的:探讨脂联素与单纯性肥胖及2型糖尿病的关系。方法:分别测定单纯性肥胖组、2型糖尿病组和正常对照组的体重指数(BMI)、腰围、臀围、瘦素(leptin)、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBS)、血脂和脂联素水平,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果:单纯性肥胖组和2型糖尿病组的脂联素水平较正常对照组明显降低,脂联素与BMI、腰围、腰臀比、FBS、FINS、HOMA-IR均呈明显负相关,脂联素能较好的预测BMI和腰围。结论:脂联素在单纯性肥胖及2型糖尿病中表达水平降低,脂联素降低易导致中心性肥胖和胰岛素抵抗。脂联素水平在一定程度上能预测肥胖的发生发展。     

2型糖尿病患者骨密度与胰岛素抵抗、脂联素的关系

目的对2型糖尿病患者胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、脂联素、骨密度进行分析,以探讨胰岛素抵抗、脂联素在糖尿病性骨质疏松发病中的作用。方法 42名老年2型糖尿病患者以及30名非糖尿病对照组均检测空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、脂联素、血钙、血磷,并计算BMI和HOMA-IR。结果观察组脂联素、HOMA-IR均高于对照组,差异有统计学意义。观察组与对照组比较,血钙降低,血磷无明显差异。与对照组比较,观察组各部位骨密度减低,差异有统计学意义。脂联素、HOMR-IR与BMD负相关;空腹血糖与BMD无明显相关性。结论胰岛素抵抗和脂联素做为2型糖尿病的重要因素,同时也参与了糖尿病性骨质疏松的发病。     

妊娠糖尿病患者血清脂联素水平及其临床意义

目的 探讨孕期脂联素水平变化与妊娠期糖尿病发病的关系.方法 104例孕妇,根据75g葡萄糖耐量试验(OGTT)结果分为正常葡萄糖耐量妊娠组(NGT组)和妊娠期糖尿病组(GDM组).用RIA方法测定血清脂联素浓度,同时测定血糖、血清胰岛素、血脂,并计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)和胰岛素敏感性指数(ISI),分析各指标与GDM的关系.结果 GDM组脂联素水平低于NGT组,有显著性差异(P<0.01);GDM组空腹血糖、空腹胰岛素、血脂水平、HOMA-IR均高于NGT组,而ISI、HOMA-B水平均低于NGT组,有显著性差异(P<0.05);血清脂联素水平与HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰岛素、孕早期体质指数(BMI)及ISI呈显著性相关;Logistic回归分析显示:低脂联素血症、孕早期BMI、高胆固醇血症和糖尿病家族史是妊娠妇女发生妊娠期糖尿病的危险因素.结论 GDM组孕妇脂联素水平显著下降;低脂联素血症不仅反映了母体肥胖和胰岛素抵抗状态,而且可能促进了孕期糖代谢损害的发生;低脂联素血症是预测妊娠糖尿病发病和转归的重要因素之一.     

空腹血糖受损患者脂联素水平的临床观察

目的 探讨空腹血糖受损(IFG)患者脂联素水平的变化.方法 入选糖耐量正常(NGT)、孤立性空腹血糖受损(I-IFG)、孤立性糖耐量低减(I-IGT)、空腹血糖受损并糖耐量低减(IFG/IGT)、新发2型糖尿病(T2DM)各30例,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清脂联素,同时检测胰岛素水平及血糖、血脂,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).结果 I-IFG组、I-IGT组、IFG/IGT组及新发T2DM组脂联素均明显低于NGT组(P均<0.01);新发T2DM组和IFG/IGT组的HOMA-IR均I-IGT组I-IFG组NGT组,各组间差异有统计学意义(P均<0.05或P<0.01);脂联素与空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2HBG)及HOMA-IR呈负相关(P均<0.01).结论 在I-IFG阶段已存在脂联素水平降低,胰岛素抵抗增加,具有向糖尿病转化及并发大血管病变的风险,提高脂联素水平可为糖尿病及其并发症的防治提供一条新的思路.     

缬沙坦对高血压患者胰岛素抵抗的临床观察

目的 探讨血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦降压的同时对胰岛素抵抗的影响.方法 选择1-3级高血压患者126例,随机分为缬沙坦组63例、拜新同组(硝苯地平控释片)62例,观察比较前后血压、空腹血糖、空腹胰岛素水平,计算胰岛素敏感指数.结果两组治疗后血压均较治疗前明显改善(P<0.05),治疗前后及组间血糖差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗前空腹胰岛素水平明显升高,胰岛素敏感指数降低(P<0.05);治疗后缬沙坦组空腹胰岛素水平下降,胰岛素敏感指数较治疗前明显改善(P<0.05);与拜新同组比较,差异均有统计学意义(P<0.05).而拜新同组空腹血浆胰岛素水平,胰岛素敏感指数治疗前后无明显变化(P>0.05).结论缬沙坦在降压的同时可以明显改善胰岛素抵抗,对预防高血压患者新发糖尿病及心脑血管事件的发生有良好的效果.     

2型糖尿病患者血清脂联素、超敏C-反应蛋白与胰岛素敏感性相关性分析

[目的]探讨2型糖尿病（T2DM）患者血清脂联素、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）与胰岛素敏感性相关性。[方法]测定2型糖尿病组、T2DM合并肥胖组、单纯性肥胖组及正常对照组空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、脂联素及超敏C反应蛋白（hs-CRP）,计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰岛素敏感指数（ISI）;前3组给予罗格列酮8周治疗后,重复测定,并对前后数据进行统计学比较。[结果]2型糖尿病及肥胖较正常对照组FINS、hs-CRP、HOMA-IR升高,脂联素、ISI降低;给予罗格列酮8周后,FINS、hs-CRP、HO-MA-IR明显下降,脂联素、ISI明显升高,差异有统计学意义;hs-CRP与FPG、FINS、HOMA-IR呈正相关,与脂联素、ISI呈负相关。[结论]血清标志物hs-CRP、脂联素的检测,对2型糖尿病早期诊断、治疗、预后、胰岛素抵抗及生理机制的研究具有重要意义。     

血清脂联素、瘦素与2型糖尿病的关系

目的探讨血清脂联素、瘦索与2型糖尿病的关系。方法选择本院诊治的86例2型糖尿病患者（观察组）和90例年龄、性别与体质量指数（BMl）相匹配的体检健康者（对照组）,测定血清脂联素、瘦素、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）及三酰甘油（TG）的水平并计算胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）,比较上述指标在两组中的检测水平。结果观察组血清脂联素水平（3.98±1.34）mg/L,显著低于对照组（6.19±1.06）mg/L（P〈0.01）,观察组的FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG水平均高于对照组（P〈0.05）,差异有统计学意义：瘦素在两组中比较差异无统计学意义（P〉0.05）。Pearson相关分析显示,观察组患者血清脂联素水平与瘦素、BMI、FPGF、INS、HOMA-IR、TC及TG（均P〈0.05）呈负相关。消除BMI因素影响的Partial相关分析显示,观察组的脂联素水平只与FPG、FINS、HOMA-IR（均P〈0.05）呈负相关：对照组的脂联素水平与FPG、FINS、HOMA—IR、TC及TG（均P〉0.05）无相关性：两组的瘦素水平亦与FPG、FINS、HOMA-IR、TC及TG（均P〉0.05）无相关性。结论低水平的脂联素参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生,而瘦素可能只参与了脂肪的调节。     

血清脂联素水平与2型糖尿病、胰岛素抵抗的关系

目的:探讨血清脂联素与胰岛素抵抗、2型糖尿病的相关性.方法:以我院诊治的89例2型糖尿病患者(观察组)和90例年龄、性别与体质量指数(BMI)相匹配的体检健康者(对照组),测定血清脂联素(APN)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及三酰甘油(TG)的水平,并计算所得胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),比较上述指标在两组中的检测水平.分析血清脂联素与胰岛素抵抗、空腹血糖、空腹胰岛素的相关性.结果:观察组血清脂联素水平(3.98±1.34) mg/L,显著低于对照组(6.19±1.06) mg/L(P＜0.01),观察组的FPG、FINS、HOMA-R、TC、TG水平均高于对照组(P＜0.05),差异有统计学意义;Pearson相关分析显示,观察组患者血清脂联素水平与BMI、FPG、FINS、HOMA-R、HDL-C、TC、TG(均P＜0.05)呈负相关.Partial相关分析消除BMI因素影响显示,观察组的脂联素水平只与FPG、FINS、HOMA-R(均P＜0.05)呈负相关;对照组的脂联素水平与FPG、FINS、HOMA-R(均P＞0.05)无相关性.结论:低水平的脂联素参与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生.     

2型糖尿病患者血清瘦素、脂联素与胰岛素抵抗相关性研究

目的探讨2型糖尿病（T2DM）血清瘦素、脂联素与胰岛素抵抗的相关性。方法选取2型糖尿病患者138例,正常对照组80例,检测体重、身高、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）以及血清瘦素、脂联素。结果 （1）血清脂联素水平与FPG、BMI、HOMA-IR呈负相关。瘦素与BMI、FPG及HOMA-IR呈正相关。（2）多元线性逐步回归分析显示：FPG、FINS、BMI、脂联素、瘦素是影响2型糖尿病胰岛素抵抗的主要危险因素。结论瘦素、脂联素与2型糖尿病胰岛素抵抗密切相关,它们可能直接参与2型糖尿病胰岛素抵抗的发生。