LC-MS/MS研究紫杉醇自组装前体脂质体在大鼠体内的组织分布及靶向性

目的:对自制紫杉醇自组装前体脂质体(PSAP)在大鼠体内的组织分布进行研究,并与市售紫杉醇注射液(Taxol)的组织分布特征进行了比较。方法:SD大鼠以5 mg/kg的剂量尾静脉注射PSAP及Taxol,建立LC-MS/MS方法,于给药后不同时间测定组织中的紫杉醇药物浓度,对两种制剂的大鼠体内组织分布特征和靶向性进行评价。结果:PSAP与Tax-ol组相比,肝、脾、卵巢、子宫中的药物分布明显高于Taxol组(P0.05),而在心脏中的分布明显低于Taxol组(P<0.05)。结论:紫杉醇自组装前体脂质体与市售注射液相比,大鼠体内配置发生明显变化,特别是提高紫杉醇在肝、脾、卵巢、子宫的药物分布同时降低心脏的分布,对于临床更好地治疗肝脾部、卵巢、子宫癌症和降低心脏毒性具有现实意义。     

自组装药物传递系统

自组装药物传递系统（SADDS）是基于药质体提出的新概念和新给药系统,融合了前药、分子自组装和纳米技术,是两亲前药形成的自组装纳米体系。其突出的特点是自组装体几乎没有辅料的参与,载药量大,稳定性好,在体内可获得靶向、控释效果,特别适合于抗病毒和抗肿瘤治疗。SADDS是学科交叉的产物,是药剂学研究的新方向。本文阐述了SADDS概念的来源、特点和研究进展,并展望了SADDS的研究前景。     

齐多夫定脂质前药自组装体的制备及其在大鼠血浆中的稳定性

目的 制备齐多夫定脂质前药自组装体，考察其在大鼠血浆中的稳定性。方法 用乙醇注入法制备齐多夫定脂质前药自组装体，透射电子显微镜和激光粒度测定仪观测其形态和粒度，高效液相色谱法测定齐多夫定脂质前药自组装体在大鼠血浆中降解情况。结果 齐多夫定脂质前药自组装体是球形囊泡，平均粒径为200 nm；在大鼠血浆中降解半衰期为3.68 h，降解产物为齐多夫定。结论 齐多夫定脂质前药自组装体在体外生物环境中能较快地降解出原药。     

喜树碱-聚乙二醇前药的合成及体内外释药特性

为提高喜树碱（CPT）在体内的代谢稳定性,合成喜树碱-聚乙二醇前药。以聚乙二醇为原料,经过端基活化,与喜树碱20-位羟基反应得到目标化合物（6a-6e）,分别用IR、¹H NMR对化合物6a-6e进行了结构表征。用HPLC法测定化合物6a-6e在磷酸缓冲液（pH 7.4）中释放的喜树碱浓度,以及大鼠血浆中释放的喜树碱浓度。结果表明化合物6a-6e在磷酸缓冲液中24 h的药物释放速率在11%~52%之间;大鼠尾静脉给药,表明化合物6a-6e的AUC为CPT溶液剂的4.38倍至6.67倍。化合物6a-6e具有比CPT更好的体内稳定性,有望延长药物体内半衰期及提高生物利用度。     

吡硫醇聚乙二醇前药的合成与表征

目的合成吡硫醇聚乙二醇前体药物,对目标化合物进行初步体外释放及刺激性试验研究。方法以单甲氧基聚乙二醇4000为原料,与丁二酸酐反应后再与N-羟基丁二酰亚胺缩合得到活泼酯,最后与吡硫醇反应得到目标化合物;用薄层色谱、紫外、红外、核磁共振氢谱对其结构进行表征。结果与结论合成产物的结构表征结果表明单甲氧基聚乙二醇4000成功地连接到了吡硫醇上;初步的体外降解及刺激性试验表明该前药具有一定缓释作用,且能显著减小对注射部位及血管的刺激作用。     

聚乙二醇分子自组装膜电极对多巴胺的测定

分子自组装膜电极对多巴胺的测定。方法在金表面形成末端硫醇化的聚乙二醇分子自组装膜，多巴胺在该膜电极上有较好的响应，而抗坏血酸的反应被阻碍。     

基于透明质酸-紫杉醇前药的载药胶束的制备及大鼠体内药代动力学

以两亲性透明质酸-紫杉醇高分子前药(HA-PTX)为载体,制备包载PTX的高载药量纳米胶束;分别使用HPLC、动态光散射法(DLS)、透射电子显微镜(TEM)、原子力显微镜(AFM)和X线粉末衍射法(XRD)等手段对其载药量、包封率、粒径分布和胶束形态等进行测定或表征;采用荧光芘探针法测定HA-PTX的临界胶束浓度(CMC);以市售紫杉醇注射剂(Taxol)为对照,通过大鼠体内药代动力学实验考察载药胶束的体内过程。载药胶束PTX-HA-PTX化学偶联药物和物理包载药物总量高达41.8%,包封率高达95.4%,平均粒径为213.2 nm,Zeta电位为-15.5 mV;XRD结果确证药物以分子状态或无定型状态存在于胶束内部;TEM和AFM显示胶束呈类球形;大鼠药代动力学结果显示,相对于Taxol,PTX-HA-PTX胶束组的血药浓度时间曲线下面积(AUC)显著提高(P<0.01),而清除率(CL)显著下降(P<0.05),说明PTX-HA-PTX胶束可延缓PTX在体内的消除,延长滞留时间,提高药效。结果表明HA-PTX可作为优良的增溶载体,具有良好的应用前景。     

聚乙二醇前药的研究进展

目的 综述近年聚乙二醇前药研究进展.方法 查阅近十年来国内外有关聚乙二醇前药文献,对以聚乙二醇为载体的前药种类、前药组成及其存在的相关问题等方面进行了综述.结果与结论 聚乙二醇由于其独特物理学和生物学特性,因而在前药合成领域得到广泛应用.相对原游离药物,聚乙二醇前药可以显著优化原游离药物的药动学和药效学性质,但存在诸多不足;并且国内在这一领域起步较晚,相关研究报道也很少,有待进一步深入研究.     

双重响应两亲性聚前药的合成及其在药物控释方面的应用

通过可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合制备了能够对紫外光和还原环境进行双重响应,以聚乙二醇为亲水嵌段、以侧基中分别含有邻硝基苄硫醚结构的甲基丙烯酸酯衍生物单体及含二硫键结构的喜树碱（CPT）前药单体的共聚嵌段为疏水嵌段的两亲性聚前药。采用紫外-可见吸收光谱和动态光散射跟踪研究了由该聚前药自组装得到的复合囊泡组装体的光响应特性及喜树碱原药分子的释放过程。结果表明,紫外光照可以有效促进CPT的释放,经紫外光照20 min后,CPT在96 h内的累积释放量可达近60%。     

自组装多肽在生物医药领域的研究进展

自组装多肽可利用分子间非共价键作用力自发或触发自组装,形成有序的纳米结构,表现出单个多肽分子或低级分子聚集体所没有的独特特性与功能,近年来该领域已成为分子自组装研究的热点之一。根据自组装是否受外界环境的调控将其分为自发型和触发型两种类型,详细介绍了自组装多肽的分类以及其在生物医药领域中的应用前景,包括作为抗肿瘤药物及抗生素药物;作为药物载体改善药物的性质,实现药物靶向性;以及在细胞培养支架、组织修复、生物医学检测等方面的应用。     

灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸酯前药的合成

目的:合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用及较好理化性质的灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸酯衍生物.方法:以灯盏乙素苷元与N-Boc L-氨基酸为原料,在偶联剂DCC/DMAP的作用下缩合制备6,7-二苯缩酮保护灯盏乙素苷元4'-N-Boc L-氨基酸酯(4 a～4 c),后者经过酰氯/甲醇体系脱保护基,获得目标化合物灯盏...     

靶向抗肿瘤前药系统的研究进展

世界上约10％被批准的药物可归类为前药。前药是一类在体外无生物活性或低生物活性,可在体内经生物转化释放出原药而发挥药物毒作用的物质。前药设计主要是用来改善药物的物化、生物学和药代动力学性质。本文主要综述前药在肿瘤靶向治疗理念中的研究进展,主要包括抗体导向的酶前药疗法（antibodydirectedenzymeprodrugtherapy,ADEPT）和基因导向的酶前药疗法（genedirectedenzymeprodrugtherapy,GDEPT）等。     

紫杉醇对大鼠平滑肌细胞凋亡的影响

目的观察术后抗再狭窄药物紫杉醇对平滑肌细胞凋亡的影响及量效、时效关系。方法培养大鼠主动脉平滑肌细胞，培养至4到9代。根据紫杉醇作用时间不同将细胞分成24小时组和72小时组，每一时间组根据加入不同浓度紫杉醇分四组：0μmol／L，0．1μmol／L，1μmol／L，10μmol／L组。用流式细胞仪检测紫杉醇是否引起细胞凋亡，并观察此作用与药物浓度和时间的关系。结果紫杉醇作用VSMC24小时后0μmol／L组及低、中、高浓度紫杉醇组细胞凋亡率分别为2．2％、3．6％、6．8％、22．6％；72小时后细胞凋亡率分别为6．1％、10．4％、15．4％、42．7％。结论紫杉醇能促进平滑肌细胞的凋亡，随着药物浓度提高，作用时间延长，细胞凋亡率也相应升高。故促进平滑肌细胞调亡可能是紫杉醇抑制平滑肌细胞过度增殖的重要机制。     

紫杉醇对小鼠巨噬细胞免疫活性的影响

目的 :研究紫杉醇对小鼠巨噬细胞免疫活性的调节作用。方法 :按常规方法收集纯化 8～ 12周龄BALB/c雌性小鼠腹腔巨噬细胞 ,用RPMI16 40培养基培养 ,按所用药物紫杉醇 (Paclitaxel)不同浓度和 (或 )干扰素 γ(INF γ)进行分组并设对照组。一氧化氮 (NO)测定采用Griess法。结果 :一定浓度的紫杉醇能够诱导巨噬细胞产生NO ,且随浓度增大而增加 ;紫杉醇联合INF γ时 ,诱导作用明显增加 ,且紫杉醇腹腔给药更易达到有效活化巨噬细胞浓度。结论 :腹腔给药有利于紫杉醇发挥抗肿瘤作用 ,若与INF γ联合更能发挥其免疫化学治疗作用     

PEG修饰的大黄酸偶联物的合成及紫杉醇纳米胶束的制备

抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)在水中的溶解度低,其临床制剂Taxol^®所使用的增溶剂Cremophor EL毒副作用大,影响其临床治疗效果。本研究设计PEG修饰羧甲基壳聚糖并接枝大黄酸,合成了两亲性mPEG-羧甲基壳聚糖-大黄酸(CRmP)偶联物,作为PTX的递送载体材料,并制备了载PTX的CRmP纳米胶束(PTX/CRmP纳米胶束)。利用红外光谱(FT-IR)和核磁共振氢谱(¹H NMR)对CRmP偶联物进行结构表征。通过动态激光粒径仪(DLS)和原子力显微镜(AFM)对PTX/CRmP纳米胶束的粒径与形态进行表征。通过MTT法评估CRmP偶联物和PTX/CRmP纳米胶束对MCF-7细胞的细胞毒性,结果显示,CRmP偶联物具有良好的安全性;随给药时间的延长,PTX/CRmP纳米胶束在相同药物浓度下表现出优于Taxol^®的体外抗肿瘤活性。     

紫杉醇和三尖杉磷碱在多孔硅胶上的吸附及扩散研究

吸附和扩散特性是进行色谱过程的基础,本文测定了紫杉醇及其类似物的三尖杉磷碱在多孔的吸附及扩散特性,结果表明：紫杉醇和三尖杉磷酸在硅胶上的吸附不符合Ｌａｎｇｍｕｉｒ单分子层吸附理论,但在低浓度下可用溶剂调整型Ｌａｎｇｍｕｉｒ模型描述。扩散研究表明,用醇和三尖彬磷碱在硅胶上吸附罗弱,表面扩散可以忽略,相同条件下,紫杉醇的吸附量受强溶剂影响罗大,强溶剂组成的增加会造成紫杉醇吸附量很快下降,这和在正相色谱     

紫杉醇脂质体治疗乳腺癌64例分析

目的 比较注射用紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液治疗晚期乳腺癌的近期疗效及不良反应的差别．方法 采用多中心、单盲、随机对照的方法进行研究。晚期乳腺癌患者64例随机分为对照组和试验组。试验组(33例)：紫杉醇脂质体135mg／m2，3h静滴，阿霉素(40mg／m2)或表阿霉素(60mg／m2)，静推，每3周重复；对照组(31例)：紫杉醇注射液代替紫杉醇脂质体，余同试验组。结果 试验组和对照组总有效率分别为45．5％和43．3％，(P＞0．05)。主要不良反应分别是：白细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低等；除皮疹外两组不良反应发生率无明显差异。结论 两种紫杉醇的疗效相当，但其溶媒所产生的皮疹等过敏反应，紫杉醇脂质体明显低于紫杉醇注射液，其余不良反应两组相仿。     

奥司他韦前药的合成与结构表征

目的：以奥司他韦羧酸为先导化合物,合成单羟基黄酮酯类前药。方法：采用Baker-Venkataraman法合成单羟基黄酮,再与乙酰奥司他韦酸缩合。结果：合成2个单羟基黄酮酯类化合物。结论：化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证为目的化合物。     

紫杉醇治疗中晚期恶性肿瘤的临床疗效观察

目的评价紫杉醇在恶性肿瘤治疗中的治疗价值.方法采用紫杉醇为主的联合方案治疗32例恶性肿瘤的疗效观察对比及毒副反应.结果32例恶性肿瘤患者有12例达CR、PR,有效率为37.5%(12/32).毒副反应主要表现为消化道反应,骨髓抑制,神经毒性及脱发,多为Ⅰ～Ⅱ°,为可逆性.结论紫杉醇抗肿瘤谱较广,治疗晚期恶性肿瘤均有较好疗效.     

紫杉醇脂质体细胞毒作用和抗瘤作用的研究

为研究紫杉醇脂质体的体外细胞毒作用及体内抗瘤作用。进行噻唑蓝（MTT）体外试验法和腹腔给药体内抗瘤试验。发现紫杉醇脂质体对体外培养的人卵巢癌细胞COC1在浓度为22.5μg/ml、45μg/ml和90μg/ml时,其抑制率分别为78.48%、84.90%和93.53%。体内腹腔给予紫杉醇脂质体5mg/(kg