蛋白激酶C与P—糖蛋白介导的肿瘤多药耐药

肿瘤细胞的多药耐药是化疗失败的重要原因，严重影响肿瘤的预后。蛋白激酶Ｃ是一族结构相近，具有异质性的同工酶，参与细胞信号传递，蛋白质的磷酸化等多种生理、生化及病理过程。近年来的研究表明，ＰＫＣ与Ｐ－糖蛋白介导的ＭＤＲ有关，ＰＫＣ可能通过调节ｍｄｒ１基因和Ｐ－ｇｐ而在ＭＤＲ中起作用，ＰＫＣ抑制剂在ＭＤＲ的逆转方面具有一定作用。     

P糖蛋白介导的多药耐药逆转剂研究进展

本文报道了主要的Ｐ糖蛋白介导的多药耐药逆转剂，阐述了一些代表ＭＤＲ第二代逆转剂，具有逆转的高效性、广谱性和相对低毒性的药物，如ＳＤＺＰＳＣ８３３及Ｓ９７８８等的基本特征。     

P糖蛋白介导的多药耐药及其逆转的研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)[1]是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR由多种途径诱导,可分为经典和非经典MDR两大机制。其中有P糖蛋白(P-gp)介导的MDR及其逆转是目前研究最为广泛和深入的课题之一。本文通过对近几年来有关P-gp介导的多药耐药及其逆转的研究进展的综合描述得出以下结论:通过化疗药物合用P-gp抑制剂、增加化疗药物脂溶性使药物迅速被吸收及调节信号通路抑制P-gp表达可以逆转肿瘤细胞的耐药性。1P-糖蛋白在人类基因组中,MDR基因含…     

P—糖蛋白介导的多药耐药逆转剂的构效关系

寻找高效、低毒、专属性的多药耐药逆转剂是肿瘤化疗中面解决的难题。但是由于其作用机制的本质仍不清楚，这一问题的解决很困难，鉴于Ｐ－糖蛋白的重要作用，研究其介导的多药耐药逆转剂的构效关系有助于揭示多药耐药性的产生及其逆转机制，设计理想的可用于临床的逆转剂，本概述了对多药耐药逆转剂构效关系研究方法的认识，总结了近来出现的一些逆转剂特定的构效关系，并介绍了这方面的研究状况。     

P—糖蛋白介导的多药抗性分子机制

肿瘤细胞的抗药性,被认为是临床上化疗失败的一个主要原因.逐步增加药物浓度来筛选抗药性细胞株,人们已建立了许多多抗药性株.这些抗药株不仅对筛选的药物具有抗药性,还对秋水仙素、长春新碱、阿霉素、桑红霉素、放线菌素D、氯醌等结构和功能没有联系的药物具有交叉抗药性.多药抗性机制相当复杂,除了有P-糖蛋白将药物泵出细胞外的机制外,还有拓扑异构酶Ⅱ的功能变化和各胱甘肽过氧化物酶变化引起的多药抗性等等.本文论述与P-糖蛋白有关的多药抗性机制.     

米哚妥林对P糖蛋白介导的多药耐药的逆转作用

目的评价新型激酶抑制剂类抗癌药米哚妥林逆转P糖蛋白(P-gp)介导肿瘤细胞多药耐药的作用,并探讨其可能机制。方法米哚妥林0.5,1和5μmol·L-1分别加入P-gp高表达的K562/A02和K562细胞中培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测细胞毒性。米哚妥林0.125,0.25和0.5μmol·L-1在K562/A02和K562细胞中与无毒剂量的P-gp底物多柔比星、紫杉醇或长春新碱共培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测逆转耐药作用。米哚妥林0.5和10μmol·L-1与P-gp荧光底物罗丹明123在耐药和敏感细胞中共同孵育30 min后用流式细胞术分析底物积累的变化。米哚妥林0.5μmol·L-1与耐药和敏感细胞共同孵育72 h,Western印迹法检测耐药蛋白和信号分子的表达,定量PCR检测MDR1基因表达的变化。将米哚妥林与P-gp膜蛋白共孵育,化学发光法测定剩余ATP的量,检测米哚妥林对P-gp ATP酶活性的影响。结果米哚妥林对P-gp高表达的K562/A02和亲本敏感细胞K562的细胞毒性无明显的差异,其中米哚妥林0.5μmol·L-1时2种细胞的存活率均达80%以上。米哚妥林0.5μmol·L-1在细胞水平即可有效逆转K562/A02对多种底物的耐药,而对敏感细胞无显著作用;米哚妥林能显著抑制P-gp的外排作用,增加底物Rh-123在K562/A02细胞中的积累,且效果好于阴性对照维拉帕米0.5和10μmol·L-1;米哚妥林对P-gp基因和蛋白表达以及AKT和ERK的表达与磷酸化水平均无影响;米哚妥林对P-gp的ATP酶活性具有明显的抑制作用。结论米哚妥林可抑制P-gp介导的药物外排并逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药。     

P糖蛋白与细胞凋亡及肿瘤多药耐药的关系

综述P糖蛋白与细胞凋亡及肿瘤多药耐药的内在联系及其可能机制。许多抗肿瘤药物可通过诱导细胞凋亡，杀伤肿瘤细胞，而细胞膜上P糖蛋白具有多重生理功能，可通过其药物外排功能和直接或间接参与细胞凋亡的调控，导致多药耐药性的产生。     

P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药与逆转

最近数十年,一些ATP依赖的药物外排泵被证实与肿瘤的多药耐药（MDR）有关。ATP结合盒（ATP—binding cassette,ABC）蛋白是一个结合蛋白大家族,由ABC基因编码,在真核生物和原核生物中都有表达。     

急性白血病细胞表达多药耐药相关糖蛋白(P170)的临床意义

对化疗药物耐药是急性白血病(AL)治疗失败的主要原因。其耐药机制目前尚未完全清楚,体外试验证实耐药的一个机制与白血病细胞的多药耐药(MDRl)基因过度表达有关,MDR1基因编码一种跨膜多药耐药相关糖蛋白(P170),其作用是依赖ATP将细胞内的药物泵出细胞外,使得治疗失败。我们从1993年1月至1994年12月应用抗P170单克隆抗体JSB1,采用免疫组化A-PAAP方法(碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶复合物)检测了48例AL患者白血病细胞表达P170的情况,并探讨P170的临床意义。     

P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药逆转机制研究进展

多药耐药（Multidrug resistance，MDR）是肿瘤细胞对种化疗药物产生抗药性的同时，对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性，是最重要、最常见的肿瘤耐药现象。人类MDR基因家族含mdr1和mdr3（或mdr2）两种基因，但仅人类的mdr1基因可产生MDR现象。mdr1基因及其表达产物P糖蛋白（P-glycoprotein，P—gp）的过度表达是导致肿瘤MDR发生的重要原因。逆转MDR，尤其是mdr1基因编码生成的P—gP介导的MDR，可从RNA和蛋白质两个水平进行。     

P-糖蛋白介导的多药耐药及其逆转剂的研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)[1]是指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性,是一种独特的广谱耐药现象[2]。MDR由多种途径诱导,可分为经典和非经典MDR     

P-糖蛋白介导的多药耐药及其逆转剂的研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)[1]是指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性,是一种独特的广谱耐药现象[2].MDR由多种途径诱导,可分为经典和非经典MDR两大机制.MDR是肿瘤化疗的一个主要的障碍.抗肿瘤药物在肿瘤细胞积累的下降,可被几种膜蛋白质调节,这些膜蛋白质属于ATP结合的盒式(ATP binding cassette,ABC)运输蛋白家族成员,P-糖蛋白(P-gp)属于这个蛋白家族.P-gp是一种ATP依赖性的跨膜外流泵,它可通过细胞膜转运多种抗肿瘤药,从而限制这些抗肿瘤药进入细胞而导致肿瘤细胞耐药.据此,研究学者着力于寻找抑制P-gp的分子,以逆转肿瘤化疗药的耐药性.近年来由于中药资源丰富,作用靶点多,可针对MDR机制复杂的特点,有学者开始开发逆转肿瘤MDR的中药.     

P-糖蛋白与多药耐药的关系

肿瘤多药耐药(M ultidrug R esistance,M D R)是指一种药物作用于肿瘤使之产生耐药性后,该肿瘤对未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药也具有交叉耐药性的现象。耐药的产生取决于作用靶点部位的药物浓度、靶点本身的量和质以及靶点和药物之间的相互作用,而M D R产生的机制比较复杂,涉及到药物的外排增加和亚细胞分布改变;药物作用靶标如拓扑异构酶改变;代谢转化改变;损伤修复增强;凋亡相关通路改变;细胞增殖速率变化;体内药代动力学因素等。这些机制常可同时存在,但以一种为主,且不同机制间常相互影响。本文就近年来M D R产生…     

细胞粘附在结肠癌细胞系SW480多药耐药表型中的作用

目的探讨细胞粘附在结肠癌细胞系SW 480多药耐药表型中的作用。方法通过细胞粘附实验、四甲基偶氮唑盐实验（MTT法）、细胞内阿霉素的蓄积和潴留及Annexin V/PI染色法检测凋亡等检测粘附于层粘连蛋白（LN）的结肠癌细胞系SW 480的多药耐药性的改变。结果粘附于LN的SW 480细胞对化疗药物敏感性显著下降,化疗药物的IC50均显著升高,化疗药物诱导的凋亡指数明显减少 细胞内阿霉素的蓄积和潴留均明显减少,药物泵出率显著增加（P〈0.05）。结论结肠癌细胞SW 480与LN粘附后,可能提高了对药物转运的能力,导致化疗药物在肿瘤细胞内蓄积的减少 通过提高抗凋亡的能力,逃避化疗药物诱导的凋亡。     

P-糖蛋白介导多药耐药性的逆转

多药耐药（multidrug resistance,MDR)，即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了耐受其它多种结构全然不同，作用机理也大相径庭的抗肿瘤药物的抗药性。mdr-1基因及由该基因编码的P－糖蛋白（P-gp,P-Glycoprotein)是MDR产生的重要机制之一。P－gp为能量依赖性药物外排泵，其功能是使细胞内药物浓度降低，药物的作用减弱或丧失，细胞由此获耐药性。因此应用能抑制P－gp的药物是逆转MDR的一个重要手段。自1981年Tsuruo等报道钙通道阻滞剂维拉帕米能阻断P－gp功能逆转小鼠白血病细胞MDR以来，寻找和研究抑制P－gp的药物已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。本就近几年报道的直接与P－gp相互作用而逆转MDR的逆转剂作简要介绍，并讨论逆转P－gp介导的MDR化合物的理化特性及逆转作用的影响因素等诸方面的问题。     

P—糖蛋白与细胞凋亡的研究进展

肿瘤耐药和细胞凋亡是上前肿瘤研究的两个热占,大量研究表明化疗药物可以通过诱导细胞调亡杀伤肿瘤细胞,细胞调亡的抑制可导致肿瘤耐药的产生,本文对Ｐ－糖蛋白和细胞凋亡的关系进行综述。     

多药耐药逆转剂与血脑屏蔽上P—糖蛋白ATP酶活性间的相互作用

目的：进一步探讨P－糖蛋白（P-gp)与其多种耐药逆转剂量ATP依赖性相互作用的机制。方法：从牛脑灰质中分离得到微血管内皮细胞（BCEC）,制成细胞膜,定磷法测定BCEC膜上P-gp ATPas活性,结果：维拉帕米（Ver),长春新碱（VCR）,阿霉素（Dox),粉防己碱（Tet),蝙蝠葛碱（DRC）,小檗胺（BBM）以及蝙蝠葛苏林碱（DRS）增加基础P-gp ATPas活性,其Km值分别约为17,5．9,41,2．3,11,23和22μmol/L,小檗碱（BBR）仅有轻微的激活作用,延胡索乙素（dl-THP)和左旋四氢巴马汀（l-THP)不改变基础P-gp ATPas活性。环孢素A（CsA)抑制基因P-gp ATPas活性;竞争性抑制Ver或VCR激活的P-gp ATPas活性;非竞争性抑制Dox或Tet激活的P-gp ATPas活性。Dox非竞争性抑制Tet-激活的P-gp ATPas活性。结论：各种多药耐药逆转剂与P-gp 相互作用的机制及其对P-gp ATPas活性的影响各不相同,CsA,Ver和VCR在血脑屏蔽P-gp 上的结合部位可能是重叠的或者是有相互联系的,而CsA,Dox和Tet与P－gp的结合是相互独立的,并存在各自不同的结合部位。     

急性髓细胞白血病P糖蛋白表达与FAB亚型及免疫表型的关系

采用流式细胞术及UIC2单克隆抗体（单抗）检测107例初治成人急性髓细胞白血病（AML）P糖蛋白（Pgp），并同时用一组单抗进行免疫分型。Pgp阳性细胞≥10％作为阳性。Pgp阳性率为28％，以AMLM5及杂合型急性白血病（HAL）表达最高，阳性率分别为50％及66．7％，M3未见Pgp表达。CD34、CD7、CD14及CD42b、CD61与Pgp表达高度相关（P＜0．05）．而CD2、CD19、CD13及CD33则与Pgp表达无明显相关性（P＞0．05）。结果表明Pgp是成人AML对常规化疗方案反应差的重要因素。