探讨CYP2C9及VKORC高活性对华法林抗凝的影响及对策

目的探讨细胞色素P450 2C9酶（CYP2C9）及维生素K环氧化物还原酶（VKORC）高活性患者对心瓣膜置换术后华法林抗凝的影响及对策。方法 2010年2月至2013年5月郑州大学第一附属医院心外科对CYP2C9及VKORC高活性40例患者行心瓣膜置换术,其中男18例、女22例,年龄40～51（45.18±2.93）岁。行二尖瓣置换术（MVR）18例,二尖瓣置换＋三尖瓣成形术（TVP）14例,双瓣膜置换术（DVR）8例。根据术前是否行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,分为两组,A组：20例,术前未行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测;B组：20例,术前已行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测。术后定期复查国际标准化比值（INR）,调整华法林用量,统计达到预期值时用药时间及并发症。随访时间3～12个月,出院后,每月1次电话随访,记录每次复查INR值、并发症发生及恢复情况。结果 A组2例术后发生脑梗死,2例发生腘动脉血栓,1例发生肺栓塞,1例出现瓣环血栓形成;14例分别于第15～20 d达到预期INR值,无明显血栓并发症。术后3个月行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,其中17例为CYP2C9＊1/＊1（＊2CC/＊3AA）阳性,VKORC1-1639 GA阳性;3例为CYP2C9＊1/＊1（＊2CC/＊3AA）阳性,VKORC1-1639 GG阳性。B组患者术后第2 d给予华法林推荐量的同时给予阿司匹林（100 mg/d）及低分子肝素（0.4 ml/d）,分别于第5～9 d达到华法林预期值,后停用阿司匹林及低分子肝素;随访6个月无明显血栓并发症,仅1例出现鼻腔出血并发症,经鼻孔填塞后好转。结论术前行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,对心瓣膜置换术后华法林抗凝治疗有重要的指导意义。     

汉族人心脏瓣膜置换术后华法林用药剂量与基因型关系的相关性研究

目的探讨汉族人心脏瓣膜置换术后抗凝治疗华法林用药剂量个体差异与其基因多态性的相关性,预测患者华法林抗凝治疗的合理用药剂量,实现抗凝监测的个体化管理。方法选择《中国人心脏瓣膜置换术后抗凝治疗数据库》中2011年1月1日至2012年12月31日在四川大学华西医院接受心脏瓣膜置换术、术后服用华法林行抗凝治疗,并接受国际标准化比值(international normalized ratio,INR)行抗凝监测的患者103例。其中男32例、女71例,年龄21~85(48.64±11.66)岁,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法和基因测序技术检测CYP2C9(rs1057910)和VKORC1(rs9923231)基因位点的基因型和等位基因频率。用超高效液相色谱法(HPLC)检测患者华法林血药浓度,并用Sysmex CA7000 analyser试剂盒检测其凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性。结果性别、体表面积和凝血因子活性对华法林用药剂量的影响相对较弱。CYP2C9*3、VKORC1-1639、华法林血药浓度以及年龄对华法林用药剂量的影响相对较强,其影响程度(r2)依次为1.2%、26.5%、43.4%和5.0%。并由此推导出回归方程:Y=1.963-0.986×(CYP2C9*3)+0.893×(VKORC1-1639)+0.002×(华法林血药浓度)-0.019×(年龄)。结论结合CYP2C9和VKORC1两种基因的多态性检测结果、华法林血药浓度、年龄等非遗传因素建立的多元回归方程,可预测患者华法林抗凝治疗的合理用药剂量,从而实现抗凝监测的个体化管理,减少其并发症的发生。     

CYP2C93,VKORC1-1639G>A和CYP4F2 rs2108622基因多态性对华法林剂量的影响

目的探讨CYP2C9*3、VKORC1-1639 G>A、CYP4F2 rs2108622基因多态性对心瓣膜置换术后患者华法林剂量的影响。方法收集2011年11月至2012年8月期间在福建省立医院心血管外科接受手术治疗的患者,用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)-基因测序方法检测133例患者CYP2C9*3、VKORC1-1639G>A、CYP4F2 rs2108622基因多态性,按基因型分组,分别比较不同基因型间平均华法林剂量。结果 CYP2C9*3AA、AC、CC分别有127例、6例、0例,平均日华法林剂量分别为3.75 mg、2.13 mg,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639 G>A GG、GA、AA分别有3例、32例、98例,平均日华法林剂量分别为6.00 mg、4.50 mg和3.00 mg,差异有统计学意义(P<0.05);CYP4F2 rs2108622 CC、CT、TT分别有67例、59例、7例,平均日华法林剂量分别为3.00 mg、3.75 mg和4.50 mg,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2C9*3、VKORC1-1639 G>A、CYP4F2rs2108622基因多态性与个体华法林剂量差异有关。     

机械瓣膜置换术后稳定期华法林抗凝治疗质量评价及其基因学研究

目的评价机械瓣膜置换手术后稳定期患者的华法林抗凝治疗质量,观察复方丹参片对机械瓣膜置换术后患者华法林抗凝治疗效果的影响,VKORC1、CYP2C9及CYP4F2的基因多态性对机械瓣膜置换术患者术后稳定期华法林敏感及华法林抵抗的影响。方法 2011年7月至2014年2月在门诊随访时登记我们所施行的机械瓣膜置换手术后≥6个月的患者1 831例,记录患者基本临床资料。抗凝治疗采用目标国际标准化比值(INR,1.6~2.2)及以每周为单位的华法林剂量调整策略。筛选46例需加用复方丹参片的患者,记录服用复方丹参片前后INR检测值并比较其差异。将本研究纳入患者按华法林服用剂量的百分位数进行分组,即华法林敏感患者、对照患者、华法林抵抗患者,筛选其中101例患者,采用TIANGEN Blood DNA Kit血液基因组DNA提取试剂盒提取样本,以聚合酶链限制性片段-长度多态性分析法(PCR-RELP)测定患者基因型。检测的基因位点为:CYP4F2:rs2108622CT位点;VKORC1:1639GA位点;VKORC1:1173CT位点;CYP2C9*2:rs1799853CT位点;CYP2C9*3:1061AC位点。结果 (1)本研究观察期间内所纳入患者目标INR范围治疗范围时间(time in therapeutic range,TTR)和治疗范围时间分数(fraction of time in therapeutic range,FTTR)分别为27.2%、49.4%,可接受INR范围内的TTR和FTTR分别为34.2%、63.4%。(2)加用复方丹参片的患者在加用前及加用后,INR检测值分别为1.55±0.03、1.69±0.30,差异有统计学意义(P0.05)。(3)基因检测患者共101例,其中VKORC1:1173CT基因位点中C/T构成比在华法林敏感、对比及华法林抵抗患者中依次升高,而CYP2C9*3:1061AC基因位点中C/T的等位基因位点构成比依次降低。CYP4F2基因、VKORC1639基因、CYP2C9*2基因位点无差异。(4)国际华法林临床药理协会(IWPC)模型预测服用华法林剂量仅与华法林敏感患者实际服用华法林剂量吻合。结论机械瓣膜置换术后稳定期患者相对较低的TTR及FTTR是可以接受的。在合适的情况下,患者加用复方丹参片有益。VKORC1:1173CT位点及CYP2C9*3:1061AC位点的突变是机械瓣膜置换术后稳定期华法林剂量敏感及华法林抵抗的主要药物基因学因素。     

机械瓣膜置换术后中国人群华法林抗凝治疗的研究进展

华法林是机械瓣膜置换术后患者不可替代的口服抗凝药物, 近年来, 基于遗传药理学构建的华法林稳定剂量预测模型一定程度上提高了华法林抗凝治疗的有效性和安全性。遗传因素是影响华法林稳定剂量的主要因素, VKORC1、CYP2C9等基因通过作用于华法林药理或代谢途径影响华法林抗凝效果。此外, 年龄、体表面积、合并用药等非遗传因素也对华法林稳定剂量有影响。既往发表的华法林剂量预测模型纳入人群以高加索人为主, 模型构建方法多为传统多元线性回归。而国内研究根据中国汉族机械瓣膜置换术后人群, 采用机器学习方法构建华法林剂量预测模型并取得了更好的预测效能。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性与华人华法林用药量的关联

华法林是一种临床上广泛使用的香豆素类抗凝药。其治疗窗窄,用药剂量个体差异大,且容易发生溶血或血栓塞。华人所需要的华法林剂量远低于高加索人,这其中的差异与CYP2C9和VKORC1两个基因的多态性相关。其中,VKORC1基因是影响华法林需求剂量种族差异和个体差异的主要因素。目前,国内外学者已构建了基于不同种族和人群的华法林剂量预测模型,这为华法林的临床个体化用药提供依据和保障。该文从CYP2C9和VKORC1基因多态性与华人华法林用药量关联,以及基于华裔人群构建的华法林剂量预测模型两方面综述最新研究进展,以期为华法林的个体化治疗提供参考和理论依据。     

遗传因素对华法林维持剂量影响的研究现状

华法林是最常应用的口服抗凝药物之一。许多研究已证实华法林维持剂量的个体差异与基因型密切相关,尤其是细胞色素P450 2C9(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)的基因型对华法林的影响受到广泛认同;尽管还有其他很多基因型被报道与华法林剂量有关,但其具体影响结论不一。研究发现纳入基因信息和临床数据的剂量计算公式可预测华法林的维持剂量,由于目前已开展的临床试验结果不一,其实用性亦受到质疑。下一步研究需要更大样本量及多中心的研究,以期进一步阐释遗传与非遗传因素对华法林剂量的影响,同时对已构建的模型进行验证或构建新模型,提高对华法林个体差异的解释百分比。     

CYP2C9-1061A/C基因多态性与瓣膜置换术后患者华法林用量关系的临床研究

目的 探讨细胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)-1061A/C基因多态性对瓣膜置换术后患者华法林临床应用剂量的影响.方法 本研究在常州地区共搜集了瓣膜置换术后口服华法林的患者73例,检测患者CYP2C9-1061A/C不同基因型,并分析基因多态性对华法林剂量需求的影响.结果 病例组检出CYP2C9-1061A/...     

基因多态性预测华法林维持剂量的研究进展

华法林是最常应用的口服抗凝药物之一。许多研究已证实华法林维持剂量的个体差异与细胞色素P450 2C9(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)的基因型密切相关。纳入基因信息和临床数据的剂量计算公式可预测华法林的维持剂量。但目前已开展的临床试验结果不一,对其实用性提出了质疑。虽然现有证据并不支持采用基因型分析指导华法林维持剂量,但在有条件的机构针对特定族群开展基因型检测也不失为一种合理的选择。目前正在进行的试验有望提供更多数据,下一步研究需要在剂量公式中纳入适用于少数人群的变量。所有这些工作将进一步完善临床应用基因型检测指导华法林剂量这一新型的治疗模式。     

华法林维持剂量与不同民族VKORC1和CYP2C9基因多态相关性研究

华法林是临床常用药,但是其维持剂量个体之间和民族之间差异比较大。特别是在治疗初期,使用华法林行抗凝治疗的并发症较多。文中简要综述了细胞色素P4502C9基因多态性、维生素K环氧化物还原酶亚单位1(VKORC1)基因多态性对华法林维持剂量的影响,以及它们在不同民族的分布情况。初步提出民族因素是导致华法林维持剂量出现差异的决定因素。     

维吾尔族患者心脏人工瓣膜置换术后个体化抗凝治疗与经验性抗凝治疗疗效的随机对照试验

目的对比维吾尔族患者人工心脏瓣膜置换术后基于CYP2C9和VKORC1基因的个体化抗凝治疗与经验性抗凝治疗的临床疗效。方法纳入2012年12月至2015年12月新疆医科大学第一附属医院行人工心脏瓣膜置换术的210例维吾尔族患者,术后按随机数字表法进行基因指导下的抗凝[A组106例,女41例、男65例,平均年龄(44.7±10.02)岁]或经验性抗凝治疗[B组104例,女47例、男57例,平均年龄(45.62±10.01)岁]。A组患者检测CYP2C9和VKORC1基因型后基于华法林剂量给药模型抗凝治疗,B组患者给予传统的抗凝治疗,两组均随访1个月,随访期间定期检测患者的凝血功能。结果华法林抗凝治疗4周后国际标准化比值(INR)为1.8~2.5患者百分比A组高于B组(47.1%vs.32.7%,P=0.038)。治疗期间INR≥3.0发生率A组低于B组,但差异无统计学意义(21.6%vs.26.5%,P=0.411)。第一次达到治疗标准INR值所需时间和达到维持剂量所需时间A组短于B组[(8.80±3.07)d vs.(9.26±2.09)d,P=0.031;(14.25±4.55)d vs.(15.33±1.85)d,P=0.032]。出血事件A组1例,B组3例(P=0.293);栓塞事件A组3例,B组5例(P=0.436),两组差异均无统计学意义。结论监测行心脏人工机械瓣膜置换术的维吾尔族患者的CYP2C9和VKORC1基因型后基于华法林剂量给药模型抗凝较经验性抗凝治疗使较多患者的INR值更快地达到目标范围,但两组治疗期间的INR≥3、出血事件及栓塞事件发生率均无明显差异。     

育龄女性心瓣膜置换术后的抗凝治疗

目的：探讨心瓣膜置换术后抗凝治疗对妊娠分娩，月经量过多，避孕失败后人流产手术等的影响，调整抗凝方案，方法回顾我院1989年2月至1998年2月292例15－40岁育龄女性心瓣膜置换术后的抗凝治疗，术后随访时间0．5－9年，比较不同抗凝方案对育龄女性术后的生理影响，结果：调整育龄女性心瓣膜置换术后抗凝方案，减少华法林用量，调控凝血酶原时间比值（PTR）为1．3－1．5，国际正常比值(INR）为2－3（国际敏感指数ISI＝2．4校正），既能有效预防血栓栓塞，又能提高术后妊娠分娩的安全性。结论：调整抗凝方案，减少华法林用量，能有效改善心瓣膜置换术后育龄女性的生活质量。     

CYP2C9及APOE基因多态性与华法林稳态剂量和模型预测剂量的相关性研究

目的研究中国海南地区人群细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)2C9(CYP2C9)和载脂蛋白(apolipoprotein E,APOE)基因多态性对华法林稳态剂量的影响,以及与模型预测剂量的相关性。方法选取2016年8月至2018年7月于我院心胸外二科就诊,并同意服用华法林抗凝需要行心脏瓣膜置换术的海南地区患者368例,其中男152例,年龄48.5～70.5(60.03±10.18)岁,女216例,年龄43.5～65.6(54.24±11.35)岁;通过聚合酶链式反应扩增CYP2C9和APOE基因片段,并对患者进行基因组单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位点进行测序;同时记录患者的年龄、性别、体重、有无吸烟史和饮酒史,以及华法林稳态剂量等资料,并对这些临床资料进行回归分析,构建剂量预测模型。结果在368例患者中,CYP2C9基因型检测结果发现~*1~*1基因型患者301例,占比81.8%,~*1~*3型患者67例,占比18.2%,不同CYP2C9基因型患者,华法林稳态剂量差异有统计学意义(P0.05);APOE基因型检测结果显示E2基因型患者93例,占比25.3%,E3基因型患者221例,占比60.1%,E4基因型患者54例,占比14.7%,不同APOE基因型患者华法林稳态剂量差异有统计学意义(P0.05)。多元回归分析发现,患者的年龄、体重以及CYP2C9与APOE基因型均与患者的华法林稳态剂量有关,回归分析的相关系数R~2=0.572,预测模型有统计学意义(P0.05)。结论在我国海南地区人群中,存在CYP2C9以及APOE基因多态性,而且不同基因型的患者华法林稳态剂量存在显著差异;通过CYP2C9、APOE基因以及患者年龄、体重构建华法林稳态剂量预测模型,可以一定程度上解释不同患者之间华法林用药的差异。     

心瓣膜置换术后血浆华法林浓度的动态变化及其临床意义

目的　探讨心瓣膜置换术后血浆华法林浓度的动态变化及其临床意义。　方法　应用反相高压液相色谱法（ＲＰＨＰＬＣ） 和比浊法同步测定１０ 例心瓣膜置换术后患者血浆华法林浓度以及凝血酶原时间（ＰＴ） 和国际标准化率（ＩＮＲ） 的动态变化。　结果　（１） 血浆华法林浓度在口服首剂量华法林后２ 小时,即明显升高（ Ｐ＜ ０－０５） ,６ 小时达高峰（ Ｐ＜ ０－０１） ,后稍有下降,２４ 小时又逐渐上升,７２ 小时趋于稳定;（２） 在口服华法林３６ 小时后,ＰＴ 才明显延长,ＩＮＲ 显著增加（ Ｐ＜ ０－０５） ,７２ 小时后ＰＴ 和ＩＮＲ 趋于稳定;（３） 血浆华法林浓度与ＰＴ 和ＩＮＲ 在抗凝治疗２４ 小时内,均无显著相关;４８ 小时后呈显著的正相关,相关系数分别为ｒ ＝ ０－５９ 和ｒ ＝ ０－６３（ Ｐ＜ ０－０５） 。　结论　在抗凝治疗早期,血浆华法林浓度与抗凝效应之间呈现非平行关系;抗凝治疗后７２ 小时,ＰＴ 才能真正反映华法林的全部抗凝作用,ＩＮＲ 可作为评价华法林抗凝效果的客观指标。     

心脏机械瓣膜置换术后早期抗凝的方法分析

目的对心脏瓣膜置换术后早期抗凝的方法进行比较,以优化术后早期抗凝治疗方案。方法86例心脏机械瓣膜置换术患者,按术后使用不同的抗凝方案分为4组。华法林1组:术后第1d开始口服华法林;华法林2组:术后第2d开始口服华法林;潘生丁组:术后第1d给予潘生丁,共2d,第2d开始口服华法林;速碧林组:术后第1d给予速碧林,共2d,第2d开始口服华法林。观察术后并发症及死亡情况,监测术前、术后当天、第3d和第5d的凝血酶原时间(PT)、国际标准比值(INR)、凝血因子Ⅶ、Ⅱ等指标。结果4组均于术后第5d达到抗凝要求(INR 1.5~2.0),且无出血、栓塞等抗凝并发症发生。华法林1组凝血因子Ⅱ、Ⅶ术后持续降低,PT、INR值则持续升高;术后第5d INR值达2.13±1.14,有7例患者INR>2.0,与其他3组比较差别有统计学意义(P<0.01)。结论心脏机械瓣膜置换术后第2d开始单用维持量华法林抗凝治疗是可行的,不需其他辅助抗凝治疗,临床上可简化治疗方法,并不增加出血及栓塞等并发症发生的风险。     

新型口服抗凝药的围术期应用进展

口服抗凝药物被广泛应用于房颤、深静脉血栓栓塞和肺动脉栓塞的治疗以及心血管疾病的二级预防等[1-2].传统口服抗凝药物华法林是维生素K拮抗剂( vitamin K antago-nists, VKAs) ,治疗范围窄,必须严格监控国际标准化比值( international normalized ration, INR)...     

主动脉瓣机械瓣置换术后停抗凝治疗的长期随访

目的 总结单纯主动脉瓣机械瓣置换术后长期停用华法林抗凝治疗的临床结果，探讨在主动脉瓣置换术后的低危患者采用短期抗凝的可行性。 方法 对1996～1999年在广东省人民医院行手术治疗主动脉瓣机械瓣置换3年后长期停用华法林抗凝治疗的7例患者进行定期跟踪随访，其中男6例、女1例，年龄25～75 （40.0±11.4）岁。患者在术后前3年口服华法林抗凝，3年后停服（停抗凝组）。并从坚持口服华法林抗凝治疗的患者中，选取同时段行主动脉瓣机械瓣置换的患者15例作为对照组（抗凝组），停抗凝组和抗凝组在华法林抗凝期间国际标准化比值（INR）控制在1.8～2.5之间。比较两组患者生存率和严重不良事件的发生率差异。 结果 停抗凝组失访1例，无血栓栓塞和死亡，人工瓣膜无血栓形成，心功能分级（NYHA）均为Ⅰ级。抗凝组失访3例，心功能分级（NYHA）Ⅰ级11例，Ⅱ级1例。在随访期间因抗凝引起的严重出血事件3例，均为消化道出血。突发大量吐血死亡1例，猝死1例。两组10年生存率分别为100.0%和86.7%。 结论 单纯行主动脉瓣人工机械瓣置换的低危患者，有可能采用仅在术后前3年口服华法林作短期抗凝治疗，3年后停用口服抗凝药物的治疗方案。     

80例心脏瓣膜替换术后的抗凝治疗

８０例心脏瓣膜替换术后的抗凝治疗朱秉智，李清泉，房士琦，陈广明我们自１９７８年１２月至１９９１年１１月，共施行人工心脏瓣膜替换术１２０例，术后均予以抗凝治疗。现将术后住院期间使用华法林（ｗａｒｆａｒｉｎ）抗凝治疗、及其监测资料记录完整的８０例分析讨论...     

华法林负荷量及依负荷量推算维持量的研究进展

华法林是抗凝的选用药，通过抑制依赖维生素K的凝血因子的合成(如凝血酶原因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，蛋白C、蛋白S)而发挥其抗凝作用；用药后体内凝血因子Ⅶ的水平于24h内迅速降低，但由于因子Ⅱ的半衰期较长，3d后仅降至正常水平的50％，通常用药3d后才能充分显示抗凝效应。     

心脏机械瓣膜置换术后低强度抗凝治疗中的缺血性脑卒中

目的探讨心脏机械瓣膜置换术后低强度抗凝治疗中缺血性脑卒中发生的危险因素及其防治方法。方法将2004年3月至2008年7月我科收治的机械瓣膜置换术后发生缺血性脑卒中患者23例纳入研究（缺血性脑卒中组）,随机选择同期行心脏机械瓣膜置换术后患者120例作为对照（对照组）,比较两组患者的性别、年龄、华法林用量、抗凝强度[国际标准化比值（INR）]及INR复查间隔时间、左心房内径、心律等指标,采用logistic回归分析缺血性脑卒中发生的危险因素。结果（1）缺血性脑卒中组患者入院后经相关治疗均顺利出院,住院期间无1例死亡,出院后随访1个月～3年,全组患者神经系统并发症均有明显恢复,无再发栓塞及抗凝治疗中的严重出血发生;（2）两组患者性别、年龄、华法林用量比较差异无统计学意义（P〉0．05）;（3）对影响因素进行非条件logistic回归分析结果,心房颤动（P=0．000）、左心房增大（P=0．002）、抗凝强度过低（P=0．012）、INR复查间隔过长（P=0．047）为心脏机械瓣膜置换术后低强度抗凝治疗中缺血性脑卒中发生的危险因素。结论（1）心脏机械瓣膜置换术后低强度抗凝治疗中缺血性脑卒中的预后相对于颅内出血较好,其发生与多个危险因素有关;（2）临床上应该尽可能减少各项危险因素对抗凝治疗的影响,以避免缺血性脑卒中的发生;（3）心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗中发生缺血性脑卒中的患者早期进行低强度抗凝治疗较安全、有效。