白血病患者异基因造血干细胞移植后髓外复发二例

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治愈白血病的有效方法,并通过移植物抗白血病(GVL)效应而清除骨髓残留病灶。急、慢性白血病HSCT后复发常为单纯骨髓复发,少数患者为髓外或伴骨髓复发,而单纯髓外复发更少见、预后较差。欧洲骨髓移植协作组(EBMT)报道3071例患者al- lo-HSCT后髓外复发仅为0.45%。最近我们发现2例白血病患者HSCT后髓外复发,报道并复习文献如下。     

供者型CIK细胞输注治疗异基因造血干细胞移植后白血病复发

目的 采用受者体内供者型或供者来源的细胞因子诱导杀伤细胞(CIK细胞)过继性免疫治疗异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后白血病复发的效果.方法 回顾性分析2例allo-HSCT后白血病复发患者输注供者型CIK细胞成功开展过继性免疫治疗的临床资料.例1在移植后986 d出现白血病复发,经化疗取得短暂部分缓解,采集受者外周血完全供者型单个核细胞扩增CIK细胞,先后给予受者5个周期的CIK细胞治疗.例2在亲缘allo-HSCT后158 d出现白血病复发,采集亲缘供者外周血单个核细胞扩增CIK细胞,于移植后204 d和294 d给予2个周期的CIK细胞输注治疗.结果 例1经化疗降低白血病细胞负荷后,经过1个周期的CIK细胞输注治疗,获得完全缓解,之后再次给予4个周期CIK细胞治疗,随访7个月取得持续完全缓解.例2复发后停用免疫抑制剂,并行化疗及输注供者干细胞采集物,于移植后187 d出现急性移植物抗宿主病及髓外浸润情况,移植后204 d输注1个周期的CIK细胞后,症状明显减轻.移植后294 d给予第2个周期的CIK细胞治疗,骨痛缓解,现骨髓细胞学持续完全缓解,髓外病灶消失.结论 受者体内供者型或供者来源的CIK细胞可用于allo-HSCT后白血病复发的治疗,效果良好,耐受性好.     

异基因造血干细胞移植后白血病髓外复发的临床分析

目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后髓外复发的发病机理、危险因素、治疗方法及临床转归.方法 回顾分析164例allo-HSCT受者的临床资料,选择受者性别、年龄、原发病、移植前疾病状态、是否有髓外浸润、预处理方案、供者类型、HLA相合程度、术后移植物抗宿主病(GVHD)发生情况等10个临床参数做单因素分析,对P＜0.1的单因素进行多因素分析.髓外复发的治疗方法包括局部放疗、单纯手术切除,全身化疗、供者淋巴细胞输注和二次移植.结果 164例受者均顺利重建造血功能.术后发生白血病髓外复发9例(5.5%),髓外复发的中位时间为7.5个月(2.3～42.6个月);术后发生急性GVHD 94例次(57.3%),慢性GVHD 83例次(50.6%).复发后有4例受者死亡.单因素分析表明,受者性别、移植前疾病进展期、移植前髓外浸润、供者类型及术后发生慢性GVHD等因素与白血病髓外复发显著相关(P＜0.1).经Cox回归多因素分析发现,移植前疾病处于进展期(P＜0.05)、白血病髓外浸润(P＜0.01)及术后发生慢性GVHD(P＜0.01)为alloHSCT后白血病髓外复发的独立危险因素.结论 多种因素参与了髓外复发的发病机理,免疫逃逸可能在其中起主要作用.疾病进展期、移植前伴髓外浸润和慢性GVHD是白血病髓外复发的独立危险因素.白血病髓外复发常伴随骨髓复发,预后较差,因此预防白血病细胞由髓外向髓内扩散对长期存活非常重要.     

氟达拉滨联合阿糖胞苷化疗治疗异基因造血干细胞移植后急性白血病复发

目的 观察氟达拉滨联合阿糖胞苷(FA方案)大剂量化疗对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性白血病复发的治疗效果.方法 急性白血病患者10例,7例接受亲缘供者造血干细胞移植,3例接受非亲缘供者造血干细胞移植,所有患者移植后均获得造血重建,为完全供者型.10例于首次移植后38～213 d(中位数为126 d)急性白血病复发,其中完全供者型复发1例,完全受者型复发4例,混合嵌合体型复发5例.原发病复发后均采用FA方案化疗,氟达拉滨用量为25 mg/m2,阿糖胞苷用量为1.5 g/m2,用5 d,其中6例于化疗结束后第2天还接受原供者外周造血干细胞(PBSC)移植,未使用预防移植物抗宿主病(GVHD)的药物.结果 除1例早期(8 d)死亡外,其余9例再次获得造血重建,经外周血DNA序列分析证实为完全供者型.获得造血重建的9例,4例由于复发、感染、多脏器功能衰竭等原因死亡,5例无病存活至随访结束,存活时间分别为585、442、405、213和243 d.治疗后,3例未发生GVHD,其余7例发生急性或慢性GVHD;7例并发肺部真菌感染,3例并发出血性膀胱炎,4例并发巨细胞病毒血症.10例的6个月实际无病存活率为60%,2年预期无病存活率为53%.结论 对于allo-HSCT后的急性白血病复发,采用FA方案化疗,如条件允许联合原供者造血干细胞输注,可能是目前可采取的一种有效治疗方案.     

HLA半相合造血干细胞移植治疗难治性白血病二例

虽然应用HLA半相合造血干细胞移植治疗白血病的病列逐年增加，但用其治疗难治性白血病的病例数仍较少。我完分别于2004年2月和2005年4月对2例难治性白血病施亍了HLA半相合造血干细胞移植，现报告如下。     

亲缘异基因造血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病30例疗效分析

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗慢性粒细胞白血病(CML)临床应用已20余年,取得了显著疗效,是迄今能根治该病的惟一方法。近年来,分子靶向药物伊马替尼在许多国家已作为初治CML的标准治疗,CML治疗方案的选择也成为临床有争议的问题之一。本文通过回顾性分析30例CML患者接受亲缘allo-HSCT的疗效,探讨allo- HSCT在CML中的治疗作用和地位。     

异基因造血干细胞移植研究进展

异基因造血干细胞移植已成为治愈血液系统恶性肿瘤、骨髓衰竭性疾病、某些先天性及代谢性疾病等的重要方法。本文就外周血干细胞移植（PBSCT）、脐血造血干细胞移植（CBSCT）、非清髓性干细胞移植（NST）、移植物抗宿主病（GVHD）与移植物抗白血病（GVL）效应以及间充质干细胞（MSC）在异基因造血干细胞移植中的应用等方面的新进展进行介绍。     

造血干细胞移植治疗儿童髓系白血病26例疗效分析

目的 了解造血干细胞移植对儿童急性髓系白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)的治疗效果.方法 髓系白血病患儿26例,平均年龄为9.8岁,其中CML 8例,AML18例.CML患儿中,第1次慢性期(CPl)6例,加速期(AP)1例,第2次慢性期(CP2)1例;AML患儿中,第1次缓解(CRl)9例,第2次缓解(CR2)7例,2例未缓解(NCR).26例中,2例接受HLA全相合同胞供者的外周血与骨髓干细胞联合移植;2例接受由HLA半相合母亲供者外周血干细胞分离出的CD34+细胞输注;2例接受脐血移植;其余20例接受外周血造血干细胞移植.每例移植有核细胞(6.8±6.0)×108/kg,CD34+细胞(4.0±5.8)×106/kg,CD3+细胞(2.6±3.8)×108/kg.所有患儿均采用白消安及环磷酰胺进行清髓性预处理.移植后采用环孢素A和甲氨蝶呤联用预防移植物抗宿主病(GVHD),接受无关供者造血干细胞移植者加用抗胸腺细胞球蛋白,6例CML患儿加用霉酚酸酯.若发生Ⅱ度以上GVHD,则给予甲泼尼龙或巴利昔单抗治疗.结果 除2例HLA半相合移植失败外,其余24例均获得造血功能重建.24例植入成功的患儿中,2例未发生急性GVHD(aGVHD),15例(62.5%,15/24)出现Ⅰ～Ⅱ度aGVHD,7例(29.2%,7/24)出现Ⅲ～Ⅳ度aGVHD(重度aGVHD).7例重度aGVHD均为CML患儿.26例平均随访20.5个月,其中原发病复发死亡者4例,治疗相关死亡者5例,尚有17例(65.4%,17/26)患儿无病存活.结论 异基因造血干细胞移植有助于提高髓系白血病患儿的存活率,只要加强预防,无关供者造血干细胞移植产生的GVHD是可以控制的.而对于高危患儿,无关供者造血干细胞移植的效果与亲缘相关供者移植相似.     

HLA半相合造血干细胞移植治疗首次复发的急性髓系白血病

目的 探讨遗传上HLA半相合外周血造血干细胞移植(Haplo-PBSCT)对首次复发后的成人急性髓系白血病(AML)的治疗效果.方法 89例成人AML患者接受常规柔红霉素-高剂量阿糖胞苷(DA/Hi-Ara-C)化疗缓解后出现首次复发,其中复发后接受Haplo-PBSCT治疗者53例,平均年龄38.6岁(18～51岁),复发时间为首次缓解后7.7个月(1～24个月);接受去甲氧柔红霉素-中剂量阿糖胞苷(iDA/Mid-Ara-C)或米托蒽醌-中剂量阿糖胞苷(MA/Mid-Ara-C)方案继续化疗者26例,平均年龄47.6岁(18～61岁),复发时间为首次缓解后8.9个月(1～30个月).结果 接受Haplo-PBSCT治疗者和接受化疗者再次完全缓解率(CR)分别为86.7%(46/53)和38.1%(9/23),两者比较,差异有统计学意义(P＜0.01).接受Haplo-PBSCT治疗者和接受化疗者36个月的疾病进展后存活(SPP)率分别为43.4%(23/53)和11.5%(3/26),两者比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 相对于接受iDA/Mid-Ara-C或MA/Mid-Ara-C方案继续化疗者,Haplo-PBSCT能明显提高首次复发后AML患者的再次缓解率以及延长SPP时间.

Abstract：

Objective To investigate the therapeutic effects of haploidentical hematopoietic stem-cell transplantation (Haplo-PBSCT) for acute myeloid leukemia in first relapse after complete remission by standard induction chemotherapy. Methods Eighty-nine cases of AML in first relapse after complete remission by standard DA/Hi-Ara-C regimens induction chemotherapy were evaluated retrospectively. Fiftythree cases were grafted by haplo-PBSCT and 26 cases were treated with iDA/Mid-Ara-C or MA/ Mid- Ara-C agents. Results The second remission rate in haplo-PBSCT group and continuous chemotherapy group was 86. 7 % (46/53 cases) and 38. 1% (9/23 cases) respectively (P＜0. 01). Survival postprogression (SPP) at 36th month was 43. 4 % (23/53 cases) in haplo-PBSCT group and 11.5 % (3/26 cases) in continuous chemotherapy group (P ＜ 0. 05). Conclusion Haplo-PBSCT could significantly increase the second remission rate and prolong the survival time of patients with acute myeloid leukernia in first relapse after complete remission by standard induction chemotherapy.     

非清髓异基因造血干细胞移植研究进展(附视频)

本文结合国内外非清髓异基因造血干细胞移植(NST)的最新研究进展,从NST的现状、概念和理念、研究热点,特别是NST的疗效、受者存活率、白血病复发、移植后移植物抗白血病效应等方面作了重点介绍,以期为国内的NST临床和基础研究提供借鉴.     

非清髓性外周血干细胞移植后白血病复发的防治

目的探讨非清髓性造血干细胞移植后白血病复发的防治。方法7例合并有其它系统疾病的白血病患者接受非清髓性外周血干细胞移植,移植后采用环孢素A及短程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病(GVHD),造血细胞植入后,动态检测骨髓单个核细胞嵌合体的变化,根据嵌合体状态,采用供者淋巴细胞输注(DLI),并配合环孢素A用量的调整来防治白血病复发。结果7例患者移植后造血功能得到恢复,3例移植前合并的疾病有所加重,经处理缓解,移植早期相关并发症少而轻。移植后有3例嵌合体由混合嵌合体(MC)转为完全供者型嵌合体(CC),再转为MC,伴Ph染色体阳性,DLI5~6次后Ph染色体转为阴性,嵌合体状态又转为CC,其中2例发生广泛皮肤慢性GVHD;3例的嵌合体持续为CC,无复发,其中2例接受了1次DLI,此2例在环孢素A减量过程中发生GVHD;1例的嵌合体持续为MC,虽经3次DLI,但无效,患者死于白血病复发。结论非清髓性造血干细胞移植后应动态监测嵌合体状态,采用供者淋巴细胞输注,并配合环孢素A用量的调整,对白血病的复发有一定的效果。     

非亲缘异基因造血干细胞移植治疗白血病患者疗效观察

目的探讨非亲缘异基因造血干细胞移植(URD-HSCT)治疗白血病的效果。方法 10例白血病患者(急性髓细胞白血病第1次缓解期3例,急性淋巴细胞白血病第1次缓解期3例、第2次缓解期1例,慢性髓细胞白血病慢性期3例)接受URD-HSCT治疗。所有患者均采用经典的或改良的白消安联合环磷酰胺预处理方案。4例采用环孢素+短程甲氨蝶呤+吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病(GVHD),另6例患者加用抗胸腺细胞免疫球蛋白。输注供者有核细胞中位数为5.6×108/kg,CD34+细胞中位数为3.3×106/kg。结果除1例在移植后早期死亡不能评估外,其余9例均证实植活。发生急性GVHDⅠ度3例和Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度各1例,局限性慢性GVHD7例;发生真菌感染4例、CMV血症3例、出血性膀胱炎3例。10例患者目前无病存活7例,生存期为3个月～10年。结论 URD-HSCT安全而耐受性好,移植相关并发症仍是影响URD-HSCT效果的主要问题。     

二次非清髓异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病六例报告

目的 探讨2次非清髓异基因造血干细胞移植(NAST)治疗恶性血液病的疗效。方法 对6例恶性血液病患者进行了主动或被动2次NAST。结果 6例患者中第1次NAST后发生排斥反应3例，难治复发白血病呈混合嵌合性植入3例。经2次NAST，5例均经过或不经过混合嵌合性植入达完全供者植入，无病存活6～27个月，1例为混和嵌合性植入。发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者少而轻，无移植相关性死亡。结论 主动2次NAST是挽救难治复发或难植入、易排斥的恶性血液病患者生命的一条重要途径。     

伊马替尼联合供者淋巴细胞输注治疗造血干细胞移植后慢性粒细胞白血病复发

目的 探讨伊马替尼联合供者淋巴细胞输注(DLI)治疗异基因造血干细胞移植后慢性粒细胞白血病(CML)复发的效果.方法 3例CML(慢性期)患者,在接受预处理后,例1接受其胞妹外周血造血干细胞移植,例2接受其胞兄的骨髓移植,例3接受其胞弟的骨髓与外周血造血干细胞联合移植.例1移植后采用环孢素A(CsA)和霉酚酸酯(MMF)预防移植物抗宿主病(GVHD),例2采用CsA、短程甲氨蝶呤(MTX)、抗胸腺细胞球蛋白及抗CD25单克隆抗体预防GVHD,例3应用CsA、MTX和MMF预防GVHD.采用细胞遗传学及荧光原位杂交技术动态监测治疗效果.移植后发生血液学复发时,给予伊马替尼口服,并行DLI.结果 例1移植后30 d行DLI,输注CD3+T淋巴细胞0.5×107 /kg,移植后50 d和70 d,再次行DLI,分别输注CD3+ T淋巴细胞1.0 × 107 /kg和2.0×107 /kg,短串联重复序列(STR)检测提示为完全供者嵌合(DC).移植后120 d,疾病进展,给予伊马替尼400 mg/d,同时输注供者CD3+ T淋巴细胞2.5 × 107/kg.移植后180 d,STR检查提示仍为DC.患者最终于移植后17个月因髓外复发死亡.例2的染色体核型于移植后35 d转变为46,XY,XY为100%,BCR-ABL融合基因阴性.移植后100 d,原发病复发.停用免疫抑制剂,输入供者CD3+ T淋巴细胞3.9×107 /kg,同时口服伊马替尼500 mg/d.DLI联合伊马替尼治疗后30 d,患者的染色体核型为46,XY,XY为100%,BCR-ABL融合基因阴性,患者至今无病存活53个月.例3移植后5 d造血功能获得重建,移植后60 d,染色体核型为46,XY.移植后120 d,确诊CML复发,遂给予伊马替尼400 mg/d,并行DLI,共输注供者CD3+ T淋巴细胞8×107 /kg,1个月后,患者的染色体核型再次转为46,XY,患者至今无病存活50个月.结论 伊马替尼联合DLI对造血干细胞移植后CML复发具有一定的治疗效果.     

异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒的检测及临床意义

目的 为了降低异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后巨细胞病毒（CMV）感染的相关死亡率，寻求一种更快捷、更特异的诊断CMV感染的分子生物学方法。方法 2001年4月至2003年4月，从79例接受异基因造血干细胞移植的患者中采集了135份外周血标本。采用巢式聚合酶链反应（nested-PCR）方法检测患者外周血中CMVgB DNA，阳性标本做酶切分型，部分行序列测定。结果CMVgB DNA检测中有42例患者（53．9％）的66份标本（48．9％）阳性；对其中阳性患者的45份标本进行了酶切分型，结果 CMV gB1型21例（46．7％），CMV gB2型14例（31．1％），CMV gB3型7例（15．6％），CMV gB4型3例（6．7％）。先后有2种型别的CMV感染者有3例（3．8％）。经分析，CMV gB阳性和CMV gB阴性患者GVHD的发生率分别为81．0％和32．4％（P＜0.01）；CMV gB1、gB2、gB3以及gB4型Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD及慢性GVHD的发生率分别为：81．0％、50．0％、42．9％和0。结论 Nested-PCR方法可快捷特异地检测CMV感染。CMVgB1、2型中，重度急性GVHD和慢性GVHD发生率较高。CMV gB基因分型检测可有效地指导临床抗病毒治疗，且对移植后患者的临床转归有一定的预测价值。     

异基因造血干细胞移植后严重的出血性膀胱炎多因素分析

目的 探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后严重的（≥Ⅱ度）出血性膀胱炎（HC）的危险因素。方法 对1997年4月至2004年12月期间的114例allo-HSCT患者的资料进行回顾性分析。以预处理实施之日为观察起点，至移植后＋180 d随访中止。选择11个临床参数，即：年龄、性别、疾病类型、供者类型、预处理方案、移植时疾病状态、急性移植物抗宿主病（aGVHD）、aGVHD的预防、预处理方案中抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的应用、中性粒细胞及血小板植活时间做Cox单因素分析。将在单因素分析中P＜0.1作为有统计学意义的因素进行Cox多因素回归分析。移植后180 d内HC累计发生率的计算应用Kaplan-Meier法。结果 （1）114例患者中有29例发生HC，＋180 d内HC的累计发生率为26％，其中Ⅱ级12例，Ⅲ级11例，Ⅳ级6例。（2）单因素分析表明，以下因素与HC的发生密切相关；男性（RR=2.885，P=0.021）、年龄≤25岁（RR=3.265，P=0.002）、Ⅲ～Ⅳ度aGVHD（RR=4.039，P=0.002）、非血缘供者（RR=4．347，P=0.000）、加强的GVHD预防方案（RR=2.218，P=0.045）、疾病进展期（RR=2.668，P=0.009）。（3）对上述有统计学意义的因素进行Cox多因素分析，只有男性（RR=2.993，95％CI 1.218～7.358；P=0.017）和非血缘供者（RR=4.478，95％CI 2.049～9.786；P=0.000）为HC的独立危险因素。结论 男性受者和非血缘供者的造血干细胞移植后发生HC的危险性显著增加。