体外冲击波疗法在骨组织及肌肉系统疾病中的应用

目的：体外冲击波疗法作为骨科领域一种新兴的物理治疗方法，现已被广泛关注。探寻体外冲击波的产生机制、特性、分类及各自特点，体外冲击波疗法的产生、发展演变、应用现状，重要进展，以及其治疗机制和前景展望。资料来源：应用计算机检索NCBI ntrez PuMed1990—01／2004—04相关体外冲击波疗法的文章，检索词为“Extracorporeal Shock Wave”，限定文章语言种类为英语；计算机检索CNKI 1994-01／2004-04相关体外冲击波疗法的文章。资料选择：对资料进行初审，纳入标准：①有关体外冲击波的产生机制、分类、物理特性研究。②有关体外冲击波疗法在骨组织及肌肉系统等疾病的基础及临床研究。排除标准：文献中重复研究、综述、Mata分析类文章。未排除文章中资料是否应用了随机、对照和盲法。资料提炼：共收集到51篇相关文献，含追溯法查找文献5篇，33篇符合纳入标准，排除18篇文献，其中5篇系重复研究，7篇为体外冲击波在泌尿系统的应用，6篇为体外冲击波机器的故障的检查与维修。资料综合：33篇文献中21篇通过临床研究或动物实验，以对照研究方法证实体外冲击波疗法治疗慢性软组织损伤、骨不连，骨延迟愈合疗效明显，差异显著，并发症少，并探讨具体治疗方法、疗效评价、副作用、适应证、禁忌证以及作用机制；3篇为观察体外冲击波疗法治疗股骨头无菌性坏死、中老年退行性病变的疗效，并探讨作用机制；4篇是有关体外冲击波对成骨细胞增殖、分化的影响，证实低剂量体外冲击波条件下，成骨细胞增殖显著；4篇研究体外冲击波疗法的有效能量流密度、频次与疗效关系；1篇关于体外冲击波对骨膜组织代谢影响。结论：在体外冲击波碎石研究的基础上，体外冲击波疗法在治疗骨组织及肌肉系统疾病的基础及临床研究日益增多，方法也日趋成熟，治疗领域不断扩大，并表现出令人欣慰的治疗效果，较传统方法有较大优势。相信随着这项研究的不断深入，体外冲击波疗法会成为该领域不可或缺的方法。其前景广阔。     

体外冲击波疗法在骨骼肌肉系统疾病中的应用

自 198 0年初 ,Ｃｈａｕｓｓｙ[1] 首先应用体外冲击波碎石术 (ｅｘｔｒａ ｃｏｒｐｏｒｅａｌｓｈｏｃｋｗａｖｅｌｉｔｈｏｔｒｉｐｓｙ ,ＥＳＷＬ)治疗泌尿系结石以来 ,ＥＳＷＬ迅速在全世界推广应用 ,引起了肾结石治疗上的革命。1982年由北京大学医院及中国科学院引进我国 ,目前成为泌尿结石治疗的首选方法[2 ] 。近年来国外应用体外冲击波 (ｅｘｔｒａ ｃｏｒｐｏｒｅａｌｓｈｏｃｋｗａｖｅ ,ＥＳＷ )治疗骨骼肌肉系统疾病取得较大进展。一、ＥＳＷ在骨骼肌肉系统疾病中应用的兴起人们在ＥＳＷ对各种动物组织影响的实验研究中发现 ,如…     

体外冲击波疗法在肌肉痉挛治疗中的应用

肌肉痉挛是中枢神经系统损伤最常见的并发症,严重影响肢体功能的恢复和日常生活自理能力[1-2].传统缓解痉挛,降低肌张力的方法主要是物理治疗和肉毒毒素注射及口服药物等[3-7].这些方法虽然都能起到治疗效果,但在有效性和安全性等方面都存在各自的缺陷.体外冲击波治疗（extracorporeal shock wave therapy,ESWT）在治疗肌腱及骨骼系统疾病方面的疗效得到越来越广泛的认同.本文复习最近十几年来的国外文献资料,就冲击波的分类、特性、临床应用,以及体外冲击波（extracorporeal shock wave,ESW）在治疗肌肉痉挛安全性和有效性的最新研究进展进行如下综述.     

体外冲击波治疗骨折不愈合和骨折延迟愈合的作用

目的：探讨体外冲击波在治疗骨折不愈合和延迟愈合的机制以及临床研究中存在的问题。资料来源：应用计算机检索Medline 1990—01／2004-12与体外冲击波相关的文章，检索词“extracorporeal shock wave，fracture healing，nonunion，delayed osseousunion”，并限定语言种类为English。同时计算机检索万方数据资源系统与中国期刊全文数据库1994—01／2004—12期间的文章，限定文章语言种类为中文，检索词“体外冲击波，骨折愈合，骨不连，骨折延迟愈合”。资料选择：对资料进行初审，选取包括实验组和对照组的文献，筛除明显非随机实验的研究，对剩余的文献开始查找全文，进一步判断为随机对照实验。纳入标准为：①随机对照实验，采用单盲，双盲或非盲法。②实验包含平行对照组。排除标准：重复性实验。资料提炼：共收集到45篇关于体外冲击波治疗骨折不愈合和延迟愈合的随机对照文章，39个实验符合纳入标准。排除的6篇均为重复的同一研究。39个实验包括体外冲击波治疗骨折不愈合和延迟愈合的动物实验研究、临床研究、可能的机制以及临床研究存在的问题，分别对各实验给予评价。资料综合：许多临床研究发现体外冲击波对治疗人类长骨骨折后的骨折不愈合，疗效是肯定的，有效率可达到41％-85％，并且具有非侵入性、并发症少、相对安全等优点。体外冲击波治疗骨不连的机制是综合因素的作用，其激活了骨不连的生物学状态，出现了一种类似新鲜骨折的愈合过程，加之体外冲击波本身对组织细胞的刺激作用，细胞因子和生长因子的诱导成骨等多种因素协同作用，从而使骨不连得以愈合。但体外冲击波能量大小、治疗次数、总剂量、是否需要麻醉及镇静药目前还存在很大分歧。结论：体外冲击波疗法是治疗骨折不愈合和延迟愈合的一种安全有效、非侵袭性、并发症少的方法，但是仍然缺乏可靠的随机前瞻性研究充分证明该治疗效果确切。     

体外冲击波疗法对骨不连修复的作用

目的：引起骨折后骨不连的原因很多，体外冲击波疗法被证实为疗效确切的无创性治疗手段，因此有必要深入认识其作用机制和是否有副效应等相关问题。资料来源：应用计算机检索Medline 1995—01／2004—06章，检索词“extracorporeal shock wave therapy，nonunion”．限定章语言种类为English；同时检索http：／／www．wanfangdate．com．cn2001—01／2004—06章，检索词“体外冲击波、骨不连”．限定章语言种类为中。资料选择：对资料进行初审，选取试验包括体外冲击波疗法治疗骨不连方面的章。纳入条件：①随机和非随机实验研究。②临床研究。③个案报道。排除条件：①重复的同一研究。②综述献。资料提炼：共收集到28篇关于体外冲击波疗法的献，16个试验符合纳入条件。其余12篇系重复的同一研究和综述献。资料综合：5个实验298例骨不连患，经过体外冲击波的治疗后骨折端的疼痛减轻或消失，骨折愈合率达40．0％～82．9％。大量体内外实验表明体外冲击波可能是通过诱导成骨生长因子转化生长因子β1的产生来促进骨髓间充质细胞的生长和分化．通过刺激局部生长因子的释放和干细胞的补充或激活骨不连愈合的生物学状态，促进骨折愈合。结论：体外冲击波疗法目前已经成为临床治疗骨不连的主要方法。大量实验数据证明临床疗效比较显，是一种没有手术风险，副作用小，并发症少的无创治疗手段。     

体外冲击波对脑卒中肌肉痉挛的临床研究进展

脑卒中后常遗留不同程度的功能障碍,影响着患者的日常生活活动能力,给家庭和社会带来了沉重负担。肌痉挛是导致功能障碍的主要原因之一,因此,安全、有效且持久地控制肌痉挛对于功能恢复非常有益。近年来体外冲击波治疗应用于脑卒中肌痉挛,疗效显著,现就其在脑卒中肌痉挛治疗中的临床应用进展进行综述。     

体外冲击波治疗骨折不愈合和骨折延迟愈合的作用

目的:探讨体外冲击波在治疗骨折不愈合和延迟愈合的机制以及临床研究中存在的问题。资料来源:应用计算机检索Medline 1990-01/2004-12与体外冲击波相关的文章,检索词“extracorporeal shoc kwave,fracture healing,nonunion,delayed osseous union”,并限定语言种类为English。同时计算机检索万方数据资源系统与中国期刊全文数据库1994-01/2004-12期间的文章,限定文章语言种类为中文,检索词“体外冲击波,骨折愈合,骨不连,骨折延迟愈合”。资料选择:对资料进行初审,选取包括实验组和对照组的文献,筛除明显非随机实验的研究,对剩余的文献开始查找全文,进一步判断为随机对照实验。纳入标准为:①随机对照实验,采用单盲,双盲或非盲法。②实验包含平行对照组。排除标准:重复性实验。资料提炼:共收集到45篇关于体外冲击波治疗骨折不愈合和延迟愈合的随机对照文章,39个实验符合纳入标准。排除的6篇均为重复的同一研究。39个实验包括体外冲击波治疗骨折不愈合和延迟愈合的动物实验研究、临床研究、可能的机制以及临床研究存在的问题,分别对各实验给予评价。资料综合:许多临床研究发现体外冲击波对治疗人类长骨骨折后的骨折不愈合,疗效是肯定的,有效率可达到41%～85%,并且具有非侵入性、并发症少、相对安全等优点。体外冲击波治疗骨不连的机制是综合因素的作用,其激活了骨不连的生物学状态,出现了一种类似新鲜骨折的愈合过程,加之体外冲击波本身对组织细胞的刺激作用,细胞因子和生长因子的诱导成骨等多种因素协同作用,从而使骨不连得以愈合。但体外冲击波能量大小、治疗次数、总剂量、是否需要麻醉及镇静药目前还存在很大分歧。结论:体外冲击波疗法是治疗骨折不愈合和延迟愈合的一种安全有效、非侵袭性、并发症少的方法,但是仍然缺乏可靠的随机前瞻性研究充分证明该治疗效果确切。     

体外冲击波疗法对骨不连修复的作用

目的:引起骨折后骨不连的原因很多,体外冲击波疗法被证实为疗效确切的无创性治疗手段,因此有必要深入认识其作用机制和是否有副效应等相关问题。资料来源:应用计算机检索Medline1995-01/2004-06文章,检索词“extracorporealshockwavetherapy,nonunion”,限定文章语言种类为English;同时检索http://www.wanfangdate.com.cn2001-01/2004-06文章,检索词“体外冲击波、骨不连”,限定文章语言种类为中文。资料选择:对资料进行初审,选取试验包括体外冲击波疗法治疗骨不连方面的文章。纳入条件:①随机和非随机实验研究。②临床研究。③个案报道。排除条件:①重复的同一研究。②综述文献。资料提炼:共收集到28篇关于体外冲击波疗法的文献,16个试验符合纳入条件。其余12篇系重复的同一研究和综述文献。资料综合:5个实验298例骨不连患者,经过体外冲击波的治疗后骨折端的疼痛减轻或消失,骨折愈合率达40.0%～82.9%。大量体内外实验表明体外冲击波可能是通过诱导成骨生长因子转化生长因子β1的产生来促进骨髓间充质细胞的生长和分化,通过刺激局部生长因子的释放和干细胞的补充或激活骨不连愈合的生物学状态,促进骨折愈合。结论:体外冲击波疗法目前已经成为临床治疗骨不连的主要方法。大量实验数据证明临床疗效比较显著,是一种没有手术风险,副作用小,并发症少的无创治疗手段。     

胶原在骨组织工程应用中的体外制备及生物相容性评价

目的：归纳、总结近年来胶原在骨组织工程各环节中应用所取得的成果，分析胶原分子结构与功能的关系，阐述胶原作为一种天然的生物材料所具备的巨大优势和存在的不足，并进一步探讨胶原在骨组织工程中应用的新途径。资料来源：应用计算机检索Medline数据库、中文科技期刊数据库（维普资讯网）、CNKI数字图书馆1995—01／2004—12相关胶原的文献。检索词“组织工程，Ⅰ型胶原”．限定文章语言种类为中文。资料选择：对资料进行初审，纳入标准：①与骨组织工程相关文献。②不排除是否为随机、盲法等论证推荐的文章。排除标准：重复研究、综述文献。资料提炼：共收集到43篇与骨组织工程相关的文章。排除其中研究内容相似的文章，以近5年内发表在较权威杂志者优先。对符合标准的25篇文献进行分析。资料综合：通过对入选的文献进行分析、整理，将胶原在骨组织工程中的应用按组织工程三要素相对应的内容进行分类和综合：支架、微载体和接种媒介。另外，Ⅰ型胶原是一种极其重要的细胞信息载体，具有类似生物因子的作用。虽未对其进行归类，但对其作用机制进行了总结。结论：胶原及其产品以其优良的生物相容性、适宜的可降解性、弱的抗原性在骨组织工程中得到广泛应用，但仍存在一些固有缺陷。对胶原进行改性和复合，将有助于克服天然胶原的不足，生产出更多的、符合骨组织工程需要的新产品。     

超声定位及痛点定位放射式体外冲击波疗法治疗肩部软组织疾病的效果差异

目的：探讨放射式体外冲击波疗法在治疗肩部疾患中的应用价值，比较超声定位及痛点定位放射式体外冲击波疗法的疗效差异。 方法：选择2004-02／2005—09武装警察部队总医院骨科应用放射式体外冲击波疗法治疗肩部疾患的患者126例，肩峰下滑囊炎患者56例、肱二头肌长头腱炎患者70例，均行放射式体外冲击波疗法治疗。56例肩峰下滑囊炎患者中采用超声定位26例、痛点定位30例；70例肱二头肌长头腱炎患者中采用超声定位32例、痛点定位38例。采用瑞士EMS生产的DolorClast散射式体外冲击波治疗机，能量密度0．12-0．16mJ／mm^2，以超声定位及痛点定位点为冲击点，每次治疗一般选1～2个冲击点，每个冲击点冲击2000次个冲击点，一般做3～5次治疗，每次治疗间隔5d。采用目测类比评分量表。用10cm长的线段，两边分别表示“无痛”（0分）和“想象中最剧烈的疼痛”（10分）。优：症状基本消失，患者无明显不适，治疗后疼痛及不适度减少8分以上，查体示体征基本消失。良：症状明显减轻，治疗后疼痛及不适度减少6-7．9分，查体示原有阳性体征大部分消失轻。可：患者仍有不适，疼痛及不适度减少3～5．9分，查体示原有阳性体征部分减轻。无效：疼痛及不适度减少小于2．9分，查体示原有阳性体征仍明显存在。统计放射式体外冲击波疗法治疗两种疾病疗效总优良率，比较超声定位与痛点定位放射式体外冲击波疗法治疗肩峰下滑囊炎、肱二头肌长头腱炎的疗效。 结果：纳入患者126例，均进入结果分析，无脱落。经6个月随访，肩峰下滑囊炎患者疗效优良率81．6％，其中超声定位为91．9％，痛点定位为70．3％，两者疗效比较差异显著（X^2=4．16，P〈0．05）；肱二头肌长头腱炎患者疗效优良率89．8％，其中超声定位为93．3％，痛点定位为72．6％。两者疗效比较差异显著（X^2=-6．61，P〈0．05）。 结论：放射式体外冲击波疗法治疗肩部疾患疗效满意，应用超声定位较痛点定位疗效更为满意。超声定位对于提高体外冲击波疗法治疗肩部疾患的疗效具有重要作用。     

体外冲击波治疗肌肉骨骼疾病

背景：体外冲击波治疗是肌肉骨骼系统疾病可供选择的治疗方式之一。目的：综述体外冲击波治疗各种肌肉骨骼系统疾病的最新进展及有效性。方法：从Pubmed和谷歌高级搜索上收集有关体外冲击波治疗各种肌肉骨骼系统疾病的文章,排除与主题无关及重复的文献。结果与结论：共检索到100篇文献,保留20篇进行综述。目前为止,大部分研究结果证实体外冲击波治疗肌肉骨骼系统疾病安全、有效,尽管一小部分研究提示无效,但可能与样本量过小,对照组不适当,数据不完整有关。     

体外冲击波治疗肌肉骨骼疾病

背景:体外冲击波治疗是肌肉骨骼系统疾病可供选择的治疗方式之一.目的:综述体外冲击波治疗各种肌肉骨骼系统疾病的最新进展及有效性.方法:从Pubmed 和谷歌高级搜索上收集有关体外冲击波治疗各种肌肉骨骼系统疾病的文章,排除与主题无关及重复的文献.结果与结论:共检索到100 篇文献,保留20篇进行综述.目前为止,大部分研究结果证实体外冲击波治疗肌肉骨骼系统疾病安全、有效,尽管一小部分研究提示无效,但可能与样本量过小,对照组不适当,数据不完整有关.     

Extracorporeal cardiac shock wave therapy for angina pectoris

Prognosis of severe ischemic heart disease with no indication of percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting remains poor. Extracorporeal shock wave (SW) therapy was introduced for medical therapy more than 20 years ago to break up kidney stones. We have demonstrated that extracorporeal cardiac SW therapy at a low level (about 10% of the energy density that used for urinary lithotripsy), effectively induces coronary angiogenesis and improves myocardial ischemia in a porcine model of chronic myocardial ischemia in vivo. Also, our extracorporeal cardiac SW therapy improved symptoms and myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. Importantly, no procedural complications or adverse effects were noted. These results indicate that our extracorporeal cardiac SW therapy is an effective and non-invasive treatment for ischemic heart disease.     

体外冲击波改善创伤性膝关节功能障碍

目的:比较体外冲击波与关节松动术两种治疗方法对创伤性膝关节功能障碍患者的疗效。方法:选择2004-01/2006-09佛山市第一人民医院收治的63例创伤性膝关节功能障碍患者,随机数字表法随机分为体外冲击波组28例和关节松动术组35例。①治疗方法:体外冲击波组采用骨科冲击波机(深圳慧康医疗器械有限公司)进行体外冲击波治疗,60次/min、强度6～11W/cm2,时间约25min,2次/周,共6次。关节松动术组选用澳式手法和CPM仪治疗,45min/次,次/周,共治疗18次,治疗部位均为患侧膝关节。②评估指标:同时采用测角器评估患者膝关节主动和被动运动时的6关节活动范围变化,并根据关节活动范围变化评估疗效;采用目测类比评分评定活动时疼痛强度;并观察不良事件和副反应。结果:57例患者进入结果分析。①关节活动范围变化:治疗3周后,体外冲击波组膝关节活动度平均增加73.8°,关节松动术组平均增加为35.6°,两者比较差异有非常显著性意义(χ2=26.645P<0.01)。②疼痛评分结果:治疗3周后,体外冲击波组疼痛减轻47.96%,关节松动术组疼痛减轻23.73%,两者比较差异有非常显著性意义(P<0.01)。③疗效:体外冲击波组总有效率100%,关节松动术组总有效率90%。④副反应:体外冲击波组治疗后无任何不良反应,关节松动术组治疗时和后膝关节局部有疼痛剧烈,有6例因此脱落。结论:体外冲击波组治疗创伤性膝关节功能障碍的疗效优于关节松动术组,且膝关节功能障碍改善明显、疗效持久,治疗时患者痛苦少。     

Extracorporeal shock wave therapy as a treatment for heterotopic ossification

Abstract

Background: Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) is an intervention treatment in musculoskeletal conditions. Heterotopic ossification (HO) is a painful osseous condition of various origins, with the potential to cause significant incapacity.

Objectives: To summarize the published data and assess the effectiveness of ESWT as a therapeutic intervention for patients with HO.

Methods: A systematic search of the literature using Medline via Ovid, Scopus, CINAHL, and Web of Science databases. Reference lists of all articles found were also hand-searched. Articles were assessed using the Oxford Centre for Evidence Based Medicine (OCEBM) hierarchy of evidence and were critically appraised using the McMaster Critical Review Form for Quantitative Studies.

A meta-analysis of data from four independent case studies totaling 52 HO patients treated with ESWT was performed. Outcome was assessed by pain and range of motion (ROM) of hip and knee flexion, since this was the only recorded movement data in the studies. Data were analyzed with a fixed effects model.

Results: Only four articles met the inclusion criteria. Hierarchical evidence scores were low, but the articles scored well on the critical appraisal tool. ESWT led to an improvement in knee flexion by approximately 82% [95% confidence interval (CI): 66·58–96·87; P<0·001] and hip flexion of ～10% (95% CI: 1·36–20·44; P?=?0·086). Approximately 25% of relative improvement in ROM can be attributed to alleviation of pain after ESWT (r²?=?0·25; P?=?0·496).

Conclusion: ESWT may be associated with clinically significant improvement of ROM of lower extremities in patients with HO although larger studies are needed to confirm these findings.     

Extracorporeal shock wave therapy ameliorates hindlimb ischemia in rabbits

We have recently demonstrated that the low-energy extracorporeal cardiac shock wave (SW) therapy improves myocardial perfusion and cardiac function in a porcine model of chronic myocardial ischemia and also ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. The present study was designed to examine whether our SW therapy also is effective to ameliorate hindlimb ischemia in rabbits. Hindlimb ischemia was made by surgical excision of the entire unilateral rabbit femoral artery. One week after the operation, we performed the SW (n = 9) or sham-therapy (n = 9) to the ischemic region 3 times a week for 3 weeks. Three weeks after the SW therapy, the development of collateral arteries, the flow ratio of the ischemic/non-ischemic common iliac arteries, the blood pressure ratio of the ischemic/non-ischemic hindlimb, and the capillary density in the ischemic muscles were all significantly increased in the SW group compared with the control group, indicating that the SW therapy induced therapeutic angiogenesis. Importantly, no adverse effect, such as muscle damage, hemorrhage, or thrombosis, was noted with the therapy. Finally, we examined the role of endothelial nitric oxide synthesis (eNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the mechanisms of SW-induced angiogenesis on day 28. The expression levels of eNOS and VEGF proteins in ischemic hindlimb muscles tended to be increased in the SW group compared with the control group. These results suggest that our low-energy SW therapy also is effective and safe for the treatment of peripheral artery disease.     

体外冲击波与关节松动术加短波透热治疗肩周炎的效果比较研究

比较体外冲击波与关节松动术加短波透热疗法在治疗肩关节周围炎疗效上的差异,探讨体外冲击波治疗肩周炎的临床机制与应用前景。选取47例肩周炎患者,将其分为治疗组26例和对照组21例。治疗组采用体外冲击波治疗,体外冲击波频率为60次/min,能流密度为0.12 mJ/mm3,每次治疗共冲击2 000次,每5 d治疗1次,共治疗3次。对照组患者给予温热量短波治疗后行关节松动术,每天1次,共治疗10次,其间间隔2 d。采用简化McGill疼痛问卷（SF-MPQ）和关节活动度测定来评估患者肩关节功能的改善情况。 结果2组患者治疗后的肩关节功能与治疗前比较,均有明显改善（P<0.05）,治疗组第1次治疗后的疗效明显优于对照组,差异有统计学意义（P<0.01）。体外冲击波作为一种安全、省时并且有效的治疗手段,可以用于肩周炎的治疗     

Extracorporeal shock wave therapy for management of chronic ulcers in the lower extremities

Management of chronic ulcers in the lower extremities is still a challenge for patients and health providers. Recent studies showed extracorporeal shock waves (ESW) as effective in stimulating growth factors, inducing angiogenesis and healing of fractures and injuries. This study was planned to investigate the opportunity of introducing the ESW in the treatment of chronic wounds. Thirty consecutive patients with chronic posttraumatic, venous and diabetic ulcers, unresponsive to conservative or advanced dressing treatments, were counseled about the use of ESW as alternative treatment for their wounds. Thirty-two wounds were treated and 16 wounds healed completely within six sessions of ESW. In all of the nonhealed wounds, decrease of the amount of exudates, increased percentage of granulation tissue compared with fibrin/necrotic tissue and decrease of wounds' size were statistically significant after four to six sessions of ESW (p < 0.01). Significant decrease of pain was reported (p < 0.001). Comparison with a control group of 10 patients with chronic ulcer treated on the basis of regular dressings confirmed the statistical significant improvement in the healing process (p < 0.01). ESW therapy seems to be a safe, feasible and cost-effective treatment for chronic ulcers in the lower extremities. Further research and clinical trials are necessary to evaluate dose and time intervals of sessions to standardize a protocol of treatment in the management of chronic wounds.