丙戊酸钠的群体药代动力学

丙戊酸钠(Sodium Valproate,VPA),是目前常用的一线抗癫痫药物。作用机制与抑制电压敏感性Na^ 通道有关;抑制GABA代谢酶,使脑内GABA聚积,抑制病灶神经元过度放电,同时遏制异常放电的扩散。VPA可治疗各型癫痫,总有效率83％。其中对单纯失神性发作、全身强直-阵挛性发作(GTC)、GTC合并失神发作疗效最好,单纯部分性发作(SP)和复杂部分性     

丙戊酸钠的药物基因组学

基于癫痫的病理机制,癫痫患者需长期甚至终生药物治疗。丙戊酸钠(valproate,VPA)是临床上常用的一线抗癫痫药物之一。临床发现VPA的用药剂量和血药浓度存在很大的个体差异,部分患者即使应用较小剂量,其血药浓度仍会超过有效血药浓度范围。研究表明,基因多态性可导致药物疗效差异,是影响给药剂量确定的重要因素之一。药物基因     

用群体药代动力学预测癫痫儿童丙戊酸钠血药浓度

目的 用群体药代动力(PPK)模型和贝叶斯法预测血药浓度。方法 用癫痫儿童丙戊酸钠PPK模型和USC~*PACK软件中的贝叶斯程序,对100例新癫痫患儿丙戊酸钠的血药浓度进行预测。将预测值与实测值做配对t检验,相关和回归分析,计算平均预测误差、预测误差的百分比、不同预测误差百分比的符合率及其95％可信区间、构成比和评价预测的准确程度。结果 预测值与实测值的相关系数为0.99,P<0.001,线性回归Y_(OBS)=0.99)Y_(PRED),决定系数为0.98,P<0.001;平均预测误差为-0.43μg·mL~(-1),预测误差百分比分别为5％,10％,15％,20％,25％,30％的符合率为62％,74％,82％,85％,89％,93％。结论 PPK模型和贝叶斯法可准确预测丙戊酸钠稳态血药浓度。     

丙戊酸钠对卡马西平药代动力学的影响

目的：考察丙戊酸钠对卡马西平药代动力学的影响。方法：6名健康志愿分别口服单剂量卡马西平片以及卡马西平和丙戊酸钠片，采用荧光偏振免疫法测定卡马西平血药浓度，经3p97程序处理，计算卡马西平的药代动力学参数以及丙戊酸钠对卡马西平药代动力学参数的影响。结果：合用丙戊酸钠后，卡马西平的Ke,CL/F明显增加，而T1/2Ke,AUC0-1明显减小（P＜0．05）。结论：丙戊酸钠可加速卡马西平的排泄，使卡马西平的半衰期缩短，生物利用度减小。     

复方丙戊酸钠缓释片的人体生物等效性研究

目的:评价国产和进口复方丙戊酸钠缓释片两种制剂的生物等效性.方法:20名健康男性志愿者双周期随机交叉单次口服国产和进口复方丙戊酸钠缓释片两种制剂500mg;另20健康男性志愿者双周期随机交叉多次口服国产和进口复方丙戊酸钠缓释片两种制剂500mg,用高效液相-荧光色谱法测定血清中丙戊酸钠的浓度,并用3P97程序对试验数据进行处理.结果:单次口服国产及进口复方丙戊酸钠缓释片的Cmax分别为36.45±6.57和34.40±4.66 mg·L-1;Tmax分别为11.20±1.60和10.20±2.75h;AUC0-∞分别为1329.87±397.49和1243.43±360.00mg·L-1·h;单次口服国产复方丙戊酸钠缓释片的相对生物利用度为108.38±19.95%.多次口服国产及进口复方丙戊酸钠缓释片的Cmax分别为59.05±10.67和60.69±14.81 mg·L-1;Cmin分别为38.17±9.36和35.48±9.44mg·L-1;Tmax分别为8.80±3.43和7.75±3.16h;波动百分率DF%分别为44.95±15.48%和53.99±17.41%;AUCss0-t分别为1154.94±237.05和1142.82±293.71mg·L-1·h;多次口服国产复方丙戊酸钠缓释片的相对生物利用度为105.42±24.36%.利用方差分析及双单侧t检验对国产和进口复方丙戊酸钠缓释片的生物等效性进行评价,结论:单次口服和多次口服两种制剂具有生物等效性.     

丙戊酸钠致丙戊酸钠脑病1例

1临床资料 患者,女,45岁,病历号234731.既往体健,主因头痛伴视物不清20余天,突发肢体抽搐7d收入院.入院查体:神清语利,神经系统查体无阳性体征.MRI示:右枕叶占位.于2004年9月16日,上午8点,在全麻下行右顶枕开颅,肿物切除术,肿物大小4cm×3cm×2cm.术后处理:注意神态、瞳孔及生命体征变化.给予脱水、抗感染治疗.给予注射用丙戊酸钠(VPA,商品名:德巴金)、苯巴比妥钠注射液预防术后癫痫.用量:丙戊酸钠800mg,24h微量泵入,qd;10%苯巴比妥钠2mL,肌注,1次/8h.     

丙戊酸钠注射液

丙戊酸钠是一种一线广谱抗癫痫药．本文将对其注射液进行摘要介绍。     

丙戊酸钠对卡马西平药代动力学的影响

目的:考察丙戊酸钠对卡马西平药代动力学的影响。方法:6名健康志愿者分别口服单剂量卡马西平片以及卡马西平和丙戊酸钠片,采用荧光偏振免疫法测定卡马西平血药浓度,经3p97程序处理,计算卡马西平的药代动力学参数以及丙戊酸钠对卡马西平药代动力学参数的影响。结果:合用丙戊酸钠后,卡马西平的Ke,CL/F明显增加,而T_(1/2Ke),AUC_(0-t)明显减小(P<0.05)。结论:丙戊酸钠可加速卡马西平的排泄,使卡马西平的半衰期缩短,生物利用度减小。     

基于人工神经网络的丙戊酸钠个体化给药设计

目的运用人工神经网络技术构建预测模型,为丙戊酸钠(VPA)临床个体化给药提供参考。方法收集温州医学院附属第二医院200名儿童癫痫患者门诊血药浓度监测数据,分析血药浓度及给药剂量的影响因素,确定建模因子。采用遗传-反向传播算法(GA-BP)建立两层链式预测模型,构建VPA个体化给药的程序并在少量样本中试用。结果初步完成个体化给药的程序编写,30个病例的预测结果与实际血药浓度相比表明,误差值<15%的有21个,误差为15%~20%的有6个,误差>20%有3个。结论可以尝试用人工神经网络进行VPA个体化给药的研究。     

丙戊酸钠血药浓度监测及意义

目的:为临床癫痫患者丙戊酸钠的合理用药提供参考.方法:采用荧光偏振免疫法对143例癫痫患者服用丙戊酸钠进行血药浓度监测,并对结果及疗效进行分析总结.结果:222例次监测结果在有效浓度范围内,占总例次的68.5%,而有6例次血药浓度在正常范围,未能控制癫痫症状,13例次出现毒性反应.血药浓度高于或低于正常浓度有102例次,占31.5%.结论:丙戊酸钠血药浓度监测对合理用药有重要的指导作用,血药浓度个体差异大,临床用药时需个体化给药.     

丙戊酸治疗药物监测研究进展

丙戊酸在临床上主要用于各型癫痫的治疗,但其体内代谢个体差异大,有效血药浓度达标率低。有效血药浓度是保证疗效和减少毒副作用的重要前提,临床常采取血药浓度监测来提高丙戊酸血药浓度达标率,以保证癫痫治疗的有效性和安全性。从丙戊酸血药浓度监测方法、丙戊酸血药浓度与疗效的相关性、丙戊酸血药浓度与不良反应的相关性和丙戊酸血药浓度影响因素4方面做一综述,为开展有关丙戊酸血药浓度监测及合理用药提供参考。     

丙戊酸清除率的群体药动学模型的建立

目的:建立中国癫痫病患者丙戊酸清除率的群体药动学模型.方法:前瞻性收集上海、北京两地4所医院服用丙戊酸的350名患者的稳态血药浓度(n=435).数据分析采用非线性混合效应模型.结果:最终模型为:CL(L·h-1)=0.0422·Dose·BSA0.269·1.41(如果合用卡马西平,否则为1)·1.37(如果合用苯妥因,否则为1)·(0.00735·PBS 0.807)(如果合用苯巴比妥,否则为1)·(Dose/950)(如果Dose大于950 mg·m-2·d-1,否则为1)·1.21(如果BSA大于1.7 m2,否则为1)·1.24(如果年龄小于6,否则为1).上式中Dose为日剂量(mg·m-2·d-1);BSA为体表面积(m2);PBS为苯巴比妥的日剂量(mg·m-2·d-1).结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据.     

不同丙戊酸盐和丙戊酸剂型对丙戊酸血药浓度的影响

目的：研究不同丙戊酸盐和丙戊酸剂型对丙戊酸血药浓度的影响。方法：回顾性分析某院270例丙戊酸血药浓度监测报告,记录患者姓名、年龄、体质量、丙戊酸的用法与用量、联合用药情况（合用药品及其用法与用量）和血药浓度监测结果。分析不同丙戊酸盐和丙戊酸剂型对丙戊酸标准血药浓度的影响。结果：二元Logistic回归分析结果表明丙戊酸盐类型和剂型对标准血药浓度有显著影响（P<0.05）;丙戊酸镁的标准血药浓度[（9.18±3.54）μg·kg·mL^-1·mg^-1]大于丙戊酸钠盐的标准血药浓度[（6.76±2.54）μg·kg·mL^-1·mg^-1];丙戊酸缓释片的标准血药浓度[（8.38±3.49）μg·kg·mL^-1·mg^-1]大于丙戊酸普通片的标准血药浓度[（6.88±2.54）μg·kg·mL^-1·mg^-1],差异均具有显著性（P<0.05）。结论：不同丙戊酸盐和丙戊酸剂型对丙戊酸血药浓度存在明显影响,如何选择丙戊酸盐和丙戊酸剂型对丙戊酸的合理运用具有重要意义。     

儿童丙戊酸群体药动学

目的:研究仅有临床稀疏数据的儿童丙戊酸群体药动学.方法:收集667例儿童癫痫患者的常规治疗药物监测资料,将794对血药浓度-时间数据利用群体药动学理论经CPKDP程序处理,提取儿童群体药动学参数,再经Bayesian反馈法及二步迭代计算出儿童个体药动学参数.结果:儿童丙戊酸群体药动学主要参数Ke、Vm、CL在单用丙戊酸组分别为(4.5±2.2)h-1、(1.4±0.5)L·kg-1和(14.5±4.3)mL·h-1·kg-1;在合并其他抗癫痫药物时分别为(7.3±3.4)h-1、(1.4±0.6)L·kg-1、(24.8±9.3)mL·h-1·kg-1.预测浓度和实测浓度显著相关;合并PB、PTH、CBZ、CNP对丙戊酸的药动学有显著影响.结论:本研究对儿童丙戊酸给药方案个体化提供有价值的参考依据.     

丙戊酸钠及其代谢产物与肝损伤的相关性分析

目的研究丙戊酸钠及3个代谢产物(2-丙基-4-五烯酸、3-羟基丙戊酸、5-羟基丙戊酸)对肝损伤参考指标的相关性分析。方法共收集328例癫痫患者血样,其中,123例肝功能异常癫痫患者血样为试验组,205例肝功能正常癫痫患者血样为对照组,采用LC-MS/MS方法测定两组血样(丙戊酸钠及代谢产物)的血药浓度,通过ROC曲线分析丙戊酸及其代谢产物浓度对肝功能异常的诊断价值。结果肝功能异常组患者丙戊酸钠及其3个代谢产物平均血药浓度均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。丙戊酸钠及其代谢产物的血药浓度均可作为诊断肝损伤的参考指标,5-羟基丙戊酸比丙戊酸钠有更好的诊断价值。结论丙戊酸钠代谢产物与肝毒性有关,能够作为肝损伤的诊断指标,可将其应用于临床,为丙戊酸钠有效给药提供参考。     

应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型

目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药。方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数K_a、V_d和Cl的影响。用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对最终模型的性能进行内部验证。PPK验证组(n=118):用最终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果:PPK最终模型为:K_a=1.18×e^ηKa h^-1; V_d=0.30×e^ηVd L·kg^-1; Cl=0.008×(WT/18)^-0.92×e^ηCl L·kg^-1·h^-1。体质量负相关影响Cl。拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L^-1,MAE=0.72 mg·L^-1,MSE=0.76(mg·L^-1)²,RMSE=0.87 mg·L^-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R²=0.998 1。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型。模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势。     

Pharmacokinetic interaction on valproic acid and recurrence of epileptic seizures during chemotherapy in an epileptic patient

AIMS: To report a pharmacokinetic interaction between valproic acid (VPA) and anticancer agents observed in an epileptic patient. METHODS: A 34-year old male epileptic patient receiving VPA underwent cisplatin-based chemotherapy for the treatment of a testicular tumour. The first chemotherapeutic cycle decreased the serum VPA concentration and caused severe generalized tonic-clonic seizures. Thus, thereafter, the serum VPA concentration was monitored along with the chemotherapy. RESULTS: In a patient receiving VPA daily, severe seizures were observed 7 weeks after the first chemotherapeutic cycle, at which the serum VPA concentration was found to be reduced by approximately 50% of the initial level (90-100 microg ml(-1)). The following cycles (six cycles over a 7-month period) also caused seizures in association with decreased serum VPA concentrations. In contrast, the serum concentration of phenytoin, which was given daily after the second chemotherapeutic cycle, remained at a therapeutic concentration (10-20 microg ml(-1)). After the completion of chemotherapy, the serum concentration of a tumour marker, hCGbeta, decreased to 1.2 ng ml(-1) from more than 120 ng ml(-1) prior to the chemotherapy in this patient. CONCLUSIONS: Careful monitoring of VPA concentrations are necessary during cisplatin-based chemotherapy because anticancer agents can reduce the serum concentration and antiepileptic activity of VPA.     

丙戊酸致癫痫患者血氨升高的群体药效学分析

目的：建立群体药效学（PPD）模型考察丙戊酸（VPA）致癫痫患者血氨升高的量-效关系,以促进安全用药。方法：搜索提取已发表的研究资料,以患者VPA血浆药物浓度作为药动学指标,血氨浓度作为药效学指标,采用非线性混合效应建模进行数据分析。药效学结构模型选用Sigmoid-E_max模型。用拟合优度、自举法和直观预测检验对模型的预测性能进行内部验证。用未参与建模的数据对模型进行外部验证。结果：PPD模型参数的群体典型值分别为：E₀（基线效应值）=25.09 μg·dL^-1,EC₅₀（达最大效应一半时效应室浓度）=107.26 mg·L^-1,γ（陡度因子）=4.00,E_max（最大效应参数）=471.95 μg·dL^-1。内部验证和外部验证结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。结论：本研究成功建立了能够反映患者丙戊酸血药浓度与血氨水平之间定量关系的PPD模型,可为临床安全用药提供参考。     

丙戊酸血药浓度监测与用药监护

目的:探讨影响丙戊酸血药浓度的因素及用药监护的模式。方法:采用化学发光微粒子免疫分析法测定丙戊酸血药浓度,对检测结果异常的住院患者进行用药监护。对血药浓度监测结果与监护情况进行分析和总结。结果:对48例住院患者进行129例次血药浓度检测,并开展用药监护。鼻饲患者平均血药浓度低于口服患者(P<0.01)。血药浓度低于50μg·mL^-1患者癫痫发作的例次较高(P=0.024)。导致丙戊酸血药浓度异常的因素有剂量、给药途径、药物相互作用、用药依从性等。48例患者治疗方案调整主要措施有加量、联合用药等,经调整后,癫痫症状控制良好。4例患者住院期间出现不良反应,主要临床表现为ALT/AST轻微升高。结论:丙戊酸血药浓度监测对个体化用药有重要的指导作用。药师通过血药浓度监测开展用药监护工作,提高医院药学服务水平。     

丙戊酸钠及其代谢产物的体外肝毒性研究

目的 研究丙戊酸钠及3个代谢产物（2-丙基-4-五烯酸、3-羟基丙戊酸、5-羟基丙戊酸）对体外人正常肝细胞L02增殖活性及对肝细胞损伤相关指标的影响。方法 实验分为对照组和实验组,对照组细胞常规培养,实验组加入丙戊酸钠及3个代谢产物,采用CCK-8法检测细胞增殖活性,PCR法检测CYP1A1、CYP1A2、PCNA、Bax及Bcl-2的mRNA相对含量,Western Blotting法检测蛋白表达,同时检测细胞上清液中谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）的含量。结果 与对照组相比,随着丙戊酸钠及3个代谢产物浓度和时间的增加,对 L02细胞增殖活性的抑制逐渐增强,CYP1A1、CYP1A2及Bax的mRNA相对含量和蛋白表达量升高,PCNA及Bcl-2的 mRNA相对含量和蛋白表达量均有下降,AST、ALT、LDH含量升高。结论 丙戊酸钠及3个代谢产物与肝毒性有关。