盐酸川丁特罗中间体3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯乙酮的合成

目的 :合成盐酸川丁特罗的重要中间体3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯乙酮。方法: 以邻-三氟甲基苯胺为起始原料,经碘代、酰化、氰基取代、水解、取代、氯代和烃化7步反应得到盐酸川丁特罗的重要中间体。结果与讨论: 目标化合物的结构经1H-NMR和MS确证,总收率为8.9 %。该合成工艺操作简便,适合工业化生产。     

3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸苄酯的合成

3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸苄酯是合成有机药物的一类重要中间体,以香草酸为起始原料,可以有两种合成方法,一种是将香草酸酚羟基苄基化,然后在酸的催化下与苄醇成酯,另一种方法是酚羟基经苄基化,再将羧酸转变为酰氯,最后与苄醇酯化后得产物。反应式如下:     

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯,不经分离纯化,直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲,总收率约75%,纯度99.8%.     

N-甲基-4-硝基苄磺酰胺的合成

氯苄经混酸硝化所得对硝基氯苄,与亚硫酸钠反应得到对硝基苄磺酸钠,与五氯化磷反应得到的对硝基苄磺酰氯再与25%甲胺水溶液反应,得到N-甲基-4-硝基苄磺酰胺.总收率为21%.     

3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的合成

目的开发一条适合产业化的3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯胺的合成工艺路线。方法以间氟氯苄和2-氯-4-硝基苯酚为原料,依次经碳酸钾存在下的缩合反应、铁粉／氯化铵还原得到3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯胺。结果总收率为82％。所得产物经TLC、熔点和核磁共振氢谱表征,具有高纯度。结论本方法原料价廉易得,操作简便,环境污染更小,预期适合工业化生产。     

3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸的制备

异香草醛经苄基化及Darzens反应制得3-苄氧基-4-甲氧基苯乙醛，用NaClO2/H2O2在异丙醇中氧化制得3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸，总收率72％。     

氟伐他汀中间体3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成新工艺

目的设计一条氟伐他汀中间体3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成新路线。方法以苯胺为原料,经异丙基化,环合2步反应合成氟伐他汀中间体。结果目标化合物的结构经1H-NMR确证,总收率为83.5%,比文献收率提高了33.5%。结论改进后的方法操作简便,有利于工业化生产。     

反-4-甲基环己基异氰酸酯的重排合成法

对甲苯甲酸经10%Pd(OH)2/C还原、碱性异构化得反-4-甲基环己甲酸,经PCl5氯代、NaN3叠氮化后经Curtius重排得反-4-甲基环己基异氰酸酯,总收率60%.     

7-氯-6-氟-4-羟基-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯的合成

以价格低廉的 3-氯 - 4 -氟苯胺为起始原料,合成普卢利沙星的关键中间体 7-氯 - 6 -氟 - 4 -羟基苯并[h]吡啶- 3-甲酸乙酯获得成功。此法成本低,收率高,为进一步探索普卢利沙星的合成方法打下基础     

反式—4—甲基环己基异氰酸酯的合成

以对甲苯酚为原料,经RaneyNi/H2还原、次氯酸钠氧化、肟化、Zn/乙酸还原得反式-4-基环己胺,然后与三光气反应得反式-4-甲基环己基异氰酸酯,原料易得,各步反应条件温和,操作方便,总收率34.5%。     

(E)-3-〔3-4-(氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基〕-2-丙烯醛的合成

（Ｅ）３〔３（４氟苯基）１（１甲基乙基）１Ｈ吲哚２基〕２丙烯醛（２）是合成氟伐他汀的关键中间体．从苯胺经异丙基化、与２氯１（４氟苯基）乙酮缩合、氯化锌催化的分子内环合、在Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反应条件下与３（Ｎ甲基Ｎ苯基）丙烯醛反应合成（２），四步反应总收率为５４％．     

5-苄氧基吲哚-3-乙腈的合成

5-苄氧基吲哚经Me2NH/HCHO进行氨甲基化得到5-苄氧基-3-二甲胺基甲基吲哚,与Me2SO4成季铵盐后经NaCN进行氰基取代制得5-苄氧基吲哚-3-乙腈,总收率63%.     

4-苄氧基-3-硝基-α-氯代苯乙酮的合成

对羟基苯乙酮经硝化得到4-羟基-3-硝基苯乙酮,再在Na2CO3/KI作用下与氯苄进行O-烷基化反应后进行α-氯代得到4-苄氧基-3-硝基-α-氯代苯乙酮,总收率38%.     

含三氟甲基药物中间体的简便合成

用3,3,3-三氟丙酮酸甲酯为原料,在TiCl<,4>作用下与对甲氧基苯酚等相应试剂经付-克反应,制得2-羟基-2-三氟甲基-2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2a)、2-羟基-2-三氟甲基-2-(2,3-二羟基-5-甲基苯基)乙酸甲酯(2b)、2,7-二(1-羟基-1-甲氧羰基三氟乙基)-3-甲基吲哚(2c),收率分别为45%、73.2%和61.7%.     

4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的合成

3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2)经氧化、硝化和还原反应制得4-氨基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5),然后经改进的Balz-Schiemann反应制得4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1),以2计总收率约18%。     

来氟米特中间体5-甲基-4-异噁唑甲酸的合成

以乙酰乙酸乙酯为起始原料 ,经缩合得到乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯 ,然后与盐酸羟胺环合形成 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸乙酯 ,再经水解得 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸 ,后两步收率可达 5 0 %以上 ,总收率 4 1% ,产品纯度提高到 99%。     

药物中间体2-氰基-4-甲基联苯的合成

2-氰基-4-甲基联苯(1)是生产新型抗高血压药物坎得沙坦(candesartan)[1]和依伯沙坦(irbesartan)[2]等的重要中间体,国外文献[3,4]均未详细报道该化合物的合成工艺.本文介绍以2-氰基-4-甲基联苯为原料,经四步反应制备(1).该工艺条件温和,适宜规模化生产.     

间三氟甲基苯胺的合成

以三氟甲苛来起始原料，经混酸硝化和加氢还原反应合成间三氟甲基苯胺，总收率达８３％，产品纯度９８％以上。     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

氟哌酸中间体—3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯的合成工艺改进

3-氯-4-氟苯胺在适当的Lewis酸存在下,与原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯缩合,一步制得了3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯(Ⅲ),反应收率几乎为100％,本方法可在氟哌酸的生产巾完全代替乙氧_亚甲基丙二酸二乙酯工艺。