以泽布替尼为基础的桥接方案在CAR-T细胞治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤中的临床安全性及疗效分析

目的探讨以BTK抑制剂泽布替尼为基础的联合方案桥接CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)的有效性和安全性。方法回顾性分析同济大学附属同济医院血液科和浙江大学附属第二医院血液科在2020年6月至2023年6月期间收治的21例以泽布替尼为基础的方案桥接CD19 CAR-T细胞治疗伴有高危因素的r/r DLBCL患者, 观察疗效及安全性。结果研究共纳入21例患者, 中位年龄为57(38～76)岁, 14例(66.7%)美国东部肿瘤协作组体能状况评分(ECOG评分)≥2分, 14例(66.7%)为双表达DLBCL, 18例(85.7%)国际预后指数(IPI)评分≥3分, 3例(14.3%)IPI评分2分的患者均存在结外受累, 7例(33.3%)伴有TP53突变。中位随访24.8(95%CI 17.0～31.6)个月, 客观缓解率(ORR)为81.0%, 11例(52.4%)患者获完全缓解(CR);中位无进展生存(PFS)时间为12.8个月, 中位总生存(OS)时间未达到, 1年PFS率为52.4%(95%CI 29.8%～74.3%)...     

接受CAR-T细胞治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者新型冠状病毒感染特点及其影响因素

目的探究复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)患者接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗前后感染新型冠状病毒(新冠病毒)的临床特点及治疗情况, 以及接受CAR-T细胞治疗的患者新冠病毒重症感染的影响因素。方法回顾性研究2017年12月至2023年2月于华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科和浙江大学医学院附属第二医院血液内科接受CAR-T细胞治疗, 并且在2022年12月至2023年2月首次感染新冠病毒的59例R/R B-NHL患者的资料, 根据新冠病毒感染严重程度将患者分为轻型、中型、重型、危重型, 对各组临床特征进行组间比较, 并采用单因素Logistic回归分析影响新冠病毒重症感染的影响因素。同时对B细胞再生障碍(BCA)及非BCA组病例的临床特征进行比较。结果 59例患者新冠病毒感染临床分型:39例(66.1%)轻型, 9例(15.3%)中型, 10例(16.9%)重型, 1例(1.7%)危重型。年龄>55岁、接受过自体造血干细胞移植、诊断新冠病毒感染时为疾病进展状态以及BCA状态是新冠病毒重症感染的影响因素。BCA组患者新冠病毒感染严重程度较非...     

人源化与鼠源CD19 CAR-T细胞疗法治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的长期随访

目的探索人源化和鼠源CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)安全性、短期及长期随访的疗效差异。方法分析2016年5月至2023年3月于华中科技大学同济医学院附属协和医院接受CD19 CAR-T细胞治疗的80例R/R B-ALL患者的有效性和安全性, 其中接受鼠源CAR-T治疗31例, 人源化CAR-T治疗49例。结果鼠源和人源化组患者发生细胞因子释放综合征(CRS)的比例分别为61.3%和65.3%, 其中接受鼠源CAR-T的患者发生重症CRS的比例高于人源化CAR-T(19.4%对8.2%, P=0.174), 两组中分别有1例患者死于严重CRS。1～2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率为12.9%和6.1%, 无患者发生高级别ICANS。鼠源组和人源化组中白血病患者的总体反应率分别为74.2%和87.8%。在中位时间为10.5个月的随访期中, 两组患者中位无复发生存(RFS)期均为12个月, 中位总生存(OS)期均未达到。在45例基线骨髓白血病细胞负荷>20%的患者中, 接受人源化CAR-T治疗的患者1年...     

CD19 CAR-T细胞治疗复发难治Ph+急性B淋巴细胞白血病14例疗效及安全性

目的研究靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发难治Ph染色体阳性急性B淋巴细胞白血病(R/R Ph+ B-ALL)的安全性及有效性。方法对2016年11月至2019年4月采用CD19 CAR-T细胞治疗的14例R/R Ph+ B-ALL患者的临床资料进行回顾性分析。结果 14例患者中,男7例,女7例,中位年龄33(7～66)岁。输注CAR-T细胞后第28天近期疗效:总反应率(ORR)为100.0%(14/14),其中完全缓解(CR)率为92.9%(13/14);部分缓解(PR)率为7.1%(1/14)。CAR-T细胞治疗后有12例(85.7%)发生细胞因子释放综合征(CRS),其中1级1例、2级4例、3级6例、4级1例;1例(例3)发生CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES);全部14例患者均有Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应;13例CR患者均发生B细胞发育不全。上述不良反应均可控。中位随访441(182～923)d,中位总生存期、无进展生存期分别515(95%CI 287～743)d、207(95%CI 123～301)d。结论 CD19 CAR-T细胞治疗复发难治性Ph+...     

弥漫大B细胞淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染的研究现状

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)合并乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者逐年增多。该病的发病机制尚未完全阐明, 治疗方案尚不统一。针对DLBCL合并HBV感染患者DLBCL的首选治疗方案为R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案, 但可能引起不同程度的HBV再激活, 严重者甚至可导致肝功能衰竭或者患者死亡。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法作为一种新疗法, 治疗复发/难治性DLBCL已取得显著疗效, 但仍存在争议。对于DLBCL合并HBV感染患者, 化疗前应实施预防性抗HBV治疗, 从而避免HBV再激活, 使患者可完成多个疗程化疗, 改善患者预后。为了进一步探索DLBCL与HBV之间的关系, 笔者拟就DLBCL合并HBV感染患者的临床表现、发病机制、治疗和预后等方面的研究现状进行阐述。     

循环肿瘤DNA检测嵌合抗原受体T细胞治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者基因突变的可行性及其预后预测价值分析

目的探讨循环肿瘤DNA(ctDNA)检测在嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)中的预后预测价值, 为CAR-T细胞治疗失败患者的预防和后续治疗提供一定指导。方法纳入2017年12月至2022年3月在浙江大学医学院附属第一医院接受CAR-T细胞治疗的48例R/R DLBCL患者。对患者治疗前外周血进行187个淋巴瘤相关基因集的ctDNA检测。将患者分为完全缓解(CR)和未达完全缓解(nonCR)两组。使用卡方检验和t检验比较组间临床特征的差异, 使用Log-rank检验比较组间生存差异。结果 CAR-T细胞治疗R/R DLBCL nonCR患者中, 突变频率最高的10个基因由高到低依次为TP53(41%)、TTN(36%)、BCR(27%)、KMT2D(27%)、IGLL5(23%)、KMT2C(23%)、MYD88(23%)、BTG2(18%)、MUC16(18%)、SGK1(18%)。Kaplan-Meier生存分析结果表明相较于ctDNA突变基因数≤10的患者, ctDNA突变基因数>10的患者总生存(OS)(1年OS率:0...     

以B细胞成熟抗原为基础的CAR-T细胞治疗对复发/难治性多发性骨髓瘤患者肝功能影响的临床观察

目的观察以B细胞成熟抗原(BCMA)为基础的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗对复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者肝功能的影响。方法纳入2019年6月1日至2023年2月28日输注抗BCMA CAR-T细胞和输注抗BCMA联合抗CD19 CAR-T细胞的92例RRMM患者, 回顾性分析其临床资料, 观察患者ALT、AST、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)等指标变化并分析其与细胞因子释放综合征(CRS)的关系。结果纳入92例患者进行分析, 单纯输注抗BCMA CAR-T细胞组41例(44.6%), 输注抗BCMA联合抗CD19 CAR-T细胞组51例(55.4%)。31例(33.7%)患者输注CAR-T细胞后发生2级以上肝功能指标改变, 其中1项指标改变20例(21.7%), 2项指标改变5例(5.4%), 3项以上指标改变者6例(6.5%)。ALT、AST高峰时间中位数分别为d 17、d 14, 超过2级中位持续时间分别为5.0 d和3.5 d;TBIL和DBIL高峰时间分别为d 19、d 21, 超过2级时间均为4.0 d。开始发生CRS的中位时间为d8, 发热高...     

利用嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T）治疗复发和难治B细胞淋巴瘤/白血病的转化医学研究

B细胞淋巴瘤/白血病是恶性淋巴瘤中最常见的亚型,其复发和难治常常是导致治疗失败的主要原因.长期以来,手术、放疗、化疗和姑息治疗等作为传统的抗肿瘤治疗模式,挽救了许多患者的生命,但每年仍然有大量患者因肿瘤不治而死亡.B细胞淋巴瘤/白血病,尤其是表达CD20的成熟B细胞淋巴瘤/白血病,在利妥昔单抗问世之后,其治愈率有了大幅度的上升,然而仍然有近20％-40％患者因复发和难治而去世.近5年来,随着可特异性识别B细胞表面CD19的嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T）的发展,尤其是CD19 CAR-T细胞免疫治疗在针对复发和难治B细胞淋巴瘤的临床试验中取得了非常显著的疗效,CAR-T细胞免疫治疗便逐渐受到广大研究者和临床学家的重视,包括我国在内的全球多家医疗机构纷纷注册和开展了针对B细胞淋巴瘤/白血病的临床试验.本文就CD19 CAR-T细胞在治疗B细胞淋巴瘤/白血病过程中的发展历史,在前进行中的主要的临床试验和已经证实的主要潜在不良反应作一综述.     

嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗应用现状及相关实验室检查

嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫治疗是肿瘤治疗的一次革命, CAR-T细胞免疫治疗在B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗中疗效显著, 但存在抗原逃逸、抗原异质性、毒副作用等不足, 在其他恶性血液肿瘤和实体肿瘤治疗中也面临诸多挑战。CAR-T细胞免疫治疗前后进行全面、持续的实验室指标检测对毒副作用的早期预警及治疗监测具有重要作用。未来需要不断改进CAR-T细胞的设计、优化治疗方案, 提高其抗肿瘤活性, 为肿瘤治疗带来新的突破。     

信迪利单抗治疗胃癌致1型糖尿病1例

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)目前应用于多种肿瘤的治疗中, 在肿瘤治疗中扮演着重要角色, 随之而来的也有许多与免疫系统相关的不良反应。1型糖尿病(type diabetes mellitus, T1DM)是比较罕见的内分泌系统并发症, 目前报道较少。我们报道1例使用ICIs治疗胃癌后出现T1DM的病例。患者男, 34岁, 使用信迪利单抗206 d后出现糖尿病酮症酸中毒, 空腹血糖15.78 mmol/L, 糖化血红蛋白8.6%。胰岛相关抗体:谷氨酸脱羧酶抗体:119.2 kU/L;胰岛素抗体:<2 U/L。空腹胰岛素:0.21 mU/L;空腹C肽:0.12 μg/L。通过对患者临床资料的分析, 旨在提高临床医师对免疫相关性1型糖尿病的认识, 同时为正确的诊治提供思路。     

浆母细胞淋巴瘤的研究进展

浆母细胞淋巴瘤(PBL)是一种罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤, 在非霍奇金淋巴瘤中占比<3%, 主要发生于免疫抑制状态患者, 通常与EB病毒(EBV)感染和MYC基因重排相关, 部分患者存在MAPK及JAK/STAT信号通路相关基因突变。PBL患者的典型免疫组织化学特征为表达浆细胞标志物, 弱表达或缺乏B细胞标志物。目前, 对PBL患者的治疗手段包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植(HSCT)等, 但疗效不佳。临床亟需更有效的治疗方案, 改善PBL患者预后及生存质量。笔者拟就PBL患者临床及病理学特点、治疗和预后的研究进展进行综述, 旨在提高临床医师对此罕见类型血液肿瘤的认识。     

形态学与流式细胞术联合检测嵌合抗原受体-T细胞方法探究

目的通过形态学分析与流式细胞术检测, 探寻一种可以简洁、快速、准确定量分析嵌合抗原受体(CAR)-T细胞输注后在患者体内骨髓或外周血中CAR-T细胞含量的检测方法。方法分析2016年8月至2021年8月在徐州医科大学附属医院血液科接受CAR-T细胞免疫治疗256例患者外周血与骨髓中CAR-T细胞检测结果。256例患者均为CAR-T细胞输注后生存期超过1个月。其中多发性骨髓瘤患者118例, 急性淋巴细胞白血病患者68例, 淋巴瘤患者70例。通过形态学方法分析外周血与骨髓中CAR-T细胞形态学特征、阳性率及检出率。通过流式细胞术蛋白 L检测分析外周血与骨髓中CAR-T细胞阳性率及检出率。采用χ2检验分析2种方法联合分析检出率与单一方法分析检出率之间的差异。结果 CAR-T细胞具有显著形态学特征, 与正常淋巴细胞存在明显形态学差异。形态学方法和流式细胞术对外周血或骨髓CAR-T细胞检出率分别为88.28%(226/256)和79.29%(203/256)。2种方法联合分析, CAR-T细胞检出率可达99.22%(254/256)。两种方法联合分析比单一方法分析, 差异具有统计学意义, P&l...     

基于列线图及机器学习的免疫检查点抑制剂相关性肺炎风险预测模型构建及验证

目的运用机器学习算法及列线图, 构建和验证免疫检查点抑制剂相关性肺炎(CIP)风险预测模型, 旨在为更好的辅助临床护理人员筛查CIP的高危人群, 提供准确直观的方法。方法采用回顾性病例对照研究。选取2019年1月至2022年2月南方医科大学珠江医院就诊的230例使用免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者, 使用医院电子病历系统收集患者的资料。应用5种机器学习算法和列线图构建预测模型, 在独立测试集进行模型的验证, 最后依据评价指标AUC、准确率等评估预测模型的区分度及稳定性。结果 6种模型均提示, 肺部基础疾病、吸烟史、血清白蛋白值≤35 g/L、胸部放疗史是促进CIP发生的重要影响因素。K最近邻、支持向量机(SVM)、朴素贝叶斯、决策树和随机森林构建的CIP预测模型的AUC分别为0.647、0.696、0.930、0.870、0.934。列线图构建的模型AUC为0.813, 预测性能较好, 但低于机器学习算法中表现最佳的随机森林模型(AUC=0.934)。结论与列线图相比, 基于机器学习算法建立的CIP的风险预测模型具有更高的诊断价值, 但列线图构建的模型可更直观评估患者风险, 建议在列线图...     

嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗B细胞恶性肿瘤的生物标志物可评估治疗疗效和毒性

经过近二十年的发展, 嵌合抗原受体(CAR)-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤中取得了巨大的临床成功。随着CAR-T细胞免疫治疗在多中心临床试验和商业化治疗中的广泛应用, 疗效监测和毒性管理对于确保安全性和提高总体生存率必不可少。生物标志物不仅可以作为反映患者基线特征、肿瘤生物学特性和CAR-T细胞功能的指标, 还可以评估治疗期间的毒副作用。     

CAR-T细胞桥接异基因造血干细胞移植治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的临床分析

目的研究嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞治疗桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)的疗效及安全性。方法回顾性分析2017年1月至2019年5月于苏州大学附属第一医院行CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT的50例R/R B-ALL患者的临床资料,分析CAR-T细胞治疗前、后及allo-HSCT前不同骨髓微小残留病(MRD)水平患者总生存(OS)率、无事件生存(EFS)率、累积复发率(CIR)、移植相关死亡率(TRM)。结果全部患者共行55例次CAR-T细胞治疗,CAR-T细胞治疗反应率、严重细胞因子释放综合征(CRS)发生率分别为92%、28%。未发生治疗相关死亡。CAR-T细胞输注至allo-HSCT的中位时间为54(26～232)d。CAR-T细胞输注后中位随访637(117～1097)d,1年OS、EFS率分别为(80.0±5.7)%、(60.0±6.9)%。移植后1年CIR、TRM分别为(28.0±0.4)%、(8.0±0.2)%。CAR-T细胞输注后及allo-HSCT前骨髓MRD<0.01%患者1年...     

供者来源CAR-T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病的疗效及安全性

目的探索供者来源靶向CD19或联合靶向CD22嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的有效性及安全性。方法回顾性分析2015年9月至2022年12月在南方医科大学珠江医院及解放军联勤保障部队第九二〇医院血液科22例接受供者来源CAR-T细胞治疗的异基因造血干细胞移植后复发的B-ALL患者的有效性和安全性。主要研究终点是总生存(OS), 次要研究终点是无事件生存(EFS)、完全缓解(CR)率、3～4级不良事件。结果 CAR-T细胞输注后, 18例(81.82%)患者获得CR且微小残留病(MRD)均为阴性。中位随访1037(95%CI 546～1509)d, 中位OS期为287(95%CI 132～441)d, 中位EFS期为212(95%CI 120～303)d, 6个月OS率为67.90%(95%CI 48.30%～84.50%), 6个月EFS率为58.70%(95%CI 37.92%～79.48%), 1年OS率为41.10%(95%CI 19.15%～63.05%), 1年EFS率为34.30%(95%CI 13.92...     

多色流式细胞术检测微小残留病变在CD19-CAR-T桥接allo-HSCT治疗B-ALL患者监测的意义和价值

目的探讨多色流式细胞术(MFC)监测微小残留病变(MRD)在 CD19嵌合抗原受体T细胞(CD19-CAR-T 细胞)治疗后桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗难治、复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)患者过程中的意义和价值。方法收集2019年1月至7月河北燕达陆道培医院收治的r/r B-ALL患者37例, 年龄15(6, 19)岁, 其中男24例, 女13例, 均为经CD19-CAR-T细胞免疫治疗桥接allo-HSCT治疗的患者。采用多色流式细胞技术以胞浆CD79a抗体设B细胞门监测患者在CART治疗前第0天、治疗后第15天、第28天及移植后骨髓、脑脊液样本、组织样本的MRD值评估肿瘤细胞残存以及肿瘤累及位置, 监测CD19阳性B细胞在移植前恢复情况及CD19阳性B细胞恢复距离CAR-T细胞回输天数评估CAR-T细胞实际杀伤效果, 同时进行患者各时间点外周血CAR-T细胞计数等。采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验分析单因素累积生存差异。结果 (1)37例患者中8例死亡, 29例存活。5例患者移植后复发, 其中复发患者4例死亡, 1例存活。(...     

嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗中流式细胞术动态监测调节性-T淋巴细胞水平及其临床意义

目的探究接受嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫治疗的B细胞淋巴瘤患者外周血调节性T淋巴细胞(Treg)水平的变化特点, 以及Treg水平与最佳疗效及治疗反应的联系。方法回顾性研究2019年至2021年在武汉同济医院接受CD19/CD22 CAR-T细胞免疫治疗的23例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的资料, 依据Lugano修订版的淋巴瘤疗效评价标准将入组患者按照最佳疗效分为治疗后完全缓解(CR)组8例, 部分缓解(PR)组7例及无效组(NR)8例。收集武汉同济医院同期16例未进行CAR-T细胞免疫治疗的B细胞淋巴瘤患者为对照组。在CAR-T细胞免疫治疗期间不同时间段, 应用多色流式细胞术动态检测患者外周血中Treg占CD4+T细胞比例(Treg/CD4+T)、占淋巴细胞比例(Treg/Lym)、占白细胞比例(Treg/WBC)及Treg绝对数(Treg#), 分析Treg水平随时间的变化趋势以及回输前后不同时间段内Treg占比及绝对数在不同最佳疗效患者组别中的差异。根据CAR-T细胞回输后1～15 d内Treg占比和绝对数中位数水平将患者分为低水平组11例及高水平组12例, 比较各组间...     

炎症细胞因子在嵌合抗原受体-T细胞治疗中的监测价值

目的探讨恶性血液病患者接受嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫治疗后, 12种炎症细胞因子表达水平对细胞因子释放综合征(CRS)的早期发现和指导治疗的重要意义。方法选择2017年至2020年南京医科大学第一附属医院采用CAR-T细胞免疫治疗的住院患者12例, 包括男性6例, 女性6例, 年龄53.0(49.8, 62.5)岁。12例CAR-T细胞免疫治疗患者细胞回输后, 采用流式细胞微球技术在不同时间点检测血清白细胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、IL-17A、干扰素(IFN)-α、IFN-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平, 对比分析同期的C反应蛋白(CRP)、D二聚体(D-D)、血清铁蛋白(SF)和乳酸脱氢酶(LDH)。根据CRS诊断标准进行分级(包括0、1、2和3级), 比较4组间的差异。采用Spearman相关系数对炎症细胞因子表达水平和CRS分级进行相关性分析。绘制受试者工作特征(ROC)曲线, 确定炎症细胞因子预测CRS的敏感度、特异度。结果 12例患者CAR-T细胞回输后分别在第1、4、7、11天进行CRS...     

伴乙型肝炎病毒感染弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成年人非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的亚型。中国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发地区, 而大量流行病学数据证实, HBV感染与DLBCL发病风险增加有关。伴HBV感染DLBCL患者的临床特征和预后存在异质性, 并且在不同研究中, 伴HBV感染DLBCL患者的临床特征亦存在差异。同时, HBV感染状态、预防性抗病毒治疗的使用、伴HBV感染者是否采用含利妥昔单抗的治疗方案, 均影响DLBCL患者的预后。笔者拟对伴HBV感染DLBCL的流行病学、发病机制、临床特征、治疗和预后的研究进展进行综述, 旨在加深临床医师对伴HBV感染DLBCL的认识。