软骨细胞线粒体功能异常对骨关节炎发病机制的研究

骨关节炎(osteoarthritis, OA)主要是关节软骨退变导致的慢性炎症性关节疾病，病因及发病机制复杂，最新研究发现，软骨细胞中的线粒体功能异常与OA发病机制密切相关。线粒体通过调控软骨细胞衰老、凋亡、氧化应激、炎症抑制，参与OA发病进程。此外，线粒体相关信号通路AMPK/SIRT3对于调节软骨细胞的代谢过程很重要，表明这些可能是OA治疗的目标。因此，该文论述软骨细胞线粒体功能异常与OA的发病机制的相关性。     

软骨细胞线粒体稳态失衡在骨关节炎发病机制中的作用研究进展

目的 总结软骨细胞线粒体稳态失衡在骨关节炎（osteoarthritis,OA）发病机制中的作用及其临床应用前景。方法 综述国内外相关文献,总结线粒体稳态失衡的相关机制、线粒体稳态失衡与OA发病机制的关系,以及在OA治疗中的应用前景。结果 研究表明,软骨细胞线粒体生物发生异常、氧化还原失衡、动力学失衡、自噬功能受损引起的线粒体稳态失衡,在OA发病机制中发挥重要作用。其中,线粒体生物发生异常会加速OA软骨细胞分解代谢反应,加剧软骨损伤。线粒体氧化还原失衡会导致活性氧（reactive oxygen species,ROS）大量堆积,抑制细胞外基质合成,诱导细胞铁死亡,最终导致软骨退化。线粒体动力学失衡则会导致线粒体DNA突变,腺嘌呤核苷三磷酸生成减少,ROS堆积,加速软骨细胞的凋亡。线粒体自噬功能受损时,功能失调的线粒体无法被及时清除,导致ROS大量堆积,进而使软骨细胞凋亡。研究发现如葛根素、红花黄、虾青素等药物可通过调节线粒体稳态抑制OA的发展,为OA的治疗提供了新思路。结论 软骨细胞线粒体稳态失衡是OA的重要发病机制之一,进一步探索线粒体稳态失衡相关机制对于OA的预防和治疗具有重要意...     

软骨细胞线粒体生物发生在骨关节炎发病机制中的作用北大核心CSCD

目的总结软骨细胞线粒体生物发生在骨关节炎(osteoarthritis,OA)发病机制中的作用并分析其应用前景。方法查阅近年国内外相关文献,对线粒体生物发生在OA病程中的变化、在OA软骨细胞中主要信号分子的作用,以及在OA治疗中的应用前景进行总结。结果近年研究发现线粒体是软骨细胞的重要能量代谢中心,其功能障碍被认为是OA发生、发展的重要机制。线粒体生物发生是维持线粒体正常数量和功能的关键生物过程之一,过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha,PGC-1α)是该过程的关键调控因子。现已报道了以PGC-1α为中心,腺苷酸活化蛋白激酶、沉默信息调节因子1/3及环磷酸腺苷反应元件结合蛋白等为主要上游调控分子,核呼吸因子1、雌激素受体α、核呼吸因子2等为主要下游调控分子的线粒体生物发生调控网络。然而,软骨细胞线粒体生物发生在OA发病机制中的作用还需进一步深入探索。已有研究表明如葛根素、人网膜素-1等药物和活性物质可通过激活OA软骨细胞中受损的线粒体生物发生过程延缓OA发生、发展,为OA治疗提供了新思路。结论软骨细胞线粒体生物发生在OA发病机制中起重要作用,进一步探索相关机制具有重要临床意义。     

氧化应激调控MAPK信号通路与骨关节炎治疗研究进展

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是一种常见的中老年慢性疾病，其发病原因与多因素相关，病理表现为软骨、软骨下骨的破坏以及滑膜炎症，以关节疼痛为主要症状。尽管OA的诊疗已逐步完善，但其病理生理机制尚未完全清楚。氧化应激状态下活性氧类(ROS)对软骨内环境稳态有着重要影响，与OA的发生发展有着密切关系。促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号通路是介导OA病情进展的最重要的信号通路，该信号通路过表达可以激活多种炎性因子，促进软骨细胞与基质降解，加速OA的发生发展。研究表明MAPK信号通路对OA的调控作用受到ROS水平的影响。因此，通过抑制机体氧化应激降低MAPK信号通路相关因子的表达可以起到治疗OA的作用，为OA的治疗提供新方向和研究思路。     

线粒体质量控制在骨性关节炎软骨细胞的调控作用

软骨退变是骨性关节炎（osteoarthritis, OA）的核心特征，软骨细胞衰老及其介导的代谢失衡是软骨退变持续进展的重要原因。乙酰化/去乙酰化是线粒体质量控制（mitochondrial quality control, MQC）的关键机制之一，主要由去乙酰化酶（sirtuin, SIRT）介导。近年发现MQC失衡与OA软骨细胞衰老及软骨退变密切相关，而SIRT1/3在正常及OA软骨细胞中存在差异表达并参与OA软骨细胞MQC失衡及衰老调控。本文从SIRT1/3及细胞衰老角度对MQC在OA软骨细胞的调控作用做一综述，以期为后续OA发病机制及治疗策略探索整理思路和潜在靶点。     

Sirtuin3通过线粒体途径保护软骨细胞的研究进展

骨关节炎是最常见的退行性关节疾病。软骨细胞的线粒体功能障碍已被证明与骨关节炎有关。在sirtuin家族成员中, Sirtuin 3(Sirt3)主要位于线粒体中, 主要发挥其脱乙酰活性来调节线粒体功能。线粒体相关功能的稳定可以维持细胞氧化还原稳态, 以防止细胞代谢中过多的氧化应激。本综述讨论Sirt3介导的线粒体内稳态对骨关节炎产生的影响和对软骨细胞潜在的保护机制。     

JAK2/STAT3信号通路介导姜黄素在骨性关节炎软骨细胞代谢中的影响

目的 :探讨酪氨酸蛋白激酶2/信号转导和转录激活子3(JAK2/STAT3)信号通路对软骨细胞代谢的影响以及线粒体抗氧化应激能力的改变,及JAK2/STAT3信号通路在此过程中的作用以及姜黄素对其影响。方法:选取雄性SPF级C57BL/6小鼠15只,体重10.05~15.00 g,平均12.80 g,随机分为对照组、OA组(Glasson法建立OA模型)及姜黄素+OA组(在OA组处理的基础上,术后每日腹腔注射100 mg/kg姜黄素),每组各5只。4周后用脱颈法处死3组小鼠取材,观察各组大体标本形态学变化及采用免疫组织化学法观察标本改变;采用Western blot蛋白印迹法检测各组p-JAK2、p-STAT3和Bax蛋白的表达,同时检测各组线粒体氧化应激指标琥珀酸脱氢酶(SDH)及细胞色素C氧化酶(COX)改变。结果:4周后,在软骨组织标本形态学方面,对照组软骨组织呈半透明状,无肿胀、充血,软骨细胞数量多,胞核呈椭圆形,染色质分布均匀;姜黄素+OA组关节轻微肿胀,无充血,软骨细胞形态较规则,细胞数量略减少;OA组关节面粗糙,表面变薄、有轻度破损现象,细胞排列稍紊乱,视野下可见核消失,染色不均匀。与对照组相比,OA组和姜黄素+OA组软骨细胞p-JAK2、p-STAT3蛋白表达降低(P0.05)、Bax蛋白表达升高(P0.05),SDH和COX蛋白水平表达均降低(P0.05);与OA组比较,姜黄素+OA组软骨细胞p-JAK2、p-STAT3蛋白表达升高,Bax蛋白表达降低,SDH和COX蛋白水平表达均升高,差异有统计学意义(P0.05)。结论:JAK2/STAT3信号通路与骨性关节炎软骨退变的病理过程密切相关,姜黄素可激活JAK2/STAT3信号通路,增加软骨细胞线粒体抗氧化应激能力,明显缓解关节软骨的退变,降低OA进展水平。     

EGFR信号通路在骨性关节炎研究中进展

软骨细胞在骨关节表面形成保护关节的软骨组织,关节软骨细胞的增殖、分化、凋亡及代谢的失衡将导致骨性关节炎（OA）的发生。近年研究发现,表皮生长因子受体（EGFR）信号通路是多功能细胞因子,与人体多种器官和组织的病理及生理过程紧密相关,在调节软骨细胞的生长及代谢过程中发挥重要作用。因此,本文围绕OA病变中EGFR信号通路在OA中的作用和机制进行综述,以期为OA和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。     

骨关节炎早中期关节软骨YKL-40表达与软骨细胞凋亡的关系

背景：软骨细胞凋亡是骨关节炎（osteoarthritis,OA）发病过程中重要的病理学特征。YKL-40是壳质酶蛋白家族的一种糖蛋白,但不具有壳质酶活性,在关节炎软骨、滑膜、巨噬细胞等均有表达,可能与炎症的状态、组织重塑等功能有关。YKL-40在OA早中期中的作用尚有待研究。目的：探讨OA早中期关节软骨YKL-40表达与软骨细胞凋亡率（apoptosisindex,AI）的关系。方法：通过前交叉韧带切断术（anterior cruciate ligament transaction,ACLT）建立SD大鼠膝关节OA模型,组织学评估软骨退变程度,采用改良Mankin评分系统进行评估,免疫组织化学法检测YKL-40的表达情况及软骨细胞AI,观察两个指标的表达特点,分析两者在此病变过程中的关系。结果：随造模时间的延长,软骨出现退变并逐渐加重,YKL-40的表达与软骨细胞AI呈正相关。结论：软骨细胞凋亡是OA早中期的重要事件,YKL-40可能为OA早中期病理过程中软骨细胞凋亡的重要影响因子。     

糖尿病性骨关节炎发病机制研究进展

目前骨关节炎(OA)发病机制尚不明确,大多认为是外伤或其他因素刺激诱发软骨细胞使其发生应激反应,细胞外基质(ECM)合成分解代谢失衡,继发软骨降解、滑膜炎症等解剖关系和生理功能异常。随着人口老龄化和糖尿病患者人数的剧增,越来越多的研究表明糖尿病可破坏关节软骨并诱发OA。糖尿病可能通过葡萄糖、胰岛素代谢异常影响软骨代谢,线粒体和微小RNA(miRNA)可能是其影响软骨代谢的媒介,它们可能成为糖尿病性OA新的治疗靶点。该文从葡萄糖代谢、胰岛素代谢、线粒体代谢和miRNA表达等方面对糖尿病性OA发病机制研究进展作一综述。     

骨关节炎信号通路及其治疗靶点

骨关节炎(OA)病程中的信号通路非常复杂.研究发现OA病程中有2条重要信号通路,即白介素-1信号通路和Wnt/β-连环蛋白信号通路;抑制信号通路特殊靶点可提供迅速、有效的治疗.活化滑膜细胞产生的白介素-1通路可直接和间接地作用于软骨细胞,修饰基因表达,因此调节软骨细胞合成与活化的细胞因子是合适的靶点.现已证实Wnt/β-连环蛋白信号通路在OA病程中起着中心作用,相关治疗靶点的研究已有成效.目前虽然对OA病程已有一定的了解,但对其发病机制仍不清楚.     

髋关节骨关节炎与股骨颈骨折患者滑液对去分化软骨细胞VEGF表达的影响

目的 研究髋关节骨关节炎(osteoarthritis,OA)及股骨颈骨折(femoral neck fracture,FNF)患者软骨细胞血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达,同时对比分析OA滑膜液及创伤后滑膜液对去分化软骨细胞分泌VEGF的影响,从而探索炎性因子致去分化软骨细胞异常的VEGF表达变化.方法 取12例髋关节OA与8例FNF患者的软骨进行HE和番红O-固绿染色后行Mankin评分.将OA组及FNF组软骨组织分别粉碎后富集软骨细胞进行单层培养,取细胞换液时遗弃的上清液作为检测标本,以cathepsin B作为检测OA组软骨细胞去分化程度的指标,并且动态检测VEGF水平,并各培养基于传代培养时分别加入OA滑膜液、DMEM及创伤后滑膜液以观察其对软骨细胞VEGF分泌的影响.数据统计分析使用SPSS 11.0统计软件.结果 OA组软骨Mankin评分明显较骨折组升高,随着培养时间延长软骨细胞逐渐丧失其原有细胞形态并伴显著的cathepsin B上调和VEGF下凋;OA滑膜液可促使软骨细胞特别是OA组软骨细胞上调分泌VEGF,但刺激所产生的VEGF较原代培养初期明显减少,而FNF滑膜液对VEGF上调影响不大.结论 OA软骨损害Mankin评分与原代培养初期VEGF成正相关;软骨细胞体外原代培养后迅速表现为去分化特性;OA较FNF滑膜液可以促使软骨细胞特别是OA组细胞表达更多的VEGF,提示OA滑膜液参与病程进展,并且OA组软骨细胞病理表型更倾向于表达较多VEGF;而FNF滑膜液则相对有利于维持软骨细胞的原有表型.     

骨关节炎软骨细胞凋亡机制的研究进展

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的关节退行性疾病,严重影响人类健康.近年研究显示,软骨细胞过度凋亡在OA的发病中产生了重要影响.软骨细胞凋亡的机制目前尚不明确,一般认为,体内外各种凋亡诱导因子通过刺激细胞内多条信号转导通路,导致下游凋亡途径的激活,最终大多汇集为caspase级联放大反应这一共同通路.阐明关节软骨细胞凋亡的机制,将有助于OA的防治.为此,本文针对这方面的研究现状作了简要的综述.     

金属蛋白酶在骨关节炎软骨内环境中的表达与调控

关节软骨降解是骨关节炎(OA)的一个重要特征,而金属蛋白酶(MMPs)则是参与OA软骨细胞外基质降解的主要酶系,近年来随着对MMPs激活、活性调节以及相关信号转导通路与转录因子领域的深入研究,其在OA软骨降解中的作用机制逐渐明确,本文从OA软骨中MMPs的激活、表达、调控几个层面上对近几年MMPs与OA软骨相关的理论和实验研究成果进行了综述.     

瘦素对骨关节炎软骨细胞调控作用新进展

瘦素(LP)及其受体广泛存在于全身各个器官,发挥着多种调节功能。近年来,研究发现LP在骨关节炎(OA)的病理生理改变中发挥重要的调节作用。OA患者血清及关节液LP水平均有明显改变,LP在肥胖与OA软骨细胞之间的枢纽作用正逐步被关注。研究表明,LP作为一种信号分子,对软骨细胞的新陈代谢有多重调控作用,不仅可以诱导软骨细胞凋亡,导致关节软骨丢失和退化,还有一定的抗凋亡和促进软骨成骨作用。该文就LP对OA软骨细胞调控作用进展作一综述。     

骨形态发生蛋白信号通路在骨关节炎发病机制中的作用研究

目的观察人膝关节不同退变阶段骨关节炎(OA)软骨细胞中骨形态发生蛋白(BMP)信号通路相关分子的表达变化情况。方法根据Kellgren-Lawrence(K-L)X线分级膝关节软骨分为正常组(O级)、中期OA组(Ⅲ级)和晚期OA组(Ⅳ级)。各组收集软骨标本6~8例,体外分离与培养软骨细胞,采用第2代软骨细胞进行检测。运用实时定量PCR技术及Western-Blot技术检测BMP信号通路相关分子及软骨细胞表型标记物的表达情况。运用SPSS 22.0(IBM,USA)软件进行统计分析,计量资料采用方差分析,组间比较采用SNK法。结果随着OA退变程度加重,BMP信号通路中激活素受体样激酶1(ALK 1)和TGF-β家族信号通路的下游信号分子Smad 1表达升高(F=33.6,P0.05;F=21.3,P0.05),人性别决定区Y框蛋白9(Sox 9)转录因子表达下降(F=21.0,P0.05),与正常软骨组比较均有统计学差异。而中期OA组与晚期OA组无统计差异(P0.05);Smad 7表达在各组间差异无统计学意义(P0.05)。随着OA退变程度加重,软骨细胞正常表型标记物Ⅱ型胶原表达降低(F=234.6,P0.05),而肥大分化表型标记物X型胶原及金属蛋白酶3表达则升高,各组间差异均有统计学意义(F=81.0,P0.05;F=29.8,P0.05)。结论在OA软骨细胞中,BMP信号通路相关分子高表达是软骨细胞退变及OA的进展的重要因素。     

骨关节炎关节软骨细胞凋亡的研究进展

骨关节炎(OA)是由肥胖、劳损、老化、创伤等一系列因素所致的炎性病症。研究发现,OA软骨细胞凋亡可直接导致关节软骨退变甚至钙化,影响关节功能。本文对OA中软骨细胞凋亡涉及的炎症介质、信号通路、靶点调控三方面进行综述,探讨软骨细胞凋亡在OA发生发展中的作用机制,为OA的预防及早期治疗提供理论基础。     

髋关节骨关节炎与股骨颈骨折患者滑液对去分化软骨细胞VEGF表达的影响

目的 研究髋关节骨关节炎(osteoarthritis,OA)及股骨颈骨折(femoral neck fracture,FNF)患者软骨细胞血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达,同时对比分析OA滑膜液及创伤后滑膜液对去分化软骨细胞分泌VEGF的影响,从而探索炎性因子致去分化软骨细胞异常的VEGF表达变化.方法 取12例髋关节OA与8例FNF患者的软骨进行HE和番红O-固绿染色后行Mankin评分.将OA组及FNF组软骨组织分别粉碎后富集软骨细胞进行单层培养,取细胞换液时遗弃的上清液作为检测标本,以cathepsin B作为检测OA组软骨细胞去分化程度的指标,并且动态检测VEGF水平,并各培养基于传代培养时分别加入OA滑膜液、DMEM及创伤后滑膜液以观察其对软骨细胞VEGF分泌的影响.数据统计分析使用SPSS 11.0统计软件.结果 OA组软骨Mankin评分明显较骨折组升高,随着培养时间延长软骨细胞逐渐丧失其原有细胞形态并伴显著的cathepsin B上调和VEGF下凋;OA滑膜液可促使软骨细胞特别是OA组软骨细胞上调分泌VEGF,但刺激所产生的VEGF较原代培养初期明显减少,而FNF滑膜液对VEGF上调影响不大.结论 OA软骨损害Mankin评分与原代培养初期VEGF成正相关;软骨细胞体外原代培养后迅速表现为去分化特性;OA较FNF滑膜液可以促使软骨细胞特别是OA组细胞表达更多的VEGF,提示OA滑膜液参与病程进展,并且OA组软骨细胞病理表型更倾向于表达较多VEGF;而FNF滑膜液则相对有利于维持软骨细胞的原有表型.     

代谢性骨性关节炎分子机制研究进展

传统观点认为骨性关节炎(osteoarthritis,OA)与衰老、创伤等因素有关,但越来越多的流行病学及生物学证据表明该病的发生与代谢综合征(metabolic syndrome,Met S)及其各组分等关系密切。本文将对该疾病的流行病学及基础研究进行综述,着重阐述其发生发展的分子生物学机制。其中,肥胖能引起脂肪细胞因子水平的异常,使关节内炎症因子和蛋白水解酶增多;高血糖导致的氧化应激、线粒体功能障碍、晚期糖基化终末产物堆积,使软骨细胞代谢稳态被打破;脂代谢异常造成的关节内炎症水平升高、细胞毒性增加、软骨细胞自噬活动减少;高血压使软骨下骨血流减少,使软骨下骨与软骨之间的生物学交流受到影响;"炎性衰老"不但是高血压与骨性关节炎共同的发病机制,也是二者相互影响的关键环节;某些微小RNA能对一些炎症因子,蛋白水解酶的表达进行调控,因而也在骨性关节炎的病理进程中起到了重要作用。本文通过对代谢性骨关节炎相关分子机制的研究,旨在为改善骨性关节炎的防治现状提供新靶点。     

CALM1基因及钙调素与骨关节炎

骨关节炎(OA)以进行性关节软骨丢失、骨赘形成等退行性变为主要特征。多功能受体蛋白钙调素(CaM)在真核细胞Ca~(2 )信号转导通路中发挥重要作用。关节软骨内Ca~(2 )-CaM信号对软骨细胞的分化形成具有重要作用;给予关节软骨适当的压力负荷刺激能诱导软骨基质合成增加,而这一反应似乎必须依赖于Ca~(2 )-CaM信号通路。软骨细胞内Ca~(2 )-CaM信号通路一旦发生异常,可能会引起软骨细胞分化形成、软骨细胞粘附能力、关节软骨修复及对压力负荷刺激的反应性等方面的异常,进而促进OA的发生、发展。近期研究表明,编码CaM的CaM基因之一CALM1的单核苷酸多态性与OA易感性相关,这一发现从基因和分子转录水平提示CaM及Ca~(2 )-CaM信号通路异常在OA发病机制中的作用。