缺氧诱导因子1α与胃癌治疗研究的新进展

缺氧能促进恶性肿瘤的发生发展,增强其侵袭性,而缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1是这一过程的主要调节因子。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β2个亚单位组     

缺氧诱导因子-2α在胃癌组织中的表达及与肿瘤细胞凋亡的关系

目的检测胃癌组织中缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)、肿瘤细胞凋亡率及凋亡基因生存素(Survivin)、Bcl-2、p53的表达,分析HIF-2α与胃癌细胞凋亡的关系,并探讨临床意义。方法免疫组化染色(SP)法检测38例胃癌组织(其中30例有癌旁组织)标本癌旁组织石蜡标本HIF-2α、Survivin、Bcl-2、p53的表达情况;TUNEL法检测胃癌细胞的凋亡情况并计算凋亡指数(AI)。结果胃癌组织中HIF-2α、Survivin、Bcl-2、p53阳性表达率分别为84.21%(32/38)、76.32%(29/38)、73.68%(28/38)、52.63%(20/38),癌旁组织中四种蛋白阳性率则分别为30.00%(9/30)、33.33%(10/30)、36.67%(11/30)、40.00%(12/30)。HIF-2α、Survivin、Bcl-2在胃癌组织中表达强度高于癌旁组织(P<0.05),而p53在胃癌组织中表达与癌旁组织差异无统计学意义(P>0.05)。TUNEL结果显示HIF-2α强表达组的胃癌细胞凋亡指数明显高于HIF-2α弱表达组(P<0.05)。Spearman相关分析显示,肿瘤组织中HIF-2α与Survivin、Bcl-2表达分别存在正相关关系(P<0.05),Survivin与Bcl-2表达有正相关关系(P<0.05)。结论 HIF-2α在胃癌组织中表达增强,HIF-2α可能通过调节凋亡基因Survivin、Bcl-2表达而促进胃癌细胞的凋亡抵抗能力。     

缺氧诱导因子-1α与妇科肿瘤

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一类重要的缺氧应答调控因子,与肿瘤的发生、发展密切相关。其在维持氧稳定、细胞的能量代谢和肿瘤血管生成以及转移、细胞增殖、凋亡等方面有重要的作用。HIF-1α已成为近年来在肿瘤学术研究方面的一个热点,现就HIF-1α与妇科肿瘤的关系作以概述。     

缺氧诱导因子-1α在中耳胆脂瘤中的表达

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在中耳胆脂瘤发病机制中的作用,检测其在中耳胆脂瘤和外耳道正常上皮中的表达情况.方法:取32例中耳胆脂瘤和15例外耳道正常上皮标本用免疫组织化学技术检测HIF-1α蛋白的表达.结果:在中耳胆脂瘤中HIF-1α的表达较外耳道正常上皮明显增多(P＜0.05).结论:中耳胆脂瘤中HIF-1α的表迭显著升高,推测HIF-1α在中耳胆脂瘤的发生、发展过程中具有极其重要的作用,并且缺氧有可能是中耳胆脂瘤发病机制中的一个诱因.     

缺氧诱导因子1α异常表达与肝细胞癌发展及预后的关系

目的 分析肝细胞癌(HCC)组织及癌周组织中总RNA和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达及其病理学特征.方法 以自身配对法收集经手术切除患者的HCC及其癌周组织,从组织中抽提总RNA并分析其浓度;以免疫组化染色法检测HCC及其癌周组织HIF-1α表达、胞内分布及病理学特征.结果 肝组织中总RNA浓度,癌周组织显著高于癌灶组织(P＜0.01);HCC及癌周组织中HIF-1α阳性表达呈棕黄色,颗粒状,主要定位于胞浆中,部分位于胞核.癌周组织HIF-1α呈均匀表达,癌周组织表达强于癌灶组织,中央静脉周围表达明显.HIF-1α表达阳性率:癌周组织为80.0%,癌周组织为100.0%,差异有统计学意义(P＜0.01).临床病理学特征分析发现,癌周组织HIF-1α表达率与肿瘤大小相关,其表达强度与分化程度负相关,与HBV感染、肿瘤数目无关.结论 HCC组织核酸代谢旺盛和HIF-la过表达,与HCC的发展和预后密切相关.     

缺氧诱导因子-1α在宫颈癌中的表达及意义

目的探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在宫颈癌发生发展过程中蛋白表达情况。方法应用免疫组织化学S-P方法检测HIF-1α在正常宫颈组织（NCE）20例、宫颈上皮内瘤变组织（CIN）28例、宫颈癌（ICC）组织70例中的表达情况。结果在正常宫颈上皮、宫颈上皮内瘤变组织、宫颈癌（I—IIA期）组织中，HIF-1α蛋白的阳性表达率分别是0、32．14％、72．86％（P〈0．01）。结论HIF-1α的表达与宫颈癌的发生发展密切相关，促进宫颈癌的发生发展。     

缺氧诱导因子-1α与特异AT序列结合蛋白1在胃癌组织中的表达及临床意义

目的 探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)与特异AT序列结合蛋白1(SATB1)蛋白在胃癌及癌旁组织中的表达情况及相关性,为胃癌的诊断和预后提供参考依据。方法 采用免疫组化SP法检测42例胃癌组织、42例配对癌旁组织(距癌组织边缘＞5 cm)中HIF-1α和SATB1蛋白的表达,分析胃癌组织中HIF-1α和SATB1蛋白表达与胃癌临床病理因素的相关性,并分析HIF-1α和SATB-1蛋白表达之间的相关性。结果 HIF-1α和SATB1在胃癌组织中的表达均明显高于癌旁正常组织,差异有统计学意义(P＜0.05);HIF-1α与SATB1蛋白的表达与浸润深度、临床分期、淋巴结是否转移相关(P＜0.05),与患者的性别、年龄、分化程度及肿瘤大小无关(P>0.05)。胃癌组织中HIF-1α与SATB-1蛋白表达呈正相关(r=21.63,P=0.00)。结论 胃癌组织中HIF-1α和SATB1蛋白的高表达预示胃癌恶性程度高,临床分期较晚,可能存在淋巴结转移。HIF-1α和SATB1蛋白具有协同作用,对临床诊治有重要指导意义。     

缺氧诱导因子-1α与肝癌预后的关系

目的探讨缺氧诱导因子-1α与肝癌预后的关系。方法应用免疫组织化学法检测48例肝癌中HIF-1α的表达，分析HIF-1α与肝癌细胞分化TNM分期及生存率的关系。结果肝癌组织中HIF-1α表达阳性率为70.8％，明显高于正常肝组织（P〈0．01），与TNM分期变化呈显著正相关（P〈0．05）；与肝癌细胞分化程度（P〈0．025）、5年生存率密切相关（P〈0．05）。结论HIF-1α与肝癌TNM分期及生存率密切相关，影响肝癌的预后。     

缺氧诱导因子1α对判断直肠癌预后的价值

目的 观察直肠癌病例手术后标本缺氧诱导因子1α(HIF-1α)表达水平与血管内皮生长因子(VEGF)、临床病理特征的相关性以及在判断直肠癌预后中的价值.方法 应用免疫组化技术检测30例直肠癌手术后标本HIF-1α和VEGF的表达,同时了解术后病理特征和随访治疗结果.结果 HIF-1α表达弱阳性和强阳性者分别为11例和19例,VEGF表达弱阳性和强阳性者分别为16例和14例,两者间存在显著的相关性(P＜0.01);HIF-1α的表达水平与Dukes分期和淋巴结转移情况之间也有显著的相关性(P＜0.01和P＜0.01),而与肿瘤病理分化程度之间则无明显的统计学意义(P＞0.05).3年生存率为51.0%,其中HIF-1α表达为弱阳性和强阳性者分别为90.9%和34.4%,两者间有显著差异(P＜0.01).COX多因素分析显示HIF-1α的表达水平是影响直肠癌生存率的重要预后因素(P＜0.05).结论 HIF-1α的表达水平是影响直肠癌预后的重要因素,临床上值得进一步研究.     

缺氧对食管癌细胞缺氧诱导因子-1α及己糖激酶表达的影响

目的探讨不同缺氧程度对食管癌细胞株TE1中缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）及糖酵解关键酶表达的影响。方法 TE1细胞分别在正常氧分压和缺氧条件下培养,缺氧时间设定为6、12、24及48h,使用Western blot方法检测缺氧培养不同时间后细胞中HIF-1α及糖酵解关键酶己糖激酶II（Hexokinase-II,HK-II）的蛋白水平表达变化。结果常氧及缺氧条件下TE1细胞中HIF-1α及HK-II均有表达,缺氧后表达均较常氧培养时明显增强,且随缺氧时间不同而呈先增多后减少的动态变化。结论低氧能够增加食管癌细胞中HIF-1α及HK-II表达而促进糖酵解进程,联合抑制HIF-1α和糖酵解酶可能成为治疗食管癌的潜在的靶点。     

胃癌组织中人类表皮生长因子受体2的表达及与临床病理特征的相关性分析

目的检测胃癌组织中的人类表皮生长因子受体(HER)-2蛋白和HER-2基因的表达,探讨其与胃癌患者临床病理特征的关系。方法采用免疫组织化学法(IHC)检测115例胃癌活检标本中的HER-2蛋白表达,对HER-2蛋白过表达(IHC评分为++和+++)的标本采用荧光原位杂交技术(FISH)检测其HER-2基因水平和17号染色体倍体分析。结果①115例胃癌标本中,HER-2蛋白过表达率为40.0%(46/115)。HER-2蛋白的过表达与胃癌的Lauren分型、分化程度、浸润深度、淋巴结转移有关(P<0.05),与患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位等因素无关(P>0.05)。②HER-2基因的扩增率在HER-2蛋白(+++)组为90.5%(19/21),明显高于HER-2蛋白(++)组28.0%(7/25),差异有统计学意义(P<0.05)。③17号染色体多体在HER-2蛋白(++)组和(+++)组中的发生率分别为36.0%(9/25)和47.6%(10/21),差异无统计学意义(P>0.05)。结论①HER-2蛋白过表达的肿瘤细胞存在17号染色体多倍体现象,提示17号染色体多倍体可能引起HER-2蛋白过表达。②HER-2蛋白的过表达和HER-2基因的扩增与胃癌发生发展密切相关,这将为临床预测胃癌的预后及选择性靶向治疗提供理论依据。     

HIF-1a表达与膀胱癌生物学行为关系的研究

目的探讨膀胱肿瘤组织表达缺氧诱导因子 (HIF 1a)与肿瘤组织中微血管计数(MVC)、肿瘤分级、复发的关系。方法用免疫组化染色显示膀胱肿瘤组织中HIF 1a表达 ,并用计数定量血管形成 ,回顾性分析HIF 1a表达和MVC、肿瘤分级、复发的关系。结果正常膀胱粘膜 1 9例 ,膀胱肿瘤Ⅰ级 2 1例、Ⅱ级 2 7例、Ⅲ级 2 2例。HIF 1a表达 1 9例正常膀胱粘膜均为阴性 ,在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级膀胱肿瘤中HIF 1a阳性率分别为 2 9%、41 %和 64 % ,Ⅰ、Ⅲ级阳性率差别显著 (P <0 0 5)。 1 9例正常膀胱粘膜MVC为 0 ,在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级膀胱肿瘤中MVC分别为 39 71± 1 1 62、44 70± 1 1 52和 52 36± 1 6 83。其中Ⅰ、Ⅲ级相差显著 (P <0 0 5)。根据肿瘤属于初发或复发分组 ,初发组 51例 ,复发组 1 9例 ,HIF 1a阳性率分别为 35 %和 74% ,相差显著 (P <0 0 5)。MVC初发组和复发组分别为 42 68± 1 3 73和 53 47± 1 2 50 ,相差显著 (P <0 0 5)。结论HIF 1a阳性率和膀胱肿瘤MVC、肿瘤分级以及肿瘤复发率呈正相关关系 ,提示HIF 1a表达与膀胱肿瘤的生物学行为有关 ,可作为膀胱肿瘤生物学行为的标志     

N-钙黏蛋白在胃癌组织中的表达

目的探讨N-钙黏蛋白在胃癌组织中的表达情况及其与临床病理特征及预后的关系。方法采用免疫组织化学PV-9005法检测143例胃癌组织中N-钙黏蛋白的表达。通过χ2分析、Kaplan-Meier方法和多因素生存分析,对N-钙黏蛋白和患者的临床病理特征之间的关系及预后进行分析。结果 N-钙黏蛋白在16例胃癌组织中呈阳性表达。N-钙黏蛋白在胃癌组织中的表达与患者肿瘤分期、低分化、静脉转移、肝转移和复发相关,差异有统计学意义(P<0.05)。Kap-lan-Meier方法表明,年龄、N-钙黏蛋白阳性、淋巴结转移、肝转移与预后相关。但是多因素生存分析显示,仅N-钙黏蛋白的表达和肝转移是独立的预后因子。结论 N-钙黏蛋白可作为胃癌的独立预后因子,预示患者预后不良。此外,患者的年龄、肿瘤分期、低分化、静脉转移、肝转移和复发具有相关性。     

Her-2/neu在胃癌中的表达及其与预后的相关性

目的 探讨人表皮生长因子受体2(Her-2/neu)在胃癌组织中的表达及与胃癌生物学行为和预后的相关关系.方法 采用SP免疫组化技术检测158例胃癌及其癌旁组织中Her-2/neu蛋白的表达,将检测结果与胃癌临床病理参数及患者随访资料进行相关性分析.结果 158例胃癌组织中,Her-2/neu蛋白阳性表达率为26.58％(42/158),癌旁正常胃组织中均未见Her-2/neu蛋白的阳性表达;Her-2/neu蛋白表达与肿瘤的浸润深度、病理分期、淋巴结转移、脉管神经受累及患者生存时间相关(P＜0.05),但与患病年龄、性别、肿瘤大小及肿瘤部位无相关性(P＞0.05).Her-2/neu 蛋白阳性表达的胃癌患者中位生存时间及生存率均明显低于Her-2/neu蛋白阴性者(P＜0.05).结论 Her-2/neu蛋白表达与胃癌生物学行为密切相关;检测Her-2/neu表达对胃癌临床预后评估及其治疗的选择有一定的指导意义.     

Leptin与VEGF的表达与胃癌生物学行为的关系

目的探讨胃癌组织中Leptin和VEGF蛋白的表达及病理学意义。方法采用免疫组化SP法检测20例胃炎组织及50例不同分化程度胃癌组织中Leptin、VEGF的表达。结果（1）胃癌中Leptin的阳性表达明显高于胃炎组织（P〈0．01）,并与胃癌的分化分型有关,与胃癌的淋巴结转移有关（P〈0．05）。（2）胃癌中VEGF的阳性表达显著高于胃炎组织（P〈0．01）,并与胃癌的分化分型都有关,且与胃癌的淋巴结转移有关（P〈0．05）。（3）Leptin与VEGF在胃癌中的表达呈正相关（r=0．635,P〈0．01）。结论Leptin和VEGF与胃癌的浸润,转移有关,Leptin可能因协同VEGF或通过上调VEGF的表达而在胃癌的浸润、转移中发挥了一定的作用。     

P125FAK在胃癌及癌前病变组织中表达的研究

目的研究P125FAK的表达与胃癌的发生、生物学行为和预后的关系。方法应用免疫组织化学SP法检测20例正常胃黏膜、10例肠化生、21例异型增生及110例胃癌手术标本中P125FAK的表达情况。结果正常胃黏膜及肠化生P125FAK表达均阴性,异型增生P125FAK表达阳性率为4.76%,胃癌表达阳性率为78.18%,其中无区域淋巴结转移者阳性率为3.57%,有区域淋巴结转移者阳性率为89.02%,两者比较有显著性差异(P<0.01)。P125FAK表达水平与胃癌浸润胃壁的深度和pTNM分期呈正相关(分别为P<0.01,P<0.01)。P125FAK表达阳性者术后3年、5年生存率分别为48.05%、27.32%,表达阴性者为82.33%、57.63%,两者术后3年、5年生存率均有显著性差异(分别为P<0.01,P<0.01)。结论胃黏膜组织由于P125FAK表达增加,导致恶性细胞的发生、增殖、浸润和转移。故检测胃癌组织中的P125FAK表达状况,对进一步了解胃癌生物学行为和预后有一定价值。     

P27和Fas在正常胃黏膜和胃癌组织中表达的比较研究

目的 研究P27和Fas在正常胃黏膜和不同病理类型胃癌组织中的表达,以探讨P27和Fas在胃癌发生中的作用及其临床意义.方法 应用免疫组化链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶连结(SP)法检测P27和Fas在135例胃癌(胃镜取材70例,手术取材65例)中的表达情况.结果 胃癌组织中P27和Fas阳性表达率分别为45.93％和42.96％,明显低于正常胃黏膜组织的84.44％和77.78％;胃高、中分化腺癌P27阳性表达率(65.45％)高于胃低分化腺癌(33.96％)和黏液癌(40.74％),胃高、中分化腺癌Fas阳性表达率(60.00％)也明显高于胃低分化腺癌(33.96％)和黏液癌(33.33％),差异均有统计学意义(P＜O.05);P27和Fas阳性表达在胃低分化腺癌与胃黏液癌之间差异均无统计学意义(P＞0.05);无淋巴结转移组P27和Fas阳性表达率分别为48.00％和72.00％,均明显高于有淋巴结转移组的22.50％和40.00％.结论 胃癌组织中P27和Fas表达下降,二者在胃癌中的低表达可能与胃癌的发生、恶性程度及淋巴结转移有关.检测胃癌组织中P27和Fas的表达有助于判断肿瘤的进展程度.     

大剂量米非司酮对子宫内膜腺组织中缺氧诱导因子-1α及血管上皮生长因子表达的影响

目的 通过大剂量米非司酮对子宫内膜腺组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1 α)及血管上皮生长因子(VEGF)表达的影响,探讨米非司酮治疗子宫内膜癌的分子机制.方法 选择确诊子宫内膜癌患者30例,手术前口服米非司酮100mg/d,顿服,分别留取服药有活检或诊刮及术中组织标本作为研究对象,另选择正常子宫内膜10例作为对照组.采用免疫组化法检测HIF-1α及VEGF的表达.结果 子宫内膜癌组织HIF-1α(78.6 ±3.5)及VEGF(92.4 ±5.1)表达明显高于正常子宫内膜组织HIF-1α[ (192.3±4.7),P＜0.01]及VEGF[( 178.4±3.3),P＜0.01],大剂量米非司酮可明显降低子宫内膜癌组织HIF-1α( 103.2±4.1)及VEGF的表达(118.3±4.9)(P＜0.05).结论 降低HIF-1α及VEGF的表达可能是米非司酮抑制子宫内膜癌的一个分子机制.     

胃癌嗜铬蛋白A与表皮生长因子受体表达的关系及意义

目的探讨胃癌嗜铬蛋白A(CGA)与表皮生长因子受体(EGFR)表达的关系及意义。方法应用免疫组织化学ABC法检测103例手术切除的标本中胃癌组织及癌旁正常组织CGA和EGFR的表达。结果胃癌组织中CGA及EGFR表达率分别为39.8%和41.7%,均明显高于癌旁正常组织的2.9%和0(P<0.01)。CGA与EGFR表达均与肿瘤组织学类型、浸润深度、TNM分期、分化程度、有无淋巴结转移及远处转移相关。胃癌组织中,CGA阳性组EGFR的表达率明显高于CGA阴性组(65.9%vs.25.8%)。CGA与EGFR表达呈正相关(r=0.498,P<0.05)。结论 CGA、EGFR在胃癌组织中高表达,两者表达相关且与胃癌的侵袭、转移有关。     

膜细胞骨架连接蛋白(Ezrin)和bcl-2在胃癌中的表达及临床意义

目的探讨膜细胞骨架连接蛋白(ezrin)和bcl-2分子在人胃癌组织中的表达,并分析ezrin、bcl-2与胃癌临床病理特征的关系及两者的相关性。方法应用免疫组化SP法检测ezrin、bcl-2在58例胃癌及胃正常组织中的表达,分析其与胃癌临床病理参数的关系和两者的相关性。结果 ezrin在胃癌组织表达的阳性率为63.9%(37/58),而在胃正常组织表达的阳性率为25%(5/20),差异有统计学意义,ezrin的表达和胃癌TNM分期和淋巴结转移相关;bcl-2在胃癌组织表达阳性率为65.5%(38/58),在胃正常组织表达的阳性率为30%(6/20),差异有统计学意义,bcl-2的表达和胃癌TNM分期相关。ezrin和bcl-2的在胃癌中表达呈正相关。结论 ezrin参与胃癌的发生,可能和影响bcl-2的表达有关。