N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类的制备

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病实驗动物有作用,但毒性較高,经改变其結构,将氨基移至苯核內侧,对位用甲基,卤素或硝基替代,成N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物,以察其化学結构和疗效的关系。 N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物由对-甲苯磺酰对-取代苯胺,氫氧化鈉和α,ω-二溴烷类在乙醇中縮合成N,N′-双-(对-甲苯磺酰)-N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺,然后用氫溴酸和苯酚进行水解而得,其中溴代化合物水解时核上溴原子可能脫落,所以用盐酸水解之。此类化合物中N,N′-双-(对-氯苯基)-α,ω-庚二胺和N,N′-双-(对-溴苯基)-α,ω-庚二胺另由相应的对-取代苯胺和-α,ω-二溴烷类及碳酸氫鈉在乙醇中縮合制备。     

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著的疗效,惟毒性較高,我們合成了α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷的N,N′-双取代衍生物10种,希望疗效增加而毒性减低。 n=5或7; R=H,R′=CH_2SO_3Na R=H,R′=CH_2CN R=H,R′=COOC_2H_5 R,R′=-(CH_2)_5- R,R′=-(CH_2)_2O(CH_2)_2- 由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和羟甲磺酸鈉作用生成α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲磺酸鈉。它和氰化鉀反应,即得相应的N,N′-双乙臍衍生物。α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲酸乙酯則由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和氯代甲酸乙酯作用而得。α,ω-双-[对-六氫呲啶基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)和α,ω-双-[对-N-氧氮六圜基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)則分别由相当的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和二溴戊烷或β,β′-二溴乙醚作用生成。其中α,ω-双-[对-N-六氫吡啶基苯氧基]-戊烷井另由N-对羟苯基六氫吡啶和二溴戊烷縮合生成。     

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著的疗效,惟毒性較高,我們合成了α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷的N,N′-双取代衍生物10种,希望疗效增加而毒性减低。n=5或7; R=H,R′=CH₂SO₃Na R=H,R′=CH₂CN R=H,R′=COOC₂H₅ R,R′=-(CH₂)₅- R,R′=-(CH₂)₂O(CH₂)₂- 由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和羟甲磺酸鈉作用生成α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲磺酸鈉。它和氰化鉀反应,即得相应的N,N′-双乙臍衍生物。α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲酸乙酯則由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和氯代甲酸乙酯作用而得。α,ω-双-[对-六氫呲啶基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)和α,ω-双-[对-N-氧氮六圜基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)則分别由相当的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和二溴戊烷或β,β′-二溴乙醚作用生成。其中α,ω-双-[对-N-六氫吡啶基苯氧基]-戊烷井另由N-对羟苯基六氫吡啶和二溴戊烷縮合生成。     

α,ω-双(对烃氧基苯氨基)-烷及 N,N′-双(对取代基苯基)-烃二醯胺类化合物的合成

据Raison和Standen等的报告,α,ω-双(对烴氨基苯氧基)-烷类化合物(Ⅰ)对于实驗动物感染的三种血吸虫病,都有較高疗效,但这类化合物毒性较大,尤以对视神經有严重的損害.我們改变其化学結构,合成了α,ω-双(对烴氧基苯氨基)-烷类(Ⅱ)及N,N′-双(对取代基苯基)-烴二醯胺(Ⅲ)及烴二酯(Ⅳ)类化合物十四种,以比較化学結构对于疗效和毒性的关系。     

α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著疗效,惟毒性较大.本文叙述了α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′双取代衍生物的合成,希望这些衍生物的毒性减低,而疗效增大.n=5或7.R=-CH_2SO·ONa,-CH_2SO_2·ONa,-CH_2COONa, -CH_2CONH_2,-CH_2CN,-CONH_2,-COCH_3,-CH_2CONH_2,-COOC_2H_5.N,N′-双甲亚磺酸鈉及N,N′-双甲磺酸鈉衍生物系以α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷Ⅰ及庚烷Ⅱ分別与烴甲亚磺酸鈉及烴甲磺酸鈉在碱性甲醇中作用生成.N,N′-双甲磺酸鈉衍生物与氰化鉀反应得N,N′-双乙腈衍生物,再行水解則得N,N′-双乙酸鈉衍生物.由对-N-氨基碳酰甲基-N-甲氨基苯酚、对-N-氨基碳酰-N-甲氨基苯酚,以及对-N-β-羥乙基-N-甲氨基苯酚分別与α,ω-二溴烷类縮合,得N,N′-双乙酰胺、N,N′-双碳酰胺、以及N,N′-双-β-羥乙基衍生物.N,N′-双碳酰胺亦由Ⅰ及Ⅱ直接与氰酸鉀反应制得。N,N′-双甲酸乙酯衍生物系以Ⅱ与氯代甲酸乙酯作用合成,而N,N′-双乙酰衍生物則按常法制取之。     

α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著疗效,惟毒性较大.本文叙述了α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′双取代衍生物的合成,希望这些衍生物的毒性减低,而疗效增大.n=5或7.R=-CH₂SO·ONa,-CH₂SO₂·ONa,-CH₂COONa, -CH₂CONH₂,-CH₂CN,-CONH₂,-COCH₃,-CH₂CONH₂,-COOC₂H₅.N,N′-双甲亚磺酸鈉及N,N′-双甲磺酸鈉衍生物系以α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷Ⅰ及庚烷Ⅱ分別与烴甲亚磺酸鈉及烴甲磺酸鈉在碱性甲醇中作用生成.N,N′-双甲磺酸鈉衍生物与氰化鉀反应得N,N′-双乙腈衍生物,再行水解則得N,N′-双乙酸鈉衍生物.由对-N-氨基碳酰甲基-N-甲氨基苯酚、对-N-氨基碳酰-N-甲氨基苯酚,以及对-N-β-羥乙基-N-甲氨基苯酚分別与α,ω-二溴烷类縮合,得N,N′-双乙酰胺、N,N′-双碳酰胺、以及N,N′-双-β-羥乙基衍生物.N,N′-双碳酰胺亦由Ⅰ及Ⅱ直接与氰酸鉀反应制得。N,N′-双甲酸乙酯衍生物系以Ⅱ与氯代甲酸乙酯作用合成,而N,N′-双乙酰衍生物則按常法制取之。     

N′-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物的合成

目的为寻找具有抗肿瘤活性的新化合物,设计合成一系列N′-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物。方法以2-巯基苯并噻唑为原料,经弱氧化、氨化、再氧化得到2-苯并噻唑磺酰胺;各种取代苯胺与三光气反应制得一系列取代苯异氰酸酯;2-苯并噻唑磺酰胺与各种取代苯异氰酸酯反应,得到一系列N′-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物。结果与结论合成了15个N＇-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物,除化合物6b外其余14个未见文献报道。目标化合物的结构均经承、1H-NMR和MS确证。初步体外活性筛选结果表明,目标化合物6b、6e、6n有一定的抗肿瘤活性,进一步的抗肿瘤活性测试正在进行中。     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将 D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

N,N′-二(间二甲胺基苯基)-3,6-二甲基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的合成及其抗肿瘤活性

由3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪、双光气和间-(N,N-二甲胺基)苯胺反应生成的新化合物N,N′-二(间二甲胺基苯基)-3,6-二甲基-1,4-二氢-1 ,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺对P388和A-549肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用. 同时分离得到未见文献报道的副产物N,N′-二(间二甲胺基)苯基脲.     

降压药物的研究——苯駢噻二嗪类化合物的合成

为了寻找更有效的苯駢噻二嗉类的降压药物,合成了五个类型化合物共五十二个.(1)間位氯代苯胺与过量氯磺酸反应(另加三氯化磷),产生的双磺酰氯与氫氧化铵或脂族胺,芳香胺,脂环胺等作用可得到相应的双磺酰胺.間位三氟甲基苯胺先轉变成2-三氟甲基-4氨基-苯磺酸后再氯磺化、氨化可得到相应的双磺酰胺.苯胺經氯磺化、氨化得到三磺酰胺.(2)磺酰胺与脂族醛、芳香醛作用,縮合成苯駢噻二嗪类化合物.这些化合物不溶于水及酸而溶于碱,因此可利用此性质,进行化合物的純制.三磺酰胺与甲醛反应得到三环化合物,而与乙醛反应得苯駢噻二嗪衍生物.(3)双磺酰胺与酮也可进行縮合,但此醛类困难.     

4-甲氧基-N,N′-二(2-取代苯基)-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性研究

目的 寻找新的抗血小板聚集药物并研究4-甲氧基-N,N′-二(2-取代苯基)- 1,3-苯二磺酰胺类化合物的不同2-位取代苯基对抗血小板聚集活性的影响。方法 以吡考他胺为先导化合物,用取代苯磺酰氨基代替3-吡啶甲氨基对先导化合物进行结构改造：以苯甲醚为原料,采用文献方法与氯磺酸反应直接制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯;该中间体与2-取代苯胺类化合物经胺解反应制得目标化合物。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药物,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 共制得12个化合物(4a~4l),其化学结构由IR、1H-NMR和MS光谱确证,其中9个化合物(4a~4c, 4e~4i和4l)未见文献报道。药理试验结果表明,5个化合物表现出较好的体外抗血小板聚集活性：化合物4g、4f和4b的活性优于吡考他胺和阿司匹林;化合物4i的活性略低于阿司匹林;化合物4h的活性与吡考他胺相当。     

(2β,3α,16β,17β)-3,17-双乙酰氧基-2,16-双哌啶基-5α-雄甾烷的合成

目的合成泮库溴铵和维库溴铵的中间体(2β,3α,16β,17β)-3,17-双乙酰氧基-2,16-双哌啶基-5α-雄甾烷。方法以表雄酮为原料,经磺酰化、消除、乙酰化、环氧化、取代、乙酰化反应合成目标化合物。结果所得产物及中间体经核磁共振谱确认。结论所设计合成路线可行,总收率30.4%,可用于工业生产。     

应用芳香基的1,2-重排反应合成α-芳香基烷酸的新方法

α-芳香基的烷酸化合物如α-(4-异丁苯基)丙酸具有消炎镇痛的作用。本文报道应用1,2-重排反应的新方法制备α-芳香基烷酸,这是一条简便的和短的合成路线。α-溴代苯丙酮(1)和甲醇钠在甲醇中反应得缩酮(2),收率94%,将其与对-甲苯磺酰氯于室温在吡啶中作用得1-苯基-2-(对-     

异黄酮衍生物的合成Ⅱ.7-氯和6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮的合成

合成了7-氯和-6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮(1478和1481)。它们的合成是由间-氯苯酚或3-羟基-4-氯苯酚与对-硝基苯乙酰氯反应,制得取代的脱氧安息香。它们与原甲酸乙酯环合得到取代的-4′-硝基异黄酮,再将化合物中的硝基用锌粉还原成氨基,再经重氮化和水解,得到取代的-4′-羟基异黄酮。它们经Mannich反应,最后制得7-氯和6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮。它们耐氧作用不如已合成的7-甲氧基-3′-(N,N-二烷胺甲基)-4′-羟基异黄酮。     

2-(3,4,5-三氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的合成

2,6-二氯-4-硝基苯胺经重氮化、氯代及还原得到3,4,5-三氯苯胺,再以N,N′-二(乙氧羰基)丙二酰胺为环合剂,经重氮化、偶联、闭环、水解及脱羧反应制得具有抗球虫活性的2-(3,4,5-三氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H) -二酮,总收率约39％(以2,6-二氯4硝基苯胺计).     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅦ.6-巯基嘌呤及5-巯基尿嘧啶衍生物的合成

从6-巯基嘌呤(Ⅰ,6-MP)及5-巯基尿嘧啶(Ⅱ,5-MU)出发,合成由两个嘌呤基及两个尿嘧啶基連結而成的对称型化合物(Ⅶ及Ⅷ),以及若干6-MP的巯基衍生物(Ⅸ),作为对抗嘌呤及嘧啶的实驗抗肿瘤药物。化合物的合成系由6-MP及5-MU分別与二溴(氯)化物或溴(氯)苄在二甲基甲酰胺中用无水碳酸鉀作縮合剂,或在稀氫氧化鈉溶液中縮合而得。Ⅶc对小鼠肉瘤180稍具抑制作用。     

双酯嗪的改良合成法

本文报道了冠状动脉扩张剂双酯嗪的改良合成法。N,N′-二苯磺酰基乙二胺在30%氢氧化钠溶液中,于相转移催化剂氯化三乙基苄胺存在下,与1,3-二溴丙烷(溶液)烃化环合,反应较快,操作简便,所得的 N,N′-二苯磺酰基-全氢-1,4-二氮杂(艹卓)不经精制即行水解,除去苯磺酰基,继与3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3′-氯丙酯缩合,然后成盐,制得双酯嗪。     

磷酸胡椒嗪制备方法的研究

本文报导利用糖精(甲苯磺酰化法)的副产物对甲苯磺酰氯为原料,先制成对甲苯磺酰胺;然后在碱存在下与二氯乙烷进行缩合生成N,N′-双(对甲苯磺酰)胡椒嗪;再经浓磷酸高温水解成胡椒嗪的酸性磷酸盐;最后经碱中和即得临床上需用的磷酸胡椒嗪一水合物,对于缩合反应的反应时间、配料比例、缩合剂和中和剂的选择,溶剂的影响以及反应后处理的方法等都进行了一些考察.     

氯霉素,Ⅱ.α-溴代-对-硝基苯乙酮的合成

本文叙述了二种制备氯霉素的重要中間体α-溴代-对-硝基苯乙酮的方法。 (一) α-苯基-β-溴代乙醇(Ⅱ)經硝化生成α-对-硝基苯基-β-溴代乙醇硝酸酯(Ⅲ),将此硝酸酯直接水解即生成相应的醇,但以先轉化成α-对-硝基苯基-β-溴代乙醇乙酸酯(Ⅳ),然后醇解成α-对硝基苯基-β-溴代乙醇(Ⅴ)收率較高,后者可用鉻酸氧化成α-溴代-对-硝基苯乙酮(Ⅳ),由最初原料苯乙烯(Ⅰ)計算全程收率分別为37.2％与40.8％。 (二) β-溴代乙苯(Ⅶ)依次經硝化及氧化作用亦生成α-溴代-对-硝基苯乙酮(Ⅵ),全程收率50.8％。