误诊为药物相关性胆管消失综合征的药物性肝损伤1例

<正>1病历摘要患者,女,68岁,因发现目黄、尿黄2年,加重伴乏力15 d入院。患者于入院2年前发现目黄、尿黄,无恶心、呕吐,无腹胀、腹痛,无灰白便,食欲可,无乏力,未在意,1年前体检时发现肝功能明显异常,未行系统治疗,未监测肝功,15天前出现乏力,并伴有瘙痒,症状逐渐加重。入院查体:体温36.5℃,脉搏80次/min,呼吸18次/分,血压130/70 mmHg。一般状态尚可,无贫血貌,皮肤、巩膜中度黄染,未见明显蜘蛛痣,颈部淋巴结未触及明显肿大,无肝掌。双肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音。     

药物性胆管消失综合征

肝内胆管缺乏一词最早见于６０年代的儿科文献,近１０年来有人用胆管消失综合征（ｖａｎｉｓｈｉｎｇｂｉｌｅｄｕｃｔｓｙｎｄｒｏｍｅ,ＶＢＤＳ或ｄｉｓａｐｐｅａｒｉｎｇｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅｄｕｃｔｓｙｎ－ｄｒｏｍｅ）来概括一组以肝内胆管减少为病...     

胆管消失综合征29例

胆管消失综合征(vanishing bile duct syndrome,简称VBDS)是近年新提出的疾病。主要指诸多因素的病理过程使肝内胆管树破坏而致肝胆管局灶或弥漫性消失,临床上出现郁胆症候群。本院自1984年5月-1994年2月完成ERCP检查1400例,回顾被检查者资料,符合VBDS者29例(2.1％),报告如下。 1 对象和方法 1.1 对象 男12例,女17例。年龄23-64岁,其中40岁以下21例(72.4％)。主要是出现时消时现的巩膜皮肤黄疸,伴有右上腹不适及消化道症状,个别病例偶尔有畏寒发烧。本组除4例首次出现黄疸3周外,其余黄疸史最短1年,最长16年。黄疸复发及持续时间个体差异较大,频繁者1年2-3次,间歇期最长5-6年发作1次,1次发作黄疸持续时间最短1-2月,最长1年余。黄疸程度:轻度6例,中度19例,重度4例。实验室检查:AKP15-30     

药物相关性胆管消失综合征诊断及治疗进展

胆汁淤积是药物毒性作用的常见结果,包含2％～5％因黄疸住院的患者和老年人黄疸患者的20％。近年来,药物相关性胆管消失综合征（VanishingBileDuctSyndrome,VBDS）报道量有所增加,可引起VBDS的药物种类也不断增加,故逐渐引起人们重视。部分诊断为成人特发性胆管减少的病例后来也证实有曾被忽视的药物性肝损害。     

免疫检查点抑制剂所致肝脏不良反应的研究进展

免疫检查点抑制剂通过阻断T淋巴细胞负性调控信号以达到增强T淋巴细胞抗肿瘤效应的同时,也可能造成免疫耐受失衡或正常免疫亢进从而导致免疫性肝炎。本文主要通过对免疫检查点抑制剂的治疗机制,导致肝损伤的不良反应机制、危险因素以及发生率等方面进行回顾分析,并且对免疫检查点抑制剂导致肝损伤的治疗方法进行初步归纳。认为免疫检查点抑制剂在促进抗肿瘤免疫的同时,由于作用机制的非肿瘤组织靶点特异性,可能造成非同质化的免疫相关的肝损伤,治疗上以恢复免疫稳态为主。因此,免疫检查点抑制剂应用患者的管理往往需要在治疗窗、毒性和特定损伤治疗之间取得平衡,并开展多学科协作。     

糖皮质激素治疗重症药物性肝损伤的效果分析

目的 探讨重症药物性肝损伤(DILI)患者应用糖皮质激素的治疗效果。方法 回顾性分析2019年1月—2021年9月山西医科大学第一医院收治的重症DILI患者资料,统计人口特征、肝损伤药物、临床表现,比较使用糖皮质激素治疗患者(激素组)与未使用激素患者(对照组)的肝功能变化、疗效及不良反应。计量资料两组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。结果 共纳入88例DILI患者,其中男33例,女55例,中位年龄49岁;对照组61例,激素组27例。临床分型以肝细胞损伤型为主;肝损伤药物中,中药和膳食补充剂最为常见。临床表现以黄疸、恶心、纳差居多,6例患者(6.82%,6/88)进展为4级DILI,其中激素组2例,对照组4例。激素组与对照组患者基线特征比较,AST、GGT、TBil及免疫指标阳性占比差异均有统计学意义(P值均<0.05)。两组治疗3 d时TBil、INR及TBA下降率比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05);治疗7 d时,两组ALT、GGT、INR和TBA下降率差异均有统计...     

间接药物性肝毒性的预防与治疗

间接药物性肝毒性(IDLT)指一些药物的使用可诱发新的肝脏疾病或加重原有肝病病情,表型是那些潜在的肝脏疾病或易患病。IDLT可导致持续性肝损伤甚至急性肝衰竭,还可影响肿瘤或其他共存疾病的药物治疗,导致正在进行的化疗、免疫和靶向治疗暂停或终止,应引起重视和识别。本文针对几种IDLT机制及防治策略进行了阐述。     

新型冠状病毒肺炎合并肝损伤的发生机制

新型冠状病毒肺炎已对全球公共卫生造成了重大威胁。除呼吸系统外,部分患者可出现不同程度的肝损伤。基于相关文献,对病原学特征及其致病机制进行分析,初步探讨导致新型冠状病毒肺炎合并肝损伤出现的原因可能有病毒的直接作用、炎性细胞因子风暴、药物性肝损伤、低氧性肝损伤及免疫功能障碍等。建议临床可选择合理药物进行护肝治疗,减少肝损伤的发生。     

妊娠女性药物相关肝损伤风险的识别及分析

目的 通过对妊娠女性药物相关肝损伤不良反应(ADR)特征识别与分析,警示其潜在用药风险。方法 收集中草药肝损伤云系统(hilicloud.net)中2012年1月1日—2016年12月31日妊娠女性药物相关肝损伤ADR报告进行回顾性研究,分析其主要临床特征及用药规律,并采用报告比值比(ROR)对相关药物进行相对风险分析。计量资料组间比较采用t检验。结果 妊娠女性药物相关肝损伤报告的高频药物有甲氨蝶呤、米非司酮、利托君等,主要用于终止异位妊娠及葡萄胎等疾病的治疗。药物相关肝损伤相对风险分析发现,妊娠女性使用甲氨蝶呤(ROR=37.52,95%CI:31.35～44.89)、黄体酮(ROR=7.33,95%CI:2.75～19.59)、地屈孕酮(ROR=6.58,95%CI:2.20～19.69)与肝损伤风险相关性较强,其中妊娠女性(ROR=37.52,95%CI:31.35～44.89)使用甲氨蝶呤比非妊娠女性(ROR=1.71,95%CI:1.47～4.36)使用发生肝损伤的风险相关性强。结论 应重视甲氨蝶呤、黄体酮等药物在妊娠女性人群中发生肝损伤的潜在风险,避免严重不良反应的发生。     

药物性肝损伤与原发性胆汁性胆管炎引起胆管消失综合征的病理学特征比较

目的比较药物性肝损伤(DILI)与原发性胆汁性胆管炎(PBC)引起的胆管消失综合征(VBDS)患者的病理学特征,总结临床鉴别特点。方法回顾性选取2003年1月-2018年1月于石家庄市第五医院经肝穿刺病理明确诊断合并VBDS的DILI患者(D-VBDS组) 42例、PBC患者(P-VBDS组) 43例,收集入选患者的一般资料、临床症状体征、血清学指标等数据,观察病理形态学特征。计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验;计数资料2组间比较采用X~2检验。结果 2组患者均以40～50岁女性多见。D-VBDS组发生皮肤巩膜黄染较P-VBDS组多见,差异有统计学意义(X~2=5. 683,P=0. 017)。肝生化各指标高峰值比较,D-VBDS组TBil(Z=-2. 020,P=0. 043)、DBil (Z=-2. 910,P=0. 004)明显高于P-VBDS组。病理形态学分析显示,P-VBDS组在汇管区炎症、汇管区纤维化、汇管区肉芽肿病理形态学评分高于D-VBDS组,差异均有统计学意义(Z值分别为-3. 136、-2. 710、-2. 913,P值分别为0. 002、0. 007、0. 005);肝小叶内形态学评分结果分析显示,D-VBDS组在小叶内炎症、毛细胆管胆栓、活化吞噬细胞的病理形态学评分高于P-VBDS组,差异均有统计学意义(Z值分别为-3. 255、-2. 455、-4. 398,P值分别为0. 001、0. 014、0. 001)。结论肝组织病理形态特点是D-VBDS与P-VBDS较为客观准确的鉴别点,对明确诊断、了解病变损伤程度及判断预后具有重要意义。     

34例胆管消失综合征的单中心诊疗经验

目的探讨胆管消失综合征(VBDS)的病因及诊疗经验。方法回顾性分析20年来成都市第六人民医院普外科经肝穿刺病理学检查确诊的34例VBDS患者的临床、内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)、磁共振胰胆管造影术(MRCP)检查、病理及随访资料。结果 34例VBDS患者的平均年龄(35.5±6.3)岁,男女之比为2.1∶1,临床表现以黄疸、皮肤瘙痒为主要症状,常见病因有:先天性畸形、恶性病变、缺血因素、免疫因素、感染因素、药物因素、中毒因素、特发性等。早期治疗以激素及对症观察治疗为主,晚期需要肝移植治疗。随访1~18年,2例(5.9%)治愈,4例(11.8%)黄疸时好时发,11例(32.4%)长期轻度到中度黄疸,17例(50.0%)死亡。结论 VBDS成年人多见,多为后天因素所致;儿童少见,多为感染和先天性胆道发育不良。不同病因引起的VBDS预后和转归不同。早期干预预后较好,发展至终末期肝病需要肝移植。ERCP和MRCP结合临床有助于早期诊断。     

胆管消失综合征病因学诊断及预后进展

胆管消失综合征（Vanishing Bile Duct Syndrome ,VBDS ）指由诸多因素引起的、以肝内胆汁淤积为主要临床表现的综合征,病理特征为肝穿标本（至少包括11个汇管区）中汇管区小动脉伴行的小叶间胆管消失＞50％［1］。病因主要包括先天畸形、免疫、肿瘤、药物毒物、感染及缺血缺氧等。     

异甘草酸镁治疗自身免疫样药物性肝损伤的效果和安全性

目的探索异甘草酸镁治疗自身免疫样药物性肝损伤的临床疗效和安全性。方法选取首都医科大学附属北京佑安医院2016年7月-2019年1月住院的自身免疫样药物性肝损伤患者53例为观察组,另选不伴有自身免疫现象的药物性肝损伤患者50例为对照组。所有患者给予异甘草酸镁200 mg/d,治疗4周。观察治疗前后患者肝功能情况,观察治疗前后观察组患者的免疫学指标,记录两组患者的不良反应。治疗结束后每月随访肝功能,随访时间6个月。正态分布计量资料组间比较采用t检验,非正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ~2检验或Fisher精确概率检验。结果观察组治疗后与治疗前比较,ALT[35. 4(29. 2～42. 0) U/L vs 289. 0(226. 6～460. 3) U/L,Z=-8. 661,P 0. 001]、AST[46. 3(15. 6～183. 5) U/L vs306. 3(32. 2～589. 8) U/L,Z=-5. 271,P 0. 001]、GGT[77. 0(53. 2～183. 2) U/L vs 129. 0(77. 8～232. 5) U/L,Z=-3. 437,P=0. 001)]、ALP[83. 1(64. 9～83. 1U/L vs 119. 4 (104. 9～146. 9) U/L,Z=-3. 485,P 0. 001]和TBil[(27. 5±10. 3)μmol/L vs(59. 7±18. 6)μmol/L,t=6. 673,P 0. 001]水平均明显降低;对照组患者治疗后与治疗前比较,ALT[33. 1(14. 9～106. 4) U/L vs300. 6(206. 8～679. 5) U/L,Z=-8. 232,P 0. 001]、AST[44. 1(20. 8～151. 6) U/L vs 321. 7(36. 2～553. 2) U/L,Z=-3. 549,P 0. 001]、GGT[82. 7(50. 6～168. 5) U/L vs 133. 5 (72. 2～254. 2) U/L,Z=-2. 364,P=0. 018]、ALP[87. 6 (74. 3～139. 4) U/L vs128. 0(106. 3～201. 4) U/L,Z=-4. 303,P 0. 001]和TBil[(23. 8±10. 9)μmol/L vs (58. 3±19. 8)μmol/L,t=-8. 450,P 0. 001]水平也明显降低。但治疗后两组间比较差异均无统计学意义(P值均 0. 05)。治疗后观察组患者IgG水平由(15. 8±3. 2) g/L降至(14. 2±2. 0) g/L,治疗前Ig G水平升高(16 g/L)患者22例中18例(81. 8%)恢复正常。36例ANA阳性患者19例(52. 7%)阴转。两组患者均无严重不良反应。行肝穿病理检查患者中,观察组患者中性粒细胞和(或)嗜酸性粒细胞浸润(17/32,53. 1%)明显高于对照组(3/17,17. 5%)(χ~2=5. 785,P=0. 016)。结论异甘草酸镁用于治疗自身免疫样药物性肝损伤安全有效,是临床治疗的可选择方案。     

3种跨膜转运蛋白在胆管细胞损伤型药物性肝损伤患者肝组织中的表达特点及意义

目的探讨ABCB11(胆汁酸盐输出泵,BSEP)、ABCC2(多药耐药相关蛋白2,MRP2)和ABCB4(多药耐药糖蛋白3,MDR3)在胆管细胞损伤型药物性肝损伤(DILI)肝组织中的表达特点及意义。方法收集收集2010年1月-2017年6月石家庄市第五医院有明确用药史、经肝穿组织病理诊断为胆管细胞损伤型DILI的112例患者的临床资料,分为混合性肝炎组(混合组,n=40)、胆汁淤积性肝炎组(胆汁淤积组,n=40)及单纯性胆汁淤积组(单纯组,n=32),同时选取20例无胆汁淤积的HBV携带者作为对照组。对所有入选病例肝穿组织进行BSEP、MDR3、MRP2免疫组化标记,观察三者的阳性表达特点及与病理形态学改变之间的关系,对比三亚型组间3种转运蛋白的表达差异,并分析3种转运蛋白表达与TBil、DBil、ALP、GGT、TBA之间的相关性。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验;相关性分析采用Pearson相关分析。结果与对照组比较,BSEP、MDR3、MRP2在混合组、胆汁淤积组和单纯组肝组织中均表现为阳性表达减少(F值分别为48. 765、45. 424、77. 434,P值均0. 05),进一步两两比较,BSEP、MRP2、MDR3在胆汁淤积组表达减弱程度较混合组和单纯组更明显(P值均0. 05)。BSEP、MRP2、MDR3在胆汁淤积区阳性表达减少越显著,肝细胞胆汁淤积肿胀及羽毛样变性越明显。胆汁淤积组BSEP与TBA值呈中等强度负相关性(r=0. 640,P=0. 008),单纯组MRP2与TBil、DBil值呈中等强度负相关性(r值分别为-0. 597、-0. 643,P值分别为0. 019、0. 011)。结论 BSEP、MDR3、MRP2在胆管细胞损伤型DILI各病理亚型肝组织阳性表达减少,是药物性胆汁淤积发生的重要机制之一。     

4 例不同类型胆管损伤型药物性肝损伤的临床病理特点分析

目的 对比观察不同类型胆管损伤型药物性肝损伤(DILI)患者的临床、生化、病理、病程及预后特点。方法 选取石家庄市第五医院2015年3月—2020年10月经肝穿刺组织病理明确诊断为胆管损伤型DILI 4例患者。收集患者的临床资料、历次实验室检查、影像学检查及预后情况,并对肝脏病理形态进行半定量评分,对比分析4例患者各指标之间的差异。结果 胆管损伤型DILI女性患者多见,多数预后较好。胆管损伤的部位、级别、范围及再生修复不同,其相应的临床症状、肝生化指标及预后亦不同。结论 肝穿刺组织病理仍然是胆管损伤型DILI明确诊断、了解病变损伤情况及判断预后的金标准。