β-内酰胺环改造及生物活性的研究进展

70年代中期，β-内酰胺类抗生素的研究取得了突飞猛进的发展，在对基本青霉素母核及头孢母核的改造中获得巨大成功，合成了青霉素母核（Ia）、碳青霉烯母核（0livanic acid）、砜类青霉素母核（Ⅱ）及单环β内酰胺等。把头孢菌素母核改造为具有抗菌活性的氧头孢菌素（Ⅲa）及碳头孢菌素（Ⅲb），但改造后的异氧头孢（Ⅳ）、头孢烷酸（Ⅴ）及δ3头孢菌素的生物活性都非常低。本文综述近年来报道的对β-内酰胺类化合物母核改造的研究及其多样的生物活性。     

头孢菌素类药物的临床应用

头孢菌素类药物因其结构特点在抗生素分类中属于β-内酰胺类抗生素,而β-内酰胺类抗生素还包括天然青霉素、半合成青霉素类以及近几年发展起来的新型β-内酰胺类。它们的化学结构共同点是都具有β-内酰胺环,此环与抗菌作用密切相关,如被打开则抗菌活性消失。头孢菌素类抗生素的化学结构特点都具有7-ACA结构。目前,因头孢菌素类药物的抗酶性强,抗菌谱广,发展迅速,作用强而被临床广泛采用。     

青霉素的化学转化

β-内酰胺族抗生素的研究与发展,已进入一个新阶段。临床应用的β-内酰胺族抗生素绝大多数由青霉素或头孢菌素C裂解成6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 后,再行化学改造而得[头霉素C(Cephamycin C)衍生物也可类似地合成],其中也有部分是通过青霉素的化学转化制得。由于现代发酵技术已降低了青霉素的成本,因此,将青霉素化学转化为头孢菌素类或其母核类似物已成为重要课题。青霉素(1)和头孢菌素(2)的母核,具有相同数目的硫、氮和碳原子,仅仅是与β-内酰胺环稠合的环的排列以及氧化态不同。因此在理论上,这两类抗生素化学上相互转化是可能的,     

头孢类抗生素的临床应用

头孢菌素类与青霉素类同属β－内酰胺类抗生素，现就其抗菌机制、特点及临床应用、发展情况综合如下。１ 头孢类抗生素的作用机制、特点及发展 头孢菌素类和青霉素的母核不同，但同属于β－内酰胺类抗生素，均是通过干扰细菌细胞壁合成，加速细胞壁破坏而起杀菌作用。头孢类的特点是广谱、高效，对各种细菌产生的β－内酰胺酶比青霉素稳定，过敏反应发生率低，使用安全，故在临床上很受欢迎。头孢菌素按其发展顺序，并结合某些特点如抗菌谱、抗菌活性、对β－内酰胺酶的稳定性等不同，分为一、二、三、四代。第一代头孢菌素主要有头孢氨苄（…     

头孢菌素类抗生素(I)

(一)概述头孢菌素类抗生素(cephalosporiins雪其母核为头孢烷酸,同时在7位都有氨基,在2位都有羧基,而成为7-氨基头孢烷酸)7-aminocephalosporanicacid熏7-ACA雪。头孢烷是由四元环的β-内酰胺和六元环的氢化噻嗪骈合而成的,由于β-内酰胺环张力较大,其中羰基和氮原子上的孤对电子不能完全共轭,易受亲核性进攻,β-内酰胺易开环,这是β-内酰胺类抗生素活性强的主要化学基础。由于头孢菌素的母核中四元环骈合六元环的稠合体系,受到的环张力比青霉素类的母核四元环骈合五元环的张力小,同时7-ACA结构中C2-C3的双键可与N1的未共用电子对共轭,…     

β—内酰胺酶抑制剂的进展

近年来,β-内酰胺类抗生素已成为抗生素大家族中的重要成员,它包括青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类(如:头霉素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类及氧头孢烯类等)。随着临床上β-内酰胺类抗生素的不断应用,细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药亦呈增长的趋势。此类耐药的一个最重要机理是产生β-内酰酶。β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗生素的内酰胺环,从而使这类抗生素失去抗菌活性。     

β-内酰胺类抗生素的酶法改造

自从Fleming发现青霉素以来,β-内酰胺类抗生素的生产和研究已经历了半个世纪的发展历程。虽然今天抗生素已发展到3500余种约10余大类,但由于β-内酰胺类抗生素具有优异的选择毒性,至今仍独占鳌头,是最重要的一大类抗生素。它除了我们所熟知的青霉素类和头孢霉素类外,还有具有单环内酰胺结构、体内高抗菌活性的诺卡菌素(Nocardicin)以及能和青霉素、头孢菌素显示协同作用而具有很好疗效的棒酸类(Clavulanic acids),其它还有硫霉素类(Thienamycin)等。 随着以青霉素为主的抗生素的广泛使用,耐药菌的增加就成了问题,因此,取代天然青霉素并显示良好抗耐药菌作用的半合     

β——内酰胺类抗生素的结构改造及构效关系的探讨

一、前言β—内酰胺类抗生素是指它的母核含有β—内酰胺环的一类抗生素,至今已用于临床的就是青霉素类和头孢菌素类,1(a.b),2(a.b)分别为其基本结构及立体构型,可以看出两类抗生素在立体化学上十分相似。     

必须重视β内酰胺类抗生素与其酶抑制剂复方制剂的科学开发

β内酰胺类抗生素是临床应用较为广泛的一类抗生素,主要包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类等,临床主要用于细菌性感染的预防与治疗。但由于临床的广泛应用和不合理使用,细菌耐药逐步增加。β内酰胺酶抑制剂是一类新的β内酰胺类药物,本类药物本身无抗菌作用,但与β内酰胺类抗生素联用可使青霉素类、头孢菌素类的最小抑菌浓度明显下降,药物抗菌活性大大增强,并可恢复产酶菌株对药物的敏感性。开发β内酰胺酶抑制剂、保护β内酰胺类抗生素具有极其重要的意义。经调查,国内近几年开发出不少β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂的…     

β-内酰胺类抗生素在大输液配伍中稳定性探讨

β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类和头霉素类抗生素,其分子结构中含有重要的β-内酰胺环。为了使β-内酰胺类抗生素在配伍溶液中稳定,延缓这类抗生素在溶液中迅速水解而失效,充分发挥其抗菌活性,作者就此类药物在配伍输液中可能发生的某些变化进行探讨。1 分子结构与水解关系 青霉素类抗生素分子结构中含有β-内酰胺环。分子结构中β-内酰胺环是青霉素类抗生素抗菌活性最重要的组成部分,也是最不稳定的部分,易水解。如遇碱,β-内酰胺环首先破裂,分解为青霉噻唑酸;遇酸时分解为青霉二酸或分解为青霉烯酸。     

头孢菌素中间体原料药——从进口到本土化生产的新嬗变

头孢菌素最早系由西方药物研究人员于上世纪40年代末从土壤中“放线菌”类微生物代谢物中发现的新型抗生素之一。但直到60年代才有产品上市。因其母核具有β内酰胺环结构，与青霉素非常相似，故药物学家将头孢菌素与青霉素合称为“β内酰胺类抗生素”。所有头孢菌素均具有共同的母核，但其侧链则各不相同。随着科学家对侧链化学修饰技术的不断改进，迄今为止已开发上市的头孢类产品总数已超过60只。     

新近开发的抗生素之评价

头孢菌素Ⅰ(Cephalothin)和青霉素侧链经化学结构改造后产生了一系列β-内酰胺类抗生素,它们已用于临床。新近发现改变母核本身的结构将产生具杰出抗菌特点的新抗生素,它们的抗菌作用大多很强,抗菌谱广,对绿脓杆菌也有效。其高效和低毒性优于氨基糖苷类抗生素。本文采用Denley细菌接种器以琼脂稀释法测定和比较一组抗生素(大多为新品种)的抗菌作用。试验菌为肠杆菌科600支菌株,     

β-内酰胺抗生素的结构与抗菌活性的关系

青霉素与头孢菌素类抗生素作为化学治疗剂的历史各达40年及20年之久。这类药物是细菌特有的细胞壁胞壁质的合成抑制剂,所以是对人体细胞没有作用点的选择毒性好的药物,迄今为止仍被广泛地应用于临床。另外,在临床上分离的许多耐药性菌株,由于产生β-内酰胺酶,因此合成了许多对β-内酰胺酶稳定的衍生物。由于上述原困,β-内酰胺类抗生素对其抗菌活性、抗菌谱、耐药菌的对策、体内动态等方面加以改进,最近又发现了青霉素、头孢菌素以外的新品种。这些品种是研究β-内酰胺抗生素的结构与抗菌活性之间的关系的最合适的材料。     

碳青霉烯与青霉烯类抗生素的临床应用与主要特点

自1929年发现青霉素至今,已半个多世纪,青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用.近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素,如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物,为非典型β-内酰胺类抗生素,其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色,优异品种不断涌现,已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量.     

β-内酰胺类抗生素的现状与展望

自1940年青霉素问世半个多世纪以来，又发现了许多新的抗生素药物，尤其80年代是抗菌药物开发研究的光辉十年。青霉素和头孢菌素分子中都含有β-内酰胺结构，因而统称为β-内酰胺类抗生素。本就β-内酰胺类抗生素的现状作一综合介绍，并对其未来发展略加展望。     

酶法制备半合成β-内酰胺抗生素的进展

在抗生素产品中,半合成β-内酰胺类抗生素发展最快。目前半合成β-内酰胺抗生素仍以化学合成法为主。但化学法存在收率低、副反应多以及三废公害等问题,因而人们不断地对酶法制备半合成β-内酰胺抗生素进行研究,其中酶法制备氨苄青霉素、头孢菌素Ⅰ和头孢菌素Ⅳ已可供实用。本文介绍最近几年酶法制备半合成β-内酰胺抗生素的进展。     

单环β-内酰胺抗生素——氨噻羧单胺菌素的免疫性

本文报道了氨噻羧单胺菌素和其他β-内酰胺类抗生素间的低交叉过敏反应性以及对人的弱免疫原性.尽管青霉素和头孢菌素的侧链组成有显著不同,但由于它们具有相似的母核结构,因此在免疫学上已被证明它们之间能发生不同程度的交叉过敏反应.氨噻羧单胺菌素(SQ26776)是一个新开发的全合成的单环β-内酰胺类抗生素,对需氧革蓝氏阴性菌有强大的杀菌作用并已成功地用于治疗,是一个很有发展前途的抗生素.本文用免疫学的方     

新型β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

本文综述了新型β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的发展趋向。文章分(1)具有新型母核的β-内酰胺抗生素,(2)新的头孢菌素衍生物,(3)β-内酰胺酶抑制剂三个方面,通过对青霉素与头孢菌素两大类抗生素的结构与生物活性之间的关系研究,从而发展了青霉烯类衍生物、碳杂青霉烯衍生物(如硫霉素)、氧杂青霉烯衍生物、碳杂和氧杂头孢菌素以及单环β-内酰胺抗生素(如诺卡霉素)等过程进行了阐述。同时择要介绍了一些主要的已经应用于临床或将应用于临床的新β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本文引用主要参考文献64篇。     

β-内酰胺酶抑制剂的合并使用

现在对感染症最广泛使用β-内酰胺类抗生素的主要耐药性机理,是由于细胞外膜的非通透性和细菌产生的钝化酶(主要是β-内酰胺酶)而失去活性的。所以新的β-内酰胺药物研制的方向主要是对各种菌种的细胞外膜通透性要好,抗菌谱要广,并对细菌产生的β-内酰胺酶有耐酶性,保持β-内酰胺环,其目的是增强抗菌活性。在β-内酰胺酶中,分解青霉素类的为青霉素酶,分解头孢菌素的为头孢菌素酶。     

噻甲羧肟头孢菌素、其它β-内酰胺类及氨基糖苷类抗生素对绿脓杆菌的抗菌活性

本文叙述噻甲羧肟头孢菌素、氧哌羟苯唑头孢菌素、氨噻三嗪头孢菌素、氧哌嗪青霉素四种β-内酰胺抗生素及托普霉素、艮他霉素、丁胺卡那霉素、紫苏霉素、乙基紫苏霉素五种氨基糖苷类抗生素对75株绿脓杆菌(50株托普霉素敏感菌,25株多种药物耐药菌)的抗菌活性。其中噻甲羧肟头孢菌素为β-内酰胺类抗生素中抗菌活性最强者,托普霉素为氨基糖苷类中抗菌活性最强者(对绿脓杆菌而言)。