二甲双胍抑制恶性肿瘤的作用及相关机制研究进展

二甲双胍是2型糖尿病患者常用的口服降糖药物.自从2005年Evans等[1]研究者首次发现二甲双胍可以降低糖尿病患者恶性肿瘤的发生率后,近7年越来越多研究者关注二甲双胍的抑制恶性肿瘤作用.1 二甲双胍抑制恶性肿瘤作用的流行病学资料流行病学调查结果提示在糖尿病患者服用二甲双胍与恶性肿瘤发生和预后存在密切的关系.Lee等[2]通过前瞻性研究发现2型糖尿病患者使用二甲双胍可以降低结直肠癌、肝癌及胰腺癌等恶性肿瘤发生率.Bowler等[3]通过基于人群的大型回顾性研究提示在2型糖尿病患者中使用二甲双胍降糖的患者恶性肿瘤死亡率低于使用磺脲类及胰岛素降糖的患者.Landman等[4]于1998-1999年间入组了1 353位2型糖尿病患者(其中289为患者服用二甲双胍,1 064位患者不服用二甲双胍),平均随访了9.6年,研究结果提示使用二甲双胍可以降低恶性肿瘤的死亡率,且这种抗恶性肿瘤作用是剂量依赖性的.Jiralerspong等[5]发现在早期乳腺癌合并糖尿病的患者中使用二甲双胍作为新辅助化疗药物可以提高乳腺癌化疗的病理完全缓解率.最近的一项荟萃[6]分析提示糖尿病患者服用二甲双胍可以使肿瘤发生率或死亡率降低31％.     

二甲双胍对肿瘤抑制作用的研究进展

大量研究证实,糖尿病患者与某些癌症的罹患率之间存在相关关系,而且相比较没有糖尿病的癌症患者,糖尿病合并癌症的患者对化疗药物的敏感性降低、具有更多并发症、预后更差[1]。二甲双胍(metformin)是美国糖尿病学会(American diabetes association,ADA)在欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)共识推荐的治疗2型糖尿病     

二甲双胍对脓毒症大鼠心肌损伤保护作用的相关机制研究

目的:研究二甲双胍对脓毒症大鼠心肌损伤保护作用的相关机制。方法:取40只Wistar雄性大鼠,随机平均分成4组:Sham组、Sham/M组、CLP组、CLP/M组。Sham组仅开腹取出盲肠翻动后还纳腹腔,不进行结扎和穿孔;Sham/M组大鼠在术前1.5h通过灌胃方式灌入二甲双胍(100 mg/kg),其他同Sham组;CLP组采用大鼠盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture,CLP)方法制备脓毒症模型;CLP/M组大鼠在术前1.5h通过灌胃方式灌入二甲双胍(100 mg/kg),其他同CLP组。在术后12h、24h分别采样检测血浆cTn-I、TNF-α水平、心肌细胞中Caspase-3蛋白表达水平,同时在光镜下观察心肌结构改变。结果:(1)术后12h、24h,血浆中cTn-I、TNF-α水平在Sham组大鼠与Sham/M组中差异无统计学意义(P0.05),CLP组和CLP/M组cTn-I、TNF-α水平较Sham组明显升高(P0.01),同时CLP/M组cTn-I、TNF-α水平较CLP组显著降低(P0.01);(2)术后12h,Caspase-3蛋白表达水平在Sham组和Sham/M组中差异无统计学意义(P0.05),CLP组Caspase-3蛋白表达水平较Sham组明显升高(P0.05),CLP/M组血浆Caspase-3蛋白表达水平较CLP组有所下降(P0.05);(3)光镜下心肌组织:Sham/M组心肌形态与Sham组基本相似。CLP组:12h心肌纤维肿胀,少量溶解;24h心肌纤维溶解,排列紊乱。CLP/M组:与CLP组比较,12h及24h心肌纤维排列紊乱减轻,炎性细胞浸润较少。结论:二甲双胍通过减少心肌细胞凋亡途径来减轻脓毒症大鼠心肌细胞的损伤。     

二甲双胍辅助抗结核的作用机制及临床价值

二甲双胍作为2型糖尿病的传统用药,除可控制血糖外,还具有多种潜在临床价值,包括逆转认知障碍、抑制肿瘤生长、改善肠道菌群、保护心血管、抗炎等.此外,二甲双胍还被称为结核病宿主定向治疗的候选药物.研究证实,二甲双胍辅助抗结核作用机制包括:自噬诱导、调节氧化应激、协同增强抗结核药物疗效、减轻炎症反应等.基于以上机制,二甲双胍...     

二甲双胍抑制多发性骨髓瘤细胞增殖作用的实验研究

目的:探讨二甲双胍对多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226和U266增殖、凋亡的影响及其作用机制。方法:取0、5、10、20、40、80 mmol/L二甲双胍分别作用于RPMI8226、U266细胞株24、48、72 h,应用CCK-8法检测二甲双胍对骨髓瘤细胞株增殖的影响;取0、10、20、40 mmol/L二甲双胍分别作用于RPMI8226细胞株48 h,应用流式细胞术检测细胞凋亡;取0、5、10、20 mmol/L二甲双胍作用于RPMI8226细胞株48 h,Western blot检测Caspase-3、PARP、STAT3、p-STAT3、BCL-2、Cyclin D1、P21的表达。结果:二甲双胍可以抑制RPM I8226和U266细胞株的增殖,并呈浓度(r=0.982,r=0.967,P0.05)及时间依赖性(r=0.956,r=0.962,P0.05);随着二甲双胍浓度的增加,RPMI8226细胞凋亡比例逐渐增高(r=0.976,P0.05);二甲双胍可引起RPMI8226细胞株凋亡相关蛋白procaspase-3及PARP的活化,并可抑制STAT3磷酸化、下调BCL-2、Cyclin D1表达,上调P21蛋白表达。结论:二甲双胍可抑制RPMI8226、U266细胞株增殖,并诱导其凋亡,下调STAT3信号转导通路是其潜在的作用机制之一。     

藤黄酸对SKM-1细胞生长抑制作用及其机制

本研究探讨藤黄酸（GA）对骨髓增生异常综合征细胞SKM-1生长抑制和诱导细胞凋亡及其机制。采用MTr比色法检测GA对SKM-1细胞的增殖抑制作用,在光学显微镜下观察细胞形态学变化,流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期分布,RT-PCR检测SKM-1细胞baxmRNA和bcl-2mRNA表达情况。结果表明：GA能明显抑制SKM-1细胞增殖,具有时间和剂量依赖性,其48h的IC50值为0．37μg/ml;GA诱导SKM-1细胞凋亡,具有浓度依赖性,诱导SKM-l阻滞在G0／G1期;显微镜下可见典型的凋亡细胞形态特征;GA可明显下调SKM-1细胞bcl-2mRNA表达和上调baxmRNA表达。结论：GA能诱导SKM-1细胞凋亡,其机制可能与细胞G0／G1期阻滞及bcl-2／bax比率下调有关。     

二甲双胍不良反应

二甲双胍为常用双胍类降糖药物,临床应用广泛.近年来国内有文献报道其不良反应,现摘述如下.     

二甲双胍对糖尿病肾病的保护作用及其抗氧化应激机制

高糖可以促进组织细胞活性氧(ROS)的产生,导致氧化应激,而氧化应激在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发生和发展中起重要作用。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物,近年研究显示其除降糖作用以外,还可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)、磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(phosphorylated p38 mitogen-activated protein kinase,p-p38MAPK),刺激醌氧化还原酶[NAD(P)H quinone oxidoreductase,NQO1]、谷胱甘肽S-转移酶a(glutathione S-transferase-a,GSTa)、过氧化氢酶(catalase,CAT)表达,阻滞晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs),减少GADPH氧化酶表达和改善胰岛素抵抗等机制发挥抗氧化应激作用,从而预防和延缓DN的发生和发展。     

糖尿病鼠肾脏组织损伤机制及二甲双胍的保护作用

【目的】探讨糖尿病鼠肾脏组织损伤的可能机制及二甲双胍的保护作用。【方法】腹腔注射链脲佐菌素建立动物模型,采用RT PCR法测定各组实验鼠肾脏组织RAGEmRNA的表达。【结果】糖尿病模型组实验鼠肾脏组织RAGEmRNA表达增加,其RAGE/βactin相对值明显高于对照组(P<0.01)。应用二甲双胍治疗后,其肾脏组织RAGEmRNA表达较模型组显著降低,其RAGE/βactin相对值显著低于模型组(P<0.01)。【结论】RAGEmRNA的高表达可能参与了糖尿病鼠高血糖及糖基化终产物造成的肾组织损伤,而二甲双胍对糖尿病鼠肾组织损伤有一定的保护作用。     

二甲双胍对急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4的作用及机制探讨

本研究旨在探讨二甲双胍对急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4细胞生物学特性的影响及可能的作用机制。采用不同浓度的二甲双胍处理NB4细胞,MTT法检测细胞增殖情况,流式细胞术检测细胞凋亡情况,通过细胞黏附实验分析药物对细胞黏附能力的影响。采用细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化抑制剂U0126预处理NB4细胞,Westernblot观察ERK磷酸化水平的变化,同时检测细胞凋亡和黏附能力的改变。结果表明,二甲双胍能抑制NB4细胞增殖,诱导细胞凋亡,增强细胞的黏附能力。5μmol／LU0126预处理有效抑制NB4细胞中ERK的磷酸化,降低5mmol／L二甲双胍诱导的细胞凋亡并减弱细胞的黏附能力。结论：二甲双胍对NB4细胞有抑制增殖、促进凋亡和黏附的作用,MEK／ERK信号通路可能是二甲双胍在NB4细胞中的分子作用机制之一。     

AGEs介导的糖尿病肾损伤机制及二甲双胍的干预作用

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的常见的慢性微血管并发症之一。慢性高糖状态下糖基化终末产物(AGEs)形成增加,诱导肾脏氧化应激和内质网应激,参与糖尿病肾病的发生与发展。二甲双胍是目前临床治疗糖尿病的最常用药物之一。越来越多的研究表明,二甲双胍除了最主要的降糖作用外,其尚可抑制AGEs形成和具有抗氧化作用,深入研究AGEs与DN的关系,有助于进一步了解DN的发病机制并对干预其发生和发展具有重要的指导意义。     

二甲双胍心脏保护作用的研究进展

二甲双胍是经典的降糖药物,可以激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)信号转导系统,改善糖脂代谢,发挥多种临床作用。二甲双胍特别适合超重或肥胖的糖尿病患者,可以降低其心血管事件发生率,动物实验显示,二甲双胍可以减少心肌梗死面积,延缓心室重构,但临床研究尚有争议。随着研究的深入,对二甲双胍的心脏保护作用的认知必然会逐步加深。     

口服二甲双胍致过敏性休克1例

1病历摘要 男，64岁。因多尿、多饮、多食伴消瘦1个月于2008—02—20入院。空腹血糖9．0mmol／L，餐后2h血糖12．5mmol／L，诊断为2型糖尿病，给予二甲双胍口服以降血糖治疗（O．25g／次，3次／d），此期间未用任何其他药物。晚上第1次用药后0．5h感周身乏力不适，休息一会儿即缓解，未在意；次晨再次服用此药后约0．5h，患者自觉周身瘙痒、胸闷、呼吸困难，继之出现意识不清，二便失禁。立即急诊来院。既往曾有青霉素过敏史。     

二甲双胍提高肝癌细胞的药物敏感性及其作用机制

目的探究二甲双胍是否可增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性及其相关机制。方法 CCK-8及流式细胞术检测二甲双胍联合索拉菲尼处理或单一索拉菲尼处理后肝癌HepG2细胞的增殖活性和凋亡;Western blot技术检测凋亡相关蛋白及PI3K/AKT/mTOR通路的激活情况。结果较索拉菲尼组相比,二甲双胍+索拉菲尼组细胞增殖活性降低,凋亡上升,Bcl-2表达降低,而Bax、Caspase3表达升高,且p-PI3K、p-AKT及p-mTOR的蛋白表达水平升高。结论二甲双胍可增强肝癌细胞对索拉菲尼的药物敏感性,这可能与PI3K/AKT/mTOR通路和上皮间充质转化过程抑制相关。     

二甲双胍抗肿瘤效应及其机制的研究进展

二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线口服降糖药,不仅安全、有效且价格低廉,而近年来其突出的抗肿瘤效应亦受到医学界的广泛关注。研究者通过流行病学、体外实验及动物实验等多个方面探索二甲双胍的肿瘤抑制作用和机制,而其研究对象几乎涉及乳腺癌、直肠癌、肺癌等各种常见的恶性肿瘤。目前已了解的二甲双胍抗肿瘤机制也复杂多样,如调节肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)/腺苷酸(AMP)活化     

二甲双胍改善脂代谢的可能机制探讨

目的观察二甲双胍对2型糖尿病模型大鼠脂肪组织中腺苷酸活化蛋白激酶α2（AMPKα2）的表达及对脂代谢的影响,探讨其改善血脂的可能机制。方法高脂饮食伴一次性腹腔注射链脲佐菌素的方法制备2型糖尿病模型,造模成功后随机分为模型组（DM-C）和治疗组（DM-T）。DM-T组给予盐酸二甲双胍灌胃治疗。测定大鼠治疗前后的体质量,实验末测定各组大鼠肾周及睾周脂肪质量,并检测各组大鼠总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平,计算大鼠脂肪质量/体质量比值。同时以半定量逆转录-聚合酶链反应法（RT-PCR）检测各组大鼠脂肪组织AMPKα2 mRNA的表达。结果与DM-C组比较,DM-T组大鼠脂肪组织AMPKα2的表达及血清HDL-C显著增高,AMPKα2（0.17±0.07）vs（1.06±0.50）（P〈0.01）;HDL-C（0.44±0.08）mmol/L vs（0.88±0.12）mmol/L（P〈0.05）。DM-T组大鼠TC、TG和LDL-C比DM-C组显著降低,TC（5.22±1.70）mmol/L vs（1.87±0.57）mmol/L（P〈0.05）;TG（5.11±0.92）mmol/L vs（0.78±0.39）mmol/L（P〈0.05）;LDL-C（2.08±1.44）mmol/L vs（0.93±0.38）mmol/L（P〈0.05）。结论二甲双胍可能通过上调2型糖尿病大鼠脂肪组织AMPKα2表达,调节机体脂代谢。     

二甲双胍对宫颈癌Hela细胞的体外抗肿瘤作用

目的以宫颈癌Hela细胞为研究对象,探讨二甲双胍对宫颈癌Hela细胞的体外抗肿瘤作用以及二甲双胍联合卡铂是否对宫颈癌Hela细胞的增殖抑制有协同作用。方法将宫颈癌Hela细胞分为空白对照组、不同浓度(0.01、0.5、1、5、10、20mmol/L)二甲双胍组,采用MTT法检测不同浓度二甲双胍对宫颈癌Hela细胞的增殖活性的影响;并应用AO/EB染色和流式细胞仪研究二甲双胍的体外抗肿瘤机制;将1.0mmol/L及5.0mmol/L的二甲双胍与25mg/L、50mg/L的卡铂单一或联合作用宫颈癌Hela细胞,采用MTT法检测各组细胞OD值,计算细胞增殖抑制率。结果二甲双胍对宫颈癌Hela细胞体外增殖能力有明显的抑制作用,且呈明显的浓度依赖性和时间依赖性;与对照组比较,荧光显微镜下计数发现不同浓度二甲双胍作用宫颈癌Hela细胞24h后,随着二甲双胍浓度的增加,细胞凋亡率逐渐升高(P0.05),而以不同浓度(0、1、5mmol/L)二甲双胍培养宫颈癌Hela细胞48h后,流式细胞仪检测实验组Hela细胞处于G0/G1期比例升高,S期细胞比例下降,差异具有统计学意义(P0.05);二甲双胍联合卡铂对抑制宫颈癌Hela细胞增殖具有协同作用,且随着二甲双胍浓度的增加,细胞增殖抑制率增加(P0.05)。结论证实二甲双胍对体外宫颈癌Hela细胞增殖有明显的抑制作用,它是通过诱导细胞凋亡、细胞周期G0/G1期阻滞来实现的;二甲双胍与卡铂联合应用能够增强卡铂对宫颈癌Hela细胞的增殖抑制作用。     

二甲双胍对胰岛β细胞胰岛素抵抗的作用

盐酸二甲双胍（metformin,MF）是治疗糖尿病的老药,在临床应用已有50多年的历史,其降糖作用机制主要为抑制肝脏糖的异生和糖原分解,降低肝糖输出;抑制肠道葡萄糖吸收及促进外周组织葡萄糖利用^[1-3]。近年研究结果显示本品可改善外周组织的胰岛素抵抗,其机制可能为增加外周组织胰岛素受体数目及亲和力,提高胰岛素受体酪氨酸激酶的活性,