p53凋亡刺激蛋白抑制因子的研究进展

p53凋亡刺激蛋白抑制因子(inhibitory member of the ASPP family,iASPP),属于ASPP蛋白家族的一员,人类的iASPP由PPP1R13L基因编码合成。iASPP与同一家族的ASPP1、ASPP2功能相反,能够特异性抑制野生型p53的诱导目的基因转录活化和促细胞凋亡功能,导致肿瘤的发生,在乳腺癌和急性白血病中高表达,因此被认为是一种新的癌蛋白,本文就近年来iASPP基因的研究进展简要综述。     

p53肿瘤抑制基因的生物学特性

野生型ｐ５３高表达诱导细胞周期抑制和凋亡，从而控制细胞生长，在人体内有大量基因受ｐ５３转录调节，一方面ｐ５３以序列特异的方式结合ＤＮＡ以转录激活特异基因，另一方面ｐ５３可抑制某些启动子或基因的作用。某些病毒蛋白和细胞蛋白又可抑ｐ５３功能。     

肿瘤抑制基因p53的研究进展

随着肿瘤发病分子机制的逐步揭示和分子生物学技术的发展，肿瘤基因及其治疗已成为研究热点。现在人们知道，所有肿瘤的发生都是由于一些肿瘤相关基因的改变而产生，为了使癌变细胞能逃避机体免疫机制的控制，最终发展成肿瘤，通常需要积聚5—9次基因改变。这些基因的改变通常发生于细胞发育、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、细胞休止以及遗传学修复有关的基因中。其中一些涉及细胞生长正调节的基因通常称之为癌基因，而涉及细胞负调节的基因则称之为抑癌基因。一旦癌基因与抑癌基因之间的平衡被打破，控制细胞增殖的癌基因持续或过高表达，同时抑癌基因不表达或失活，会导致各种人类肿瘤的形成和发展。常见的抗癌基因有p53，p21，p27，p16，FTEN，FHIT，BRCA1／BRCA2等。其中p53基因最受瞩目，这是因为在人类恶性肿瘤中至少有50％发生了p53基因的变化。现就将p53基因与肿瘤关系的研究进展综述如下。     

肿瘤抑制基因p53与人类肿瘤研究进展

肿瘤的发生、发展是多种基因参与的复杂过程,包括癌基因的异常激活和肿瘤抑制基因失活。在过去的十几年里,已有100余种癌基因和10余种肿瘤抑制基因被分离鉴定。其中p53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因,约50%的肿瘤可检测出p53基因突变,是所检测到的最常见的基因改变[1]。曾被Science杂志评为1993年度明星分子[2]。本文就p53基因的研究进展作一综述。1p53基因的功能及作用特点p53基因定位于染色体17p13.1,由20kb的11个外显子构成。具有转录活化结构域、DNA结合结构域和寡聚结构域。编码的正常p53蛋白(野生型)存在于核内,半…     

血清p53抗体与肿瘤

肿瘤抑制基因p53基因的突变是恶性肿瘤中最常见的基因突变。血清p53抗体是机体对突变型p53蛋白产生免疫应答的产物。Crawford首先在乳腺癌患者的血清中发现p53抗体,随后,相继在肺癌、大肠癌、食管癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌等患者血清中检测到p53抗体。研究进一步发现,p53抗体生物学意义与p53基因相同,     

骨肉瘤与肿瘤抑制基因p53关系的研究进展

骨肉瘤是起源于骨组织的最常见的恶性肿瘤 ,又称成骨肉瘤 ,多发生于青少年 ,恶性程度高。同其他许多恶性肿瘤一样 ,它的发生是一个多基因参与的多步骤的复杂过程 ,是以癌基因的激活和 /或抑癌基因失活为主的多基因异常累加的结果。与骨肉瘤发生、发展及预后有关的基因包括 RB、p5 3、p16、p15、DCC等抑癌基因及 c- myc、c- fos、c- sis、c- raf- 1、gli、SAS、MDM2等原癌基因 ,其中 p5 3基因是研究得较早、较深入的一个抑癌基因 ,本文对骨肉瘤与 p5 3抑癌基因的关系研究进展作一综述。1　骨肉瘤中 p5 3基因及其蛋白产物表达的异常野生…     

pokemon通过抑制p53和上调白细胞介素6抑制胃肿瘤细胞BGC823凋亡

目的原癌基因pokemon是转录抑制因子,高表达于多种肿瘤细胞中,但其在肿瘤发生发展中的机制仍有待阐明。文中研究pokemon在胃腺癌细胞系BGC823中的作用及机制。方法将pokemon的编码片段构建入真核表达载体pcD-NA3.1(+)中。将具有靶向沉默pokemon的siRNA互补的DNA构建到pSilencer 3.1 H1-neo中。将构建的质粒pcDNA3.1-pokemon和pSilencer 3.1 H1-3#用脂质体2000转染BGC823细胞。用流式细胞仪检测细胞凋亡,用RT-PCR分析细胞内mRNA的变化,用Western blot检测pokemon蛋白的表达。结果成功构建了pokemon过表达/干扰载体pcDNA3.1-pokemon和pSi-lencer 3.1 H1-3#。在BGC823细胞中,过表达的pokemon可显著抑制p53,促进白细胞介素6(IL-6)转录。干扰pokemon基因的表达可使p53的转录增强。pokemon过表达可抑制BGC823的凋亡,沉默pokemon表达可促进凋亡。结论 pokemon抑制胃肿瘤细胞BGC823凋亡,p53和IL-6是pokemon下游的靶基因。     

突变型p53和CD44v6基因产物在肾肿瘤表达研究

目的 探讨突变型p53和CD44v6基因表达产物与肾肿瘤临床行为的关系.方法 对98例肾肿瘤石蜡包埋标本,采用免疫组化SP法分别测定突变型p53和CD44v6基因产物,并对肾癌患者5年生存率随访.结果 突变型p53与肾癌分期、分级无关,在统计学上均无显著性差异(P＞0.05),与5年生存率具有相关性(P＜0.05),突变型p53在肾错构瘤组织中呈阴性表达.CD44v6与肾癌分期、分级及5年生存率相关,在统计学上具有显著性差异(P＜0.05),CD44v6在错构瘤组织中呈阴性表达.结论 突变型p53基因与肾癌发病机制及预后有关,与肾癌恶性程度无关.CD44v6在肾癌发病浸润生长及预后中发挥作用.突变型p53和CD44v6联合检测可能成为评价肾肿瘤临床行为的指标.     

p53调节蛋白的研究进展

p53基因对肿瘤的发生、发展和调控起重要作用,而p53抑癌作用的发挥与一些蛋白质的调节作用密不可分,这些蛋白质称为p53调节蛋白.近年来,一些参与p53翻译、转录激活、磷酸化、乙酰化以及泛素化的p53调节蛋白被相继发现,在p53介导的细胞凋亡中的作用被逐步揭示.本文综述了p53调节蛋白的最新研究报道,旨在为治疗肿瘤提供可靠、完善的治疗依据.     

α干扰素对A_(549)细胞端粒酶活性和p53蛋白的表达

目的 :探讨α 干扰素 (IFN α)对人肺腺癌细胞株A549细胞端粒酶活性和p5 3蛋白质表达的影响。方法 :用两种不同质量浓度IFN α(2 5 μg L ,10 0 μg L)处理人肺腺癌细胞株A549细胞 ,并设空白对照。采用TRAP 银染法检测端粒酶活性 ,用免疫荧光标记法测定p5 3蛋白的表达。结果 :IFN α作用后的A549细胞 ,端粒酶活性明显降低 ,且p5 3蛋白表达明显减少。结论 :IFN α能抑制肺腺癌细胞的端粒酶活性和p5 3蛋白的表达     

HPV16E6和p53在口腔癌中的表达及相关性研究

目的 探讨HPV16E6和抑癌基因p53在口腔癌中的表达,及其与口腔癌临床分期、病理分级的相关性.方法 用免疫组织化学方法检测149例口腔癌、88例口腔癌癌前病变和49例癌周正常组织标本中HPV16E6和p53的表达,统计口腔癌不同临床分期和病理分级中HPV16E6和p53的阳性表达率.结果 口腔癌组织、口腔癌癌前病变组织和口腔癌癌周正常组织中HPV16E6的阳性表达率分别为79.9％ (119/149)、38.6％ (34/88)和2.0％ (1/49),p53的阳性表达率分别为24.2％(36/149)、55.7％(49/88)和91.8％ (45/49).随着临床分期和病理分级的增加,HPV16E6阳性表达率明显增加,而p53阳性表达率却明显减少(P＜0.05).结论 HPV16E6蛋白的表达升高和p53蛋白的表达降低可能会导致口腔癌的发生和发展.检测患者口腔癌组织中HPV16E6和p53的表达可用于评定口腔癌的恶性程度.     

干燥综合征患者唇腺p53、bcl-6及PCNA表达与其发生非霍奇金淋巴瘤的相关性研究

目的 探讨p53、bcl-6及增殖细胞核抗原（PCNA）在原发干燥综合征（pSS）并发非霍奇金淋巴瘤（NHI。）患者唇腺中的表达及意义。方法 利用免疫组织化学方法分别检测正常人群、pSS患者、pSS并发NHL患者、NHL患者的p53、bcl-6及PCNA表达。结果正常人群、pSS、pSS并发NHL、NHIL患者的p53表达阳性率分别是5．3％、15．4％、90．9％、92．3％。PCNA表达阳性率分别是13．2％、27．8％、1。0％、96．2％。bcl-6表达阳性率分别是2．6％、8．3％、81．8％、88．5％，p53、bcl-6及PCNA表达阳性率在pSS并发NHI。患者、NHL患者明显高于正常人群、pSS患者，其强度亦明显增高。结论p53、bcl-6及PCNA与pSS患者并发NHL的发生发展有关，可用于pSS患者并发NHL的潜能及预后评价。如pSS患者p53、bcl-6及PCNA表达阳性率升高，应积极予应用免疫抑制剂治疗。     

利用重组真核表达载体pCMV—p53转染wt p53基因及对大鼠C6胶质瘤细胞的热增敏效应

目的:探讨C6细胞在加热后的生物学行为改变及转染外源性野生型p53基因(wt p53)对C6胶质瘤热疗的影响.方法:提取与鉴定真核表达载体pCMV-p53,利用红色荧光蛋白确定转染质粒和脂质体的最佳比例.wt p53真核表达质粒稳定转染至大鼠C6胶质瘤细胞系,通过neo基因表达的检测确定目的基因转染的成功性.设置C6/p53(+)细胞组、C6细胞加热组、C6/p53(+)细胞加热组、反复加热后生长的热耐受C6细胞组和对照组,观察各组细胞的生物学行为及裸鼠接种成瘤率.对裸鼠皮下各组异种胶质瘤做激光间质热疗(laser interstitial thermotherapy,LITT)并比较抑瘤效果.结果:wt p53基因片断经正确鉴定和提取,转染质粒和脂质体的最佳转染比例为1∶6.neo基因稳定表达于转染了阳性质粒的C6细胞中.热耐受C6细胞的生长未受影响,C6/p53(+)细胞组生长速度减慢,加热组在加热12 h后细胞增殖明显受影响,而C6/p53(+)细胞加热组的细胞增殖活性从6 h起受到显著抑制;在C6/p53(+)细胞组、C6细胞加热组、C6/p53(+)细胞加热组中都可以观察到细胞凋亡形态学改变,流式细胞技术证实C6/p53(+)细胞加热组凋亡率增加最为明显,达对照组的30倍,差异有显著性(P<0.01).C6细胞加热组、C6/p53(+)细胞组、C6/p53(+)细胞加热组的裸鼠成瘤率均有下降,分别为75%、57%、20%,而热耐受C6细胞组为100%.C6/p53(+)裸鼠LITT组与假手术组疗效比较差异有显著性(P<0.001),较C6裸鼠LITT组也有统计学差异(P<0.05).而热耐受C6裸鼠的抑瘤效果在所有的LITT 实验组最低.结论:p53基因可通过真核载体基因转染技术实现在C6细胞中稳定表达,并能在体内、外抑制大鼠C6胶质瘤细胞的生长,wt p53表达上调可增加C6细胞对加热的敏感性.     

基于TCGA数据库分析JMJD6在肝癌组织中的表达及临床意义

目的:分析JMJD6在肝癌中的表达及与预后的关系。方法:从TCGA数据库中下载肝癌患者的mRNA表达数据及患者临床信息。利用Wilcoxon检验比较肝癌组织和正常组织中JMJD6的表达差异,单因素Logistic回归分析JMJD6表达量与临床特征的关系。通过Kaplan-Meier法和Cox回归分析JMJD6表达量与患者生存率的关系。将肝癌组织分成JMJD6高表达组和低表达组并进行基因集富集分析(GSEA)。结果:与正常组织相比,JMJD6在肝癌组织中高表达(W=2 506,P<0.001),且表达量与临床分期和病理分级相关(均P<0.05)。JMJD6高表达导致患者生存率下降(χ²=5.541,P<0.05),并且是肝癌患者预后的独立危险因素(HR=1.109,95%CI:1.039～1.184,P<0.01)。此外,GSEA结果显示JMJD6高表达组在DNA复制、RNA剪接等通路富集,低表达组在脂肪酸和氨基酸代谢通路富集。结论:JMJD6高表达与肝癌的发生、发展及患者不良预后相关。     

食管鳞癌p53基因突变和p53功能失活的对照研究

目的研究食管鳞癌p53基因突变在p53功能失活中所占的比例,并初步探索食管鳞癌p53功能失活的原因。方法对45例新鲜食管鳞癌组织（正常食管组织作为对照）进行p53基因突变检测（p53-PCR-SSCP法）、p53sD能失活检测（p53SD能测定法）以及2种p53结合蛋白MDM2和HPV16／18-E6的表达检测（免疫组化sP法）。对上述结果进行统计学分析。结果p53功能失活率为64％,p53基因突变平为49％;p53基因无突变组中,p53功能失活者HPV16／18--E6表达率高于p53功能正常者,也高于p53基因突变组l而3组间MDM2表达率无统计学差异。结论食管鳞癌p53SD能失活率高于p53基因突变率,p53sD能失活有望成为一种评价食管鳞癌生物学特性的新指标;食管鳞癌p53功能失活的原因可分为p53基因突变和非基因突变原因,前者占72％,后者占28％。在非基因突变原因中可能存在p53结合蛋白HPV16／18-E6的参与,而不存在MDM2的参与。     

氧化应激对p53翻译后修饰影响的研究进展

蛋白质翻译后修饰是调控蛋白质功能及影响细胞行为的重要方式,而氧化应激直接影响蛋白质的翻译后修饰.p53的翻译后修饰极为丰富,在细胞应激条件下p53的多种翻译后修饰被快速调节,从而激活一系列下游靶基因,使p53 呈现功能的多样性.文章着重阐述氧化应激对p53磷酸化、泛素化、SUMO化、乙酰化和甲基化等不同翻译后修饰的影响.     

脑缺血时p53表达的意义

脑缺血是临床常见的不可逆脑功能障碍的原因,当脑组织发生缺氧-缺血时,神经元将发生病理生理学改变,即引起细胞DNA损伤,启动细胞的基因程序,导致细胞周期停滞、细胞凋亡,严重者可致细胞死亡。研究发现,当DNA受到损伤时,p53基因在受损细胞中表达增加,其启动细胞周期停滞、直接与修复因子作用以及p53以蛋白与蛋白相互作用等各种方式参与受损DNA的修复。另外,也有一些研究发现,p53的表达可以启动或调控与细胞凋亡有关的因子(如:CD95/Fas、KILLER/DR5、Bax、p53AIP1、PAG608、IGF、mdm2基因等)的水平改变,导致细胞凋亡。缺血模型、时间点及观察部位的不同,导致基因表达调控机制的差异,这可能决定着p53的表达最终是诱导DNA损伤修复还是导致细胞凋亡。     

抑癌基因p53与胃癌的研究进展

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其病死率居于恶性肿瘤首位。p53是目前研究最广泛和最深入的抑癌基因之一,其突变或缺失与人类多种恶性肿瘤的发生、发展、浸润和转移密切相关。抑癌基因p53在胃癌的发生、发展过程中起重要作用,其中p53基因突变和p53蛋白过表达已被大量实验所证实。p53基因CD72的多态性与胃癌的易感性有关,可能成为指导胃癌综合治疗、判断预后的有效指标。