同位素标记示踪法测定G蛋白竞争性抑制肽-27在动物体内的分布与排泄

目的：利用同位素标记示踪法研究G蛋白竞争性抑制肽（GCIP）-27在动物体内的分布和排泄。方法：^125I-GCIP采用Iodogen法标记，按组织器官直接测定法和TCA沉淀法进行体内分布实验，以每毫克组织器官的^125I-GCIP放射性计数表示GCIP在小鼠体内的分布；以不同时间段大鼠胆汁、尿、粪及小鼠的尿、粪放射性总排泄量占给药量放射性的百分比表示其在体内的排泄。结果：GCIP-27在小鼠体内分布广泛，其中肾、血管、胃、肺、心、小肠等组织分布较高，肌肉、脂肪等组织相对较低，脑最低。大鼠72h粪、尿、胆汁原形药物排泄量分别为给药量的26．13％，0．95％和4．12％。小鼠72h粪、尿原形药物排泄量分别为给药量的27，92％，0．84％。结论：GCIP-27在小鼠体内广泛分布，主要经尿液排泄，肾为主要排泄器官。     

注射用葛根素在小鼠体内的药动学研究

目的研究注射用葛根素在小鼠体内的药动学规律。方法小鼠尾静脉注射葛根素80mg.kg-1后,采用乙晴沉淀蛋白,高效液相色谱法测定血浆中葛根素的含量。结果采用3p97处理数据,葛根素的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型（权重1/C2）,其主要药动学参数分别为k=0.794,t1/2=0.87h,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）=64.88（mg.L-1）.h,消除率〔CL（S）〕=1.23 mg.kg-1/h/（mg.L）。结论明确了葛根素在小鼠体内的药动学特征。     

重组人淋巴毒素α衍生物的药动学研究

目的评价重组人淋巴毒素α衍生物(rhLTα-Da)在大鼠体内的药动学。方法大鼠静脉注射不同剂量125I标记重组人淋巴毒素α衍生物(125Ⅰ-rhLTα-Da)后,采用同位素示踪法检测不同时间点的血液和尿粪标本中的总放射性量,血浆样本同时以三氯乙酸(TCA)沉淀法检测放射性量,分析药动学参数。结果大鼠静脉注射不同剂量(25、75和225μg/kg)125Ⅰ-rhLTα-Da,其血药浓度-时间曲线符合二室模型特征,血浆分布半衰期(t1/2α)分别为0.641、0.677和0.616 h(TCA沉淀法对应的t1/2α为0.626、0.632和0.594 h),消除半衰期(t1/2β)分别为11.356、13.373和16.033 h(TCA沉淀法对应的t1/2β为11.329、14.437和12.891 h),血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和剂量呈正相关。结论 rhLTα-Da在大鼠体内的吸收、分布和代谢符合二室模型特征,消除速度较慢,但不易蓄积。     

蝙蝠葛苏林碱在兔体内的药代动力学及组织分布

目的:研究蝙蝠葛苏林碱(DS)在兔体内的药代动力学和组织分布特征.方法:兔耳缘静脉注射给予DS后,采用高效液相色谱法测定各时间点血浆和组织器官药物浓度,并用3p97程序计算药代动力学参数.结果:兔DS 2.5、5、10 mg·kg-1静脉注射给药后,体内动力学行为符合二房室开放模型.T1/2β分别为 3.0±0.6、3.4±0.9 和 6.9±0.6 h;Cls分别为 3.1±0.6、3.6±0.4 和 4.4±0.3 L·h·kg-1;Vd分别为 13.1±2.7、18.0±6.2 和 43.6±4.4 L·kg-1;AUC0～t分别为 0.84±0.13、1.41±0.17 和 2.30±0.18 mg·h·L-1.在DS 2.5～5 mg·kg-1范围内主要药动学参数无显著性差异(P>0.05),但DS 10 mg·kg-1静脉注射后,C0超比例增加(P＜0.01),T1/2β明显延长(P＜0.01).结论:在 2.5～5 mg·kg-1范围内DS的消除为线性动力学,而10 mg·kg-1静脉注射后,本品在兔体内的消除未呈线性动力学.组织分布以肺脏含量最高,其次为肾、脾和肝脏.各组织器官中药量均显著高于血浆药物浓度.     

人工合成胸腺素α1静脉注射或皮下注射在小鼠和大鼠体内的药动学研究

目的:研究人工合成胸腺素α1(sTα1)静脉注射或皮下注射在小鼠和大鼠体内的药动学特征。方法:取小鼠45只(sTα1,1mg·kg-1)、大鼠3只(sTα1,0.5mg·kg-1),尾静脉注射相应药物,分别于注射前及注射后6h内小鼠眼眶静脉采血和大鼠心脏采血;另取小鼠180只,随机分为高、中、低(sTα1,5、1、0.32mg·kg-1)剂量组,取大鼠9只,随机分为高、中、低(sTα1,2.5、0.5、0.16mg·kg-1)剂量组,皮下注射相应药物,分别于注射前及注射后10h内小鼠眼眶静脉采血和大鼠心脏采血,用酶联免疫吸附法检测各时间点的血药浓度,并计算其药动学参数。结果:sTα1静脉注射在小鼠体内的t1/2β为0.68h、AUC0～∞为554.32μg·h·L-1,在大鼠体内的t1/2β为(1.87±0.50)h、AUC0～∞为(1602.91±360.41)μg·h·L-1;sTα1高、中、低剂量组皮下注射在小鼠体内的t1/2分别为0.76、0.54、0.268h,AUC0～∞分别为3222.95、417.67、366.60μg·h·L-1,在大鼠体内的t1/2分别为(1.23±0.23)、(1.40±0.37)、(1.99±0.94)h,AUC0～∞分别为(22436.74±5641.94)、(1539.63±203.30)、(729.60±320.0)μg·h·L-1。结论:sTα1在大鼠和小鼠体内静脉注射的药动学过程属于一级二室开放模型,皮下注射的药动学过程属于一级一室开放模型。     

二聚细辛醚药代动力学研究

二聚细辛醚是具有降脂作用的新成分,小鼠和大鼠ig、iv后,血中放射性—时间曲线符合开放二室模型。ig和iv后的平均t 1/2β:小鼠分别为107.1±7h、107.5±5h;大鼠101±7.9h、102.9±6.4h。Vd:小鼠为11.9±2.3L/kg、7.9±3.7L/kg;大鼠5.0±0.21/kg、6.0±3.4L/kg。该药吸收快,分布迅速、广泛,体内消除较缓慢。21d内从尿和粪中排泄分别为96.7％和1.02％。血浆蛋白结合率为48％。尿液提取物经TLC放射自显影和液体闪烁仪测定结果主要以原形药物排出,并有代谢产物。     

黄芩素在小鼠体内的药动学及其组织分布研究

建立了HPLC法测定小鼠血浆和组织中的黄芩素,并研究了小鼠静脉注射黄芩素后的药动学及组织分布特征.黄芩素在0.05～50 μg/ml浓度范围内线性关系良好,提取回收率74.2%～104.2%,方法回收率88.9%～113.5%,日内、日间RSD均小于15%.静脉注射后,黄芩素在小鼠体内的药-时曲线符合二室模型,主要药动学参数:t1/2β 16.42 min,AUC0-∞ 128.97 mg·min·L-1,CI 0.14 L·min-1·kg-1.组织分布结果表明,黄芩素主要分布在肝脏和肺部组织,其次为心、肾和骨骼肌,脑和脾分布最少.     

癌光啉在兔体内的药代动力学及生物利用度

目的研究癌光啉在兔体内的药代动力学及生物利用度特点,为药物进一步研究提供依据。方法兔腹腔注射或静脉注射10 mg.kg-1癌光啉,于给药后的10 min、30 min、1h、2 h、4 h、8 h、24 h、48 h、72 h耳缘静脉采血,以全波长酶标仪荧光法测定兔血浆中癌光啉浓度,用3P97处理血药浓度-时间数据,分析房室模型,得到最佳房室模型和药代动力学参数。结果家兔腹腔注射癌光啉10 mg.kg-1的时量曲线符合一室开放模型,静脉注射时的时量曲线符合三室模型,但其消除快于ip。主要药代动力学参数:ip给药组,T12Ke=11.6 h,Cmax=2.312 mg.L-1,AUC=43.177 mg.L-1.h,CL=0.232 L.kg-1.h-1,V/F(c)=3.888 L.kg-1;iv给药组,Vc=0.75 L.kg-1,T12α=2.824 h,T 12β=40.632 h,AUC=65.161 mg.L-1.h,CL(s)=0.153 L.kg-1.h-1。腹腔给药后绝对生物利用度是66.2%。结论癌光啉在兔体内吸收快、起效快、消除快,无蓄积现象,给药方式不同,药代动力学特点不同。     

丹皮酚在小鼠血浆和脑组织中的分布研究

目的:研究丹皮酚在小鼠血浆和脑组织中的分布。方法:采用气相色谱-质谱法测定丹皮酚灌胃后小鼠血浆和脑组织中的浓度,用3p97软件计算两者的药动学参数并比较评价。结果:丹皮酚在血浆、脑组织的主要药动学参数Ka分别为99.3、18.22h-1,t1/2α分别为0.04、0.05h,t1/2β分别为3.95、71.23h,t1/2ka分别为0.01、0.04h,Cmax分别为4.57μg.mL-1、0.51μg.g-1,AUC0→t分别为2.32μg.h.mL-1、1.62μg.h.g-1。结论:丹皮酚灌胃小鼠后吸收迅速,血浆中消除快,不易透过血脑屏障,但在脑组织中停留时间长。     

灯盏花素在小鼠体内药物动力学研究

目的:研究灯盏花素在小鼠体内的药物动力学和绝对生物利用度。方法:采用固相萃取 高效液相色谱(SPE HPLC)法,测定小鼠静脉注射灯盏花素5 0mg·kg-1和灌胃15 0mg·kg-1后血浆灯盏乙素浓度,3p97程序处理数据。结果:小鼠静注灯盏花素后灯盏乙素的血浓 时间变化符合三房室模型,AUC、C0 和T1 2 β分别为12 .97±3.5 5mg·L-1·h、132 .2 3±39.90mg·L-1和4 .0 4±1.2 9h。灌胃后药物吸收很快,但血浓低。采用非房室模型法计算AUC为1.97±0 .5 3mg·L-1·h ,T1 2Ke 为3.4 1±1.2 3h。绝对生物利用度为5 .0 5 %。结论:灯盏花素经静注在小鼠体内的药代动力学符合三室模型。灌胃给药吸收快,但吸收差,绝对生物利用度低,且药时曲线变化不规则。     

PEG-EPO在大鼠体内的药代动力学研究

目的：探讨聚乙二醇化促红细胞生成素（PEG-EPO）在大鼠体内的药代动力学。方法：采用放射性核素125I对PEG-EPO进行标记,测定高、中、低（27,9,3μg·kg^-1）3个剂量组大鼠静脉注射125I-PEG-EPO后不同时间血浆中药物的放射性浓度,用DAS软件拟合放射性浓度一时间曲线,并计算药代动力学参数。结果：低、中、高3个剂量组给药后0．017h（1min）血药浓度分别为（24．800±3．535）,（80．971±16．368）,（269．620±26．360）ng·mL^-1,与剂量呈正相关,r=0．9998;血中药物消除半衰期五例分别为（27．22±3．67）,（28．40±1．61）,（33．12±1．83）h,随剂量的增加无显著变化;AUC0-120h分别为（69．22±7．13）,（218．77±34．57）,（470．424-65．88）ng·h·mL^-1,与剂量呈正相关,r=0．9909。结论：PEG-EPO在大鼠体内的代谢过程呈线性动力学特征,符合二室开放模型。     

重组人甲状旁腺素类似物PTH（1-34）在大鼠体内药动学研究

目的：研究大鼠scPTH（1-34）的药动学特征。方法：用125I标记PTH（1-34）示踪法对大鼠scPTH（1-34）后的血清药物浓度进行了测定,并用3P97程序拟和分析并计算药动学参数,采用超滤离心的方法进行药物与血浆蛋白结合率的研究。结果：大鼠scPTH（1-34）10、20和40μg/kg后,药物消除符合一房室模型。平均t1/2ke为（0.92±0.04）h;平均CL为（0.56±0.05）L/（kg.h）;Cmax和AUC0-8h均与剂量呈线性正相关,不同剂量药物与血浆蛋白平均结合率为13.4%。结论：大鼠scPTH（1-34）后,药物消除符合线性动力学特征。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究

目的建立儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿静脉使用大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）稀疏点血药浓度数据库,估算群体药动学参数,结合Bayesian反馈法,估算个体药动学参数。方法132例ALL患儿接受HDMTX（3g·m^-2）静脉滴注后,不同时间点采血样,用荧光偏振免疫法（FPIA）测定MTX的血浆浓度,收集24—68h左右稀疏血药浓度数据510个。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体重、身高、ALT、AST、CREA、UA等固定效应参数对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终拟合药动学模型。结果PPK模型为：中央室清除率CLli（L·h^-1·kg^-1）=5．84×10^0.017·（age-9.2）＋0．0150×WT^10685×e^CLli,周边室清除率CL2i（L·h^-1·k^-1）=0．265×10^0.029＊（age-10）＋0．00067×WT^1.178×e^CLli,中央室表观分布容积Vli（L·kg^-1）=2．42×10（WT-1.47）＋15．45×10^0.0046＊（age-4.8×e^VIi,外周室表观分布容积V2i（L·kg^-1）=1．85×10^0.063＊（148-Height）＋0．042×10（WT＋0.32×e^V2i;其中建模型组CL1、V1、CL2、V2的群体间标准值（个体问RSD）分别为6．272L·h^-1·kg^-1（17．62％）,1．136L／kg（7．39％）,0．28L·h^-1·kg^-1（7．5％）,3．453L／kg（25．98％）;年龄、体重对CL的影响具有统计学意义（P〈0．05）;预测MTX达到0．1μmol／L的时间是46．85h,个体间标准差（RSD）为5．19％。结论本实验模型拟合情况较好,该模型可用于临床制定个体化给药方案。     

氟尿嘧啶脂质体在小鼠体内的组织分布及靶向性评价研究

目的:研究氟尿嘧啶脂质体(FU-Lip)在小鼠体内的组织分布,并评价其靶向性。方法:将90只小鼠随机均分为10组,前5组静脉注射FU-Lip,后5组静脉注射FU注射液,剂量均为25mg·kg-(1以FU计),采用高效液相色谱法测定各组小鼠血浆、心脏、肝、脾、肺、肾中24h内的FU浓度,分析药物组织分布情况,以24h内的相对摄取率(re=AUC脂质体/AUC注射液)和靶向效率(te=AUC组织/AUC血浆)判断FU-Lip对主要器官的靶向性。结果:各组织中FU浓度均先升高后降低;与FU注射液比较,静脉注射FU-Lip后24h内的平均FU浓度在肝、脾中均升高,在其他组织中的浓度均降低;FU-Lip在肝中的re为17.13,其他组织的re均≤7.017;肝、脾中FU-Lip的te1与FU注射液te2的比值分别为5.616、2.301,其他组织均≤1。结论:FU-Lip能提高药物在肝、脾中的分布,具有肝、脾靶向性,尤其是肝靶向性。     

RP-HPLC法测定小鼠各组织中阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度

目的:建立在血浆、脑脊液和睾丸组织中同时测定阿糖胞苷及其代谢物阿糖尿苷浓度的反相高效液相色谱法并进行小鼠体检内测定波量长分为析28。0 n方m法,柱:色温谱为柱30为℃X,T进er样ra量C18为,流10动μ相L。为将0.0115 m只o小l.鼠L-随1磷机酸分盐成缓A冲、B液、(Cp H3组=,6分.0)别-乙腹腈腔=注9射5∶阿5,糖流胞速苷为105.09、51 m 0L0.0m、2in 0-010,mg·kg-1,30 min后测定小鼠血浆、脑脊液、睾丸组织中的阿糖胞苷及阿糖尿苷浓度。结果:阿糖胞苷、阿糖尿苷检测浓度线性范围分别为0.25～21.74、0.99～86.96 mg·L-(1r>0.998 8),检测限为0.1～0.4 mg·L-1;平均回收率均≥96%,RSD≤7.19%。阿糖胞苷及阿糖尿苷在小鼠血浆、脑脊液和睾丸组织中的药物浓度有显著性差异,低、中剂量给药组只在血浆中检测出阿糖尿苷。结论:所建立的测定方法简单、快速、准确、重复性好,可为临床上阿糖胞苷和阿糖尿苷血药浓度的监测和药动学研究提供参考。     

多肽ADWX-1在大鼠体内的药代动力学研究

初步研究了蝎活性多肽ADWX-1单次皮下给药后在SD大鼠体内的动态变化过程。建立了同位素示踪结合三氯乙酸沉淀法测定大鼠血浆中ADWX-1的方法,绘制了ADWX-1单次皮下给药后在大鼠中的血药浓度-时间曲线,并计算出药代动力学参数。用氯胺-T法标记多肽ADWX-1,凝胶过滤HPLC法测定125I-ADWX-1的放射化学纯度,全细胞膜片钳法测定125I-ADWX-1的生物活性。结果显示,标记物125I-ADWX-1的放射化学纯度为96.77%,在相同浓度(1 nmol/L)下,标记物125I-ADWX-1与ADWX-1的生物学活性无显著差异。三氯乙酸沉淀法测定SD大鼠血浆中ADWX-1浓度的最低定量限为19.5 ng/mL,线性范围为39～2 500 ng/mL;大鼠SC单次给予50、100和200μg/kg ADWX-1多肽后的半衰期(T1/2)分别为:(161.310±41.105)、(129.832±21.315)、(143.021±34.727)min,无显著差异;药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)分别为(21 869.101±4 282.617)、(41 175.180±6 699.601)、(90 543.101±27 233.192)μg/min.L和(101.465±16.198)、(208.312±19.412)、(429.124±104.474)μg/L,AUC和Cmax与给药剂量呈良好的线性关系。这说明,ADWX-1皮下给药后在大鼠体内稳定性较好,半衰期较长,符合静脉外给药一房室模型一级动力学过程。     

Pharmacokinetic evaluation of biodistribution data obtained with radiolabeled proteins in mice

Radiolabeling of proteins is a widely used approach to study their in vivo disposition patterns. However, the obtained results may largely depend on the radiolabeling method used. The purpose of the present study was to investigate the effect of the radiolabeling method on the pharmacokinetic analysis of liver targeted protein in mice. Galactosylated bovine serum albumin (Gal-BSA) was labeled with 125I or 111In, using diethylenetriamine-pentaacetic dianhydride (cDTPA) or 1-(4-isothiocyanobenzyl)ethylenediaminetetraacetic acid (SCN-Bz-EDTA) as bifunctional chelating agents. The Gal-BSA was then injected in mice by a bolus intravenous injection. Samples of plasma, urine, liver, kidney, intestine and feces were collected at various time intervals and their radioactivity was measured. In none of the samples examined was there any significant difference in radioactivity distribution originating from the radiolabeling methods within 5 min after administration. After this period, 125I radioactivity in the liver started to decrease significantly faster than that of 111In, which would indicate the intracellular degradation of the protein. Consequently, the reappearance of trichloracetic acid (TCA) soluble 125I radioactivity in the plasma occurred. But whereas the hepatic uptake clearance (CLliver) of [111In]DTPA-Gal-BSA remained constant during 8 h postinjection, the CLliver of [125I]Gal-BSA at 30 min represented only one eighth of its initial values. The CLliver of [111In]SCN-Bz-EDTA-Gal-BSA resembled that of [111In]DTPA-Gal-BSA within 1 h of the experiment but it started to decline after this interval. The observed discrepancies most probably resulted from the formation of different radiolabeled metabolites in the hepatocytes and their different capability of crossing biological membranes. Our findings indicate that among the three methods employed, [111In]DTPA radiolabeling of Gal-BSA is the most appropriate method to study its tissue disposition.     

黄芪注射液对格列美脲在大鼠体内药动学的影响

目的:研究黄芪注射液对格列美脲在大鼠体内药动学的影响。方法:将大鼠随机分为对照组和联合用药组,对照组单独灌胃100mg·kg-1的格列美脲混悬液,联合用药组静脉注射8mL·kg-1黄芪注射液5min后灌胃100mg·kg-1的格列美脲混悬液。不同时间点于股动脉采集血样,经高效液相色谱法测定格列美脲的血药浓度,用DAS 2.0软件计算药动学参数后进行统计学分析。结果:对照组t1/2β、AUC分别为(44.58±2.97)h、(10.91±2.67)mg·h·L-1,联合用药组t1/2β、AUC分别为(65.67±5.37)h、(15.14±4.35)mg·h·L-1。结论:黄芪注射液对格列美脲的药动学有显著性影响。     

奥硝唑在正常和重症急性胰腺炎小鼠的药动学研究

目的：研究奥硝唑（ONZ）在重症急性胰腺炎（SAP）小鼠的药动学过程及胰腺分布。方法：以20％L一精氨酸200mg／100g体重腹腔注射方法复制SAP模型。给予正常对照组和SAP模型组小鼠尾静脉注射奥硝唑8．25mg·kg^-1,在规定时间点取样,用高效液相色谱法（HPLC）测定血清和胰腺组织中药物的浓度。结果：奥硝唑在两组血浆和胰腺中的处置均符合一室模型,对血胰屏障的穿透率均〉1。,正常对照组药物在血浆中t1／2为1．63h,Co为61．86mg·L^-1,AUC0-∞为145．76mg·h-L^-1;在胰腺组织中t1／2为1．41h,C0为124．76mg·kg^-1,AUC0-∞为254．61mg·h·kg^-1。SAP模型组药物在血浆和胰腺组织中t1/2与正常组相近,但是G0及AUC0-∞下降明显。结论：奥硝唑在正常组和SAP模型组小鼠胰腺中均有良好的分布,值得向临床推荐用于预防和治疗胰腺感染。