利用孟德尔随机化探讨肥胖与骨密度的因果关系及作用机制

目的 采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究肥胖与骨密度的因果关系和作用机制。方法 利用身体质量指数(body mass index, BMI)、体脂百分比和全身骨密度的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)数据库进行单变量两样本MR分析,探究肥胖与骨密度之间的因果关系,并应用多变量MR方法校正瘦体质和体重等变量,探究肥胖与骨密度之间的作用机制。结果 单变量MR结果显示,BMI对全身骨密度呈现显著的保护作用(β=0.06,95%CI:0.03～0.09)且不存在性别特异性,而体脂百分比与全身骨密度之间没有显著因果效应(β=-0.01,P=0.13)。经多变量MR校正瘦体质(β=0.04,P=0.06)和体重(β=0.03,P=0.48)后,BMI对全身骨密度的保护作用消失。而体脂百分比在校正瘦体质(β=-0.02,95%CI:-0.03～0.00)和体重(β=-0.05,95%CI:-0.07～-0.02)后,均观察到了显著的负向因果效应。结论 肥胖主要通过体重和瘦体质等机械负荷相关指标发挥保护...     

基于孟德尔随机化方法探索可干预风险因素与肺结核之间的因果关系

目的 使用孟德尔随机化方法探索可干预的风险因素与肺结核之间的因果关系。方法 利用GWAS数据库中的大样本汇总数据，以单核苷酸多态性作为工具变量，在两样本孟德尔随机化模型中，运用5种孟德尔随机化方法评估16个可干预风险因素与肺结核发生之间因果关联。统计结果报告为优势比(Odds ratio,OR)及其95%置信区间(Confidence intervals,CI)。使用留一法、水平多效性检验进行敏感性分析。结果 目前吸烟情况(OR=39.24, 95%CI:4.12～373.63)会增加结核病发生的风险，受教育时间(OR=0.60, 95%CI:0.37～0.96)及转铁蛋白饱和度(OR=0.69, 95%CI:0.50～0.96)与TB发生风险降低之间也存在因果关系。留一法显示结果稳健，MR-Egger截距值未显示水平多效性的存在。结论 基因预测目前吸烟情况、受教育时间以及转铁蛋白饱和度与肺结核的患病风险存在因果关系。     

酒精依赖和肌萎缩侧索硬化因果关系的孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索饮酒行为和肌萎缩侧索硬化发病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,确定与酒精依赖密切相关的遗传位点作为工具变量,通过逆方差加权法、MR-Egger回归法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比(OR值)作为结局指标对因果关系进行评价。结果本研究共纳入476例男性酒精依赖患者和1358例男性对照,IVW方法估计的OR值为1.12(95%可信区间:1.02-1.24,P=0.021),MR-Egger回归结果表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距=-0.036,P=0.755)。结论本研究采用两样本孟德尔随机化的方法,表明在男性中严重的酒精依赖会增加肌萎缩侧索硬化的风险。     

两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与间质性肺病关系的研究

目的 采用孟德尔随机化方法分析抑郁症与间质性肺病(ILD)之间的因果关系，为ILD的预防、治疗及预后评估提供新的思路。方法 利用大样本全基因关联研究汇总数据，选择与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，逆方差加权法为主，加权中位数法和MR-Egger回归为辅对数据进行两样本孟德尔随机化分析。以OR值评价抑郁症与ILD之间的因果关系，异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析3种方法评估结果的稳定性和可靠性。结果 共纳入37个单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量，逆方差加权法估计抑郁症患者患ILD的风险(OR)是健康人群的1.21倍(95%CI:1.075～1.361,P=0.002)。加权中位数法同样支持抑郁症和ILD之间存在因果效应(95%CI:1.118～1.564,P=0.001)。逆方差加权法和MR-Egger回归的异质性检验结果表明不存在异质性，MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO方法检验表明结果受基因多效性影响的可能性较小，leave-one-out分析未发现非特异性SNP。结论 抑郁症与ILD之间可能存在正向因果关联。     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

孟德尔随机化研究揭示饮茶与胆石症之间的因果关系

目的 采用双向孟德尔随机化方法评估饮茶与胆石症之间的因果关系。方法 饮茶的遗传工具是从UK Biobank全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）中447 485名参与者确定的,其中共采用与饮茶相关的32个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）进行两样本孟德尔随机化分析以评估饮茶与胆石症之间的因果关系。胆石症的数据来自Finngen联盟公开提供的35 712名胆石症患者和273 442名对照人群的GWAS数据。本研究以inverse-variance weighted(IVW)为主要方法估计因果关系,并进行敏感性分析以确保结果的稳健性。最后,采用反向孟德尔随机化分析验证是否存在反向关联。结果 饮茶与胆石症存在因果关系。在IVW方法中,饮茶每增加一个标准差（2.85杯/d）,胆石症的发生风险减低26.1%(OR=0.739, 95%CI:0.536～0.990)。在weighted mode中也得到了相似的结果（OR=0.652, 95%CI:0.458～0.928）,但没有证据证明存在反向关...     

臀围与冠心病的因果推断——孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索调整体质指数的臀围与冠心病患病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,从人体测量特征基因研究(GIANT)数据库(211 114名欧洲人)中筛选出与臀围密切相关且相互独立的遗传位点,进而在冠心病全基因重复验证与Meta分析合作组(CARDIoGRAM)数据库(86 995名欧洲人)中选出对应的遗传位点,确定工具变量,通过逆方差加权法的两样本孟德尔随机化方法,以OR值反映臀围与冠心病的因果关系。结果共筛选出70个单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,逆方差加权法结果表明,臀围每增加1倍标准差,冠心病的风险降低16.9%(OR=0.831,95%CI 0.730～0.946);MR-Egger回归截距表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距为-0.0012,P=0.875);"leave-one-out"分析未发现非特异性SNP。结论臀围增加会降低冠心病的患病风险。     

基于两样本孟德尔随机化的克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系研究

目的 本文通过两样本孟德尔随机化的方法探究克罗恩病与胰腺癌发病之间的因果关系。方法 从全基因组关联分析研究数据中筛出与胰腺癌相关的单核苷酸多态性作为基因工具变量,用逆方差加权分析方法、加权中值方法和MR-Egger方法三种孟德尔随机化方法研究克罗恩病与胰腺癌发病的因果关联。比值比和95%可信区间作结果,OR值评价克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系。结果 筛选到80个相关SNPs。逆方差加权分析法显示克罗恩病是胰腺癌发病的危险因素（OR=1.106;95%CI:1.009～1.213;P<0.05）,MR-Egger效应估计值（OR=1.328;95%CI:1.042～1.693;P<0.05）的统计结果与之类似;加权中值法（OR=1.140;95%CI:0.996～1.305;P>0.05）的统计结果无统计学意义。敏感性分析显示研究结果没有产生偏倚,异质性检验表明SNPs不存在异质性。结论 克罗恩病与胰腺癌发病存在正向因果关联。加强克罗恩患者胰腺癌相关的筛查、预防对降低克罗恩患者发生胰腺癌的风险具有重要意义。     

高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发病的孟德尔随机化研究

目的 验证高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发生之间是否存在因果关联。方法 本研究基于公开的全基因组关联分析（GWAS）数据库，其暴露因素为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），来源于为期随访12年的韩国基因组与流行病学研究队列（Ko GES），其结局变量为肝癌，来源于为期随访10年的日本生物样本库（BBJ）。分别用IVW、MR-Egger、WME三种方法对其进行两样本孟德尔随机化分析，并利用Cochran Q检验和MR PRESSO进行MR前提假设验证，以及leave-one-out法进行敏感性分析。结果 两样本孟德尔随机化的IVW显示，HDL-C与肝癌发生（OR=0.938, 95%CI:0.779～1.129, P=0.496）无统计学意义。MR-Egger回归法（OR=1.167, 95%CI:0.858～1.587, P=0.329）、加权中位数（OR=0.921, 95%CI:0.722～1.175, P=0.508）分析也有相似的结果。经检验得分析结果中未发现存在多效性偏倚（截距项为-0.019, P=0.089），异质性较小；敏感性分析显示MR分析结果稳健。本次所选的52个工具变量均...     

恶性肿瘤与骨密度因果关系的双向两样本孟德尔随机化研究

目的 运用双向两样本孟德尔随机化的方法，探讨恶性肿瘤和骨质疏松之间的因果关系。方法 从Finngen数据库获取20种恶性肿瘤(前列腺癌、淋巴和造血器官癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、肺和支气管癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、喉癌、肝和肝内胆管癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌)数据集，从GEFOS数据库获取全身骨密度(TB-BMD)数据集。运用逆方差加权法、加权中位数法和MR-Egger法等评估20种恶性肿瘤与TB-BMD的双向因果关系。采用Cochran Q检验、MR-Egger回归法和Leave-one-out法评价研究结果稳定性和可靠性。结果 在乳腺癌、喉癌与TB-BMD的因果关系方面，观察到具有统计学意义的因果关系，其余18种恶性肿瘤与TB-BMD无显著因果关联。乳腺癌可能降低TB-BMD(β=-0.036,95%CI:-0.056～-0.015,P=0.001),喉癌可能增加TB-BMD(β=0.011,95%CI:0.002～0.021,P=0.022),结果具有统计学意义。加权中位数法和MR-Egger法与逆方差加权法关联方向一致。Cochra...     

两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

肠道微生物与失眠之间的因果关系——一项两样本孟德尔随机化分析

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探讨肠道微生物与失眠之间的因果关系。方法 使用了来自Mi BioGen联盟进行的最大的全基因组关联研究荟萃分析的肠道微生物群的汇总统计数据。失眠的汇总统计数据来自全基因组关联研究GWAS：失眠测量。采用逆方差加权、MR-Egger、加权中位数、简单众数法和加权众数法来研究肠道微生物群与失眠之间的因果关系。通过一系列敏感性分析来评估结果的稳定性。结果 MR分析显示柔膜菌纲（β=-0.86, OR=0.42,95%CI:0.25～0.71）和未知科（β=-0.86, OR=0.42,95%CI:0.25～0.71）对失眠具有保护作用。此外,本研究还发现了其他14个类群与失眠之间存在潜在因果关系（P<0.05）,分别为草酸杆菌科（F=170.153,P=0.034)、马文布赖恩特菌属（F=162.702,P=0.006)、瘤胃球菌UCG002属（F=298.323,P=0.046)、罕见小球菌属（F=198.442,P=0.045)、厌氧棒状菌属（F=222.074,P=0.032)、伽玛变形菌纲（F=91.816,P=0.006)、巴斯德菌目（F=23...     

饱和脂肪酸与心血管疾病的风险：基于孟德尔随机化的研究

目的 本研究旨在探究饱和脂肪酸(Saturated fatty acid, SFA)与心血管疾病之间是否具有因果关联。方法 采用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究,利用与SFA相关的遗传变异作为工具变量,从GWAS数据集中提取冠心病、心房颤动、心力衰竭、缺血性卒中和10种心血管危险因素作为主要结局指标。以随机效应逆方差加权法(IVW)作为主要的分析方法,并通过敏感性分析——异质性检验、水平多效性检验及逐个剔除检验来评估MR结果的可靠性。结果 SFA与冠心病(OR:1.30, 95%CI:1.15～1.46,P=1.46×10^-5)、总胆固醇(OR:2.02, 95%CI:1.86～2.18,P=6.71×10^-67)、低密度脂蛋白胆固醇(OR:1.46, 95%CI:1.39～1.54,P=2.29×10^-46)及甘油三酯(OR:2.22, 95%CI:2.03～2.42,P=4.43×10^-72)之间的关联具有统计学意义,与心房颤动、心力衰竭、缺血性卒...     

两样本孟德尔随机化分析肠道微生物与精神分裂症的因果关系

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究271种肠道微生物与精神分裂症的因果关系。方法 采用公共数据库中FINRISK 2002研究的肠道微生物GWAS数据(n=5 959)和精神疾病全基因组研究联盟的精神分裂症GWAS数据(n=35 802),根据预设的阈值提取与271种肠道微生物相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量。主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验、MR Steiger方向性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 放线菌纲(Actinobacteria)丰度的升高,可以增加精神分裂症的患病风险(OR=1.24,95%CI:1.10～1.40)。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的工具变量,该因果关系方向为正向,且可以剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论 放线菌纲(Actinobacteria)会增加精神分裂症的发生风险。     

孟德尔随机化探究类风湿性关节炎与冠状动脉疾病因果关系以及步行速度的介导作用

目的 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者的冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)发生风险会升高。由于关节疼痛/僵硬或其他关节问题, RA患者的身体素质通常会有所降低,比如步行速度下降。但是,RA、步行速度和CAD这3者之间的因果关联目前尚不清楚。本研究旨在采用网络孟德尔随机化方法研究RA与CAD因果关系及步行速度在该因果关系中的介导作用。方法 公共数据库下载RA、CAD和步行速度的全基因组关联研究（genome - wide association study, GWAS）统计结果数据,进行两样本的孟德尔随机化分析。RA数据共有103 688例样本,CAD数据有547 261例样本,步行速度有452 264例样本。选取与RA和步行速度相关的独立SNP作为工具变量。使用逆方差加权法与加权中值法进行因果关系分析,并采用MR - Egger和留一法进行模型评价。结果 分析结果显示,RA与CAD的总体因果效应是正相关(OR = 1.03, 95% CI:1.01~1.04, P = 3.90×10 - 5),RA与正常步行速度负相关(β = - 0.02, 95% CI: - 0.04～- 0.01, P = 3.15 × 10 - 4)。步行速度与CAD有显著的负因果效应(OR = 0.841, 95% CI: 0.81～0.88, P = 3.43×10 - 15),中介分析显示,步行速度对RA与CAD的关联效应的贡献比为15.8%。结论 总之,本研究结果表明RA会增加CAD的发生风险且步行速度可能在此因果关系中起到重要的介导作用。     

弓形虫感染与精神分裂症的两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究弓形虫感染和精神分裂症之间的因果关系.方法 利用汇总的大样本GWAS数据提取与弓形虫血清抗体密切相关的遗传位点作为工具变量,分别运用MR-Egger回归、加权中位数和逆方差加权法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95％CI评价弓形虫感染与精神分裂症之间是否存在关联.采用Egger-in...     

两样本孟德尔随机化：肠道菌群与偏头痛

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究211种肠道菌群与偏头痛(migraine)的因果关系。方法 采用公共数据库MiBioGen研究的肠道菌群GWAS数据(n=13 266)和芬兰数据库(The FinnGen Biobank)的偏头痛GWAS数据(n=280 567),根据预设的阈值提取与211种肠道菌群相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量(Instrumental variables, IVs)。主要采用逆方差加权法进行分析，根据效应指标优势比(Odds ratio,OR)和95%置信区间(Confidence interval,CI)评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 双歧杆菌目(Bifidobacteriales)、双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)丰度的升高，可以降低偏头痛的患病风险，其优势比与置信区间分别为(OR=0.77,95%CI:0.70～0.83)、(OR=0.77,95%CI:0.70～0.83)和(OR=0.82,95%CI:0.74～0.91)...     

基于孟德尔随机化方法分析尿酸与慢性肾脏病的因果关系

目的 基于孟德尔随机化方法探究尿酸（uric acid,UA）与慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）之间的因果关系。方法 以UA与CKD形成的全基因组关联研究数据库为基础,筛选出单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs),参数设为P＜5×10-8、连锁不平衡r2＜0.01、kb = 10 000,运用逆方差加权法(inverse - variance weighted,IVW)、MR - Egger回归法、加权中位数法、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计5种互补的方法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95%CI评价UA与CKD之间的因果关系,利用异质性检验、水平多效性、逐个剔除检验等进行敏感性分析。设UA与痛风（GOUT）之间的因果关系为阳性对照。结果 共筛选24个与UA和CKD均相关的SNPs,IVW结果显示UA与CKD之间具有相关性,但不存在因果关系,UA升高不是CKD发生的危险因素（OR = 0.95,95%CI: 0.78～1.16）。以GOUT作为阳性对照,IVW结果显示UA与GOUT之间具有显著的因果关系（OR = 1.60,95%CI: 1.22～2.10）,随着UA水平的不断升高GOUT的患病率逐渐增加。敏感性分析表明MR结果具有稳健性。结论 UA与CKD之间有相关性,但未有充分的证据表明UA与CKD之间存在因果关系,故单纯降低UA不能减少CKD的发生风险。     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...     

同型半胱氨酸与心脑血管疾病高危因素的孟德尔随机化研究

目的 采用孟德尔随机化方法,探讨同型半胱氨酸(Hcy)含量与心脑血管疾病高危因素间的潜在因果关联.方法 基于常州市武进区自然人群队列的2611个研究样本,采用全基因组芯片进行基因分型,选取全基因组关联研究确定的18个Hcy含量相关的单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)作为工具变量,构建Hcy的加权遗传评分(wGRS),分析Hcy相关wGRS与血压、空腹血糖、血脂等高危因素的关系.结果 孟德尔随机化研究结果显示,未发现Hcy相关wGRS与血压、血脂存在显著关联.在不饮酒者中,wGRS与血糖水平表现为正性统计学关联(β=0.33,95％ CI:0.03～0.63,P＜0.05);在饮酒者中,wGRS与血糖水平表现为负性统计学关联(β=-0.28,95％CI:-0.55～0.00,P＜0.05).结论 Hcy相关wGRS与血压、血脂无统计学关联,但对血糖的影响在不同饮酒状态者中的效应存在差别.