用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂

类风湿性关节炎是一种临床常见的慢性自身免疫性疾病,发病过程中滑膜组织及细胞分泌的大量细胞因子通过不同途径激活JAK/STAT信号通路,并导致病变。因此,选择JAK抑制剂针对性地阻断JAK/STAT通路,可达到改善类风湿性关节炎病理过程的目的。概述JAK/STAT信号通路的组成与结构、功能与机制以及在类风湿性关节炎发病过程中的作用,并着重介绍若干具代表性的已上市和尚处于临床及临床前研究阶段的JAK抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的应用研究。     

JAK抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展

目的:了解Janus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK-STAT)信号通路在类风湿性关节炎(RA)中的作用及JAK抑制剂的研究进展。方法:查阅近年来国内外相关文献,对JAK-STAT信号通路的发现、组成、对RA的调控作用,以及JAK抑制剂的研究进展进行归纳和总结。结果与结论:JAK-STAT信号通路是治疗RA的潜在靶点,JAK家族包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3,STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。JAK和STAT家族成员在调控RA等各种免疫反应中有高度特异性,可以通过多种信号因子被激活。处于研究中的JAK抑制剂有Roxolitinib、Tofacitinib、VX-509、R-348、INCB18424、INCB28050等。研究JAK-STAT信号传导途径在RA所致滑膜细胞增殖、炎性介质分泌及关节破坏中的作用,有助于明确RA的发病机制,为研制RA治疗新药提供理论依据。     

抑制JAK3激酶的免疫抑制剂托法替尼

JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路,与类风湿性关节炎及银屑病等许多疾病相关。美国辉瑞公司研发的JAK抑制剂托法替尼（Tofacitinib,CP-690550）能选择性抑制JAK3激酶,美国食品和药物管理局（FDA）已于2012年11月批准其用于中至重度类风湿性关节炎的治疗。综述其作用机制、合成方法、药效与药动学、临床研究进展,为同类新药的研发提供参考。     

JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎致病机制及治疗靶点中的作用进展

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎及骨破坏为特征的全身炎症性自身免疫性疾病,若未及时治疗,最终会发展为关节畸形、功能障碍,甚至残疾。Janus激酶(JAK)转录活化子(STAT)信号通路在RA的发生发展中扮演关键角色,针对该通路的治疗靶点使RA疾病缓解成为现实,故成为近年来研究的热点。本文就JAK/STAT信号通路的结构与功能,对该通路参与RA滑膜炎症、软骨及骨侵蚀的作用机制进行阐释,总结基础实验和临床药物对该通路治疗靶点的最新研究成果,重点对目前全球批准的14种JAK抑制剂最新研究现状进行综述,为更多RA治疗药物的研发提供新思路。     

抑制JAK3激酶的免疫抑制剂托法替尼

JAK／STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路,与类风湿性关节炎及银屑病等许多疾病相关。美国辉瑞公司研发的JAK抑制剂托法替尼（Tofacitinib,CP-690550）能选择性抑制JAK3激酶,美国食品和药物管理局（FDA）己于2012年11月批准其用于中至重度类风湿性关节炎的治疗。综述其作用机制、合成方法、药效与药动学、临床研究进展,为同类新药的研发提供参考。     

选择性酪氨酸激酶2抑制剂的研究进展

Janus激酶(JAK)通过JAK-信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路调控白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)等细胞因子的信号传导,在免疫调节中发挥重要作用。JAK家族抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病,然而存在治疗指数狭窄、免疫抑制等安全性问题。酪氨酸激酶2(TYK2)是JAK家族的成员,参与IL-23、IL-12和I型IFN的信号传导。选择性抑制TYK2能够尽可能减少潜在的副作用,在临床上更加安全有效,选择性TYK2抑制剂在自身免疫性疾病的研究也越来越深入。对TYK2的结构特点、作用机制、信号通路及其抑制剂的研究进展进行综述,以期为代谢性疾病药物的研究提供参考。     

小分子Janus激酶抑制剂研究进展

Janus激酶（JAK）属于非受体酪氨酸激酶,其与信号转导及转录激活因子（STAT）组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节。自首个JAK抑制剂获批上市以来,小分子JAK抑制剂成为全球药物研发的热点。第1代JAK抑制剂为非选择性抑制剂,尽管取得了较好的疗效,但普遍因选择性不高在临床上表现出严重毒副作用。第2代JAK抑制剂为选择性抑制剂,能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导,有效解决了第1代JAK抑制剂存在的安全性问题。对JAK结构、JAK-STAT通路作用机制及已上市和处于Ⅲ期临床试验阶段的JAK抑制剂研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的研发提供参考。     

Janus激酶1抑制剂PF-04965842

Janus激酶（JAKs）是一类细胞内非受体酪氨酸激酶,介导多种细胞因子和生长因子的信号传导,参与免疫、炎症和造血细胞的发育、分化成熟、凋亡和功能表达等过程。JAK1在JAK家族成员中具有最广泛的细胞因子信号转导途径,JAK1选择性抑制剂可以抑制参与炎症和免疫功能的许多细胞因子,同时避免因抑制其他JAKs所引起的不良反应。PF-04965842是辉瑞公司正在开发的JAK1抑制剂,用于炎症性疾病的治疗。目前PF-04965842在中重度特异性皮炎治疗中的作用及与其他药物相互作用的影响研究正处于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究中,其有效性和安全性已经得到验证。     

新型JAK抑制药托发斯蒂尼的研究进展

JAK（Janus Kinase）是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶,可以介导细胞因子与其受体结合后的信号蛋白分子级联活化反应。细胞因子、生长因子等与其相应受体结合后激活JAK,进而激活信号转导子和转录激活子（STAT）。研究结果发现,JAK-STAT途径是机体普遍存在的信号通路之一,参与机体细胞的增殖、分化、存活、凋亡,介导机体免疫失调和肿瘤生成等过程[1]。鉴于JAK发现的时间不长,虽然JAK抑制药有很强的生理活性,但是2012年被FDA批准上市JAK抑制药——托发斯蒂尼,只能用于治疗类风湿性关节炎。有些学者正在试图用托发斯蒂尼治疗牛皮癣[2]、干眼症[3]、     

小分子 Janus 激酶抑制剂的研究与开发

近年来的研究发现．Janus激酶（JAK）可通过JAK—STAT信号通路对细胞增殖、分化、凋亡以及血管生成、免疫调节等起重要作用,其抑制剂可用于骨髓纤维化、恶性肿瘤以及自身免疫性疾病的防治。简介JAK—STAT通路与JAK2V617F突变,分类综述用于治疗恶性血液病和肿瘤以及自身免疫性疾病与移植排斥反应的小分子JAK抑制剂的研究与开发。     

Janus激酶抑制剂在瘙痒性炎症性皮肤病中的应用前景

瘙痒是多种皮肤病最常见的伴随症状之一,严重影响患者精神和生活质量。Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活因子(STAT)信号通路在瘙痒性炎症性皮肤病的发病机制中起着重要作用。JAK抑制剂是抑制该通路的新型小分子药物,对瘙痒性炎症性皮肤病有可观治疗潜力。该文总结近年来发表的文献,综述JAK抑制剂治疗瘙痒性炎症性皮肤病的应用前景。     

基于网络药理学和分子对接探讨复方风湿宁片治疗类风湿关节炎的作用机制

目的 采用网络药理学联合分子对接技术探讨复方风湿宁片治疗类风湿性关节炎的作用机制。方法 通过TCMSP、BATMAN-TCM、Swiss TargetPrediction数据库及文献报道收集复方风湿宁片的活性化学成分靶点,并使用GeneCards数据库检索类风湿关节炎的疾病靶点,将两者取交集,并通过绘制“复方风湿宁片–活性成分–靶点–通路–类风湿关节炎”网络图。对复方风湿宁片中的活性成分与类风湿关节炎靶点进行分子对接。结果 通过网络药理学分析得到复方风湿宁片中有34种活性化学成分,对应1059个靶点,与类风湿关节炎靶点交集356个。通过KEGG富集分析发现复方风湿宁片主要可能在肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、白细胞介素-17(IL-17)信号通路、Th17细胞分化、T细胞受体信号通路、Toll样受体（TLR）信号通路、核因子κB(NF-κB)信号通路、Th1和Th2细胞分化、Janus激酶（JAK）-信号传导和转录激活蛋白3(STAT3)信号通路、B细胞受体信号通路和类风湿性关节炎等通路上发挥治疗作用。蛋白激酶B(Akt1)、前列腺素内过氧化物酶2(PTGS2)、丝裂原活化蛋白激酶1(...     

JAK2/STAT3信号通路在胃癌发病机制中的作用及AG490干预研究

目的以重组人白介素-2(IL-2)作用于胃癌细胞系AGS,观察其对胃癌细胞生长增殖的影响;利用蛋白质酪氨酸激酶2(JAK2)特异性抑制剂AG490阻断JAK2/STAT3(信号传导子与激活子3)的异常激活,研究JAK2/STAT3信号传导通路在胃癌发病中的作用。方法以重组人IL-2干预、四唑鎓盐(XTT)法检测胃癌细胞系AGS增殖活性;以特异性抑制剂AG490抑制JAK通路,XTT法检测细胞增殖活性,并检测干预前后JAK蛋白、STAT3蛋白、p-STAT3蛋白表达水平。结果重组人IL-2可呈浓度依赖性抑制AGS细胞增殖,JAK特异性抑制剂AG490可呈浓度依赖性抑制AGS细胞增殖,各组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),AG490可显著抑制JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表达。结论 JAK2-STAT3信号传导通路可能参与了早期胃癌的生物学行为。     

基于JAK2/STAT3信号通路探讨通痹胶囊治疗类风湿关节炎的作用机制

目的观察通痹胶囊对佐剂性关节炎(AA)大鼠JAK2/STAT3信号通路及相关炎性因子的影响。方法以弗氏完全佐剂制备大鼠AA模型,通痹胶囊(375、750、1500 mg·kg-~1)灌胃治疗,HE染色观察组织病理形态学变化;酶联免疫吸附(ELISA)法检测大鼠血清及滑膜中白细胞介素-6(IL-6)、γ干扰素(IFN-γ)的表达水平;蛋白免疫印迹(Western blot)法检测大鼠滑膜组织中p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3的蛋白表达。结果与正常组相比,造模后大鼠血清及滑膜组织中IL-6、IFN-γ含量明显升高,p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3相对表达显著增多(P<0.01);与模型组相比,通痹胶囊能够有效降低大鼠血清及滑膜组织中IL-6、IFN-γ的含量,并抑制滑膜组织中JAK2、STAT3蛋白磷酸化(P<0.01)。结论通痹胶囊具有明显的抗炎作用,其治疗类风湿关节炎作用机制之一可能为抑制JAK2/STAT3信号通路的激活。     

JAK1抑制剂GLPG0634在治疗类风湿性关节炎的Ⅱ期临床试验中获阳性结果

比利时Galapagos公司最近报告了其开发的JAK1抑制剂GLPG0634在用于治疗类风湿性关节炎(RA)的一项Ⅱ期临床试验中获得令人惊喜的阳性结果。JAK1为Janus相关蛋白酪氨酸激酶,JAK1及其信号通路异常可诱发RA等多种炎症疾病。     

JAK/STAT通路与脑缺血损伤研究进展

脑缺血损伤是十分复杂的病理过程,伴随着一系列的炎症、氧化应激等反应。在脑缺血损伤中,细胞因子发挥了重要作用。 JAK/STAT信号转导通路与脑缺血密切相关,是调节脑缺血后细胞因子反应的关键通路,能够调节基因转录模式的变化,进而引起细胞存活或死亡而影响脑缺血损伤。因此,了解并掌握JAK/STAT通路与脑缺血损伤之间的关系具有重要意义,能为抗脑缺血药物研究提供另一种思路。本文对JAK/STAT通路、JAK/STAT通路与脑缺血损伤的关系以及与JAK/STAT通路相关的抗脑缺血药物研究进行综述,为抗脑缺血药物的研发提供一定的参考。     

治疗自身免疫病药物研究进展

自身免疫病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等)是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的疾病。目前,治疗自身免疫病药物主要分为非甾体抗炎药、甾体抗炎药、改善病情抗风湿药(化学药物、天然药物以及生物制剂)等。随着对自身免疫病病理机制的深入阐明和新药物靶点的发现,靶向细胞因子、受体和信号分子的新型生物制剂获得较快发展。靶向JAK/STAT信号通路的多个小分子药物,近年来也被研发应用于临床。炎症免疫反应软调节药物是一类具有抗炎免疫调节作用、不良反应少的药物,该类药物将是治疗自身免疫病药物研发的新策略和主要方向之一。该文综述了治疗自身免疫病药物的研究进展。     

针对Janus激酶靶点及其相关抑制剂的研究进展

Janus激酶(Janus kinase,JAK)是细胞内酪氨酸激酶家族中的一员,在多种细胞因子的信号转导中具有重要作用,这些细胞因子与自身免疫性疾病和骨髓增生性疾病的发病机制有关.目前,许多药物的化学研究旨在设计针对JAK的新型有效抑制剂.本文对JAK抑制剂的发现和研发进展等相关工作进行了总结,包括JAK的结构以及J...     

淡豆豉异黄酮对增殖血管平滑肌细胞JAK2/STAT3信号转导通路的影响

目的探讨淡豆豉异黄酮对血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)诱导大鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖及Janus激酶2-细胞信号转导及转录活化因子3(JAK2/STAT3)信号通路的影响。方法建立AngⅡ诱导VSMC增殖模型,MTT法检测VSMC增殖活性;RT-PCR法检测AngⅡ1型受体(angiotensin Ⅱreceptor1,AT1R)mRNA表达;Westernblot法检测JAK2/STAT3信号通路蛋白JAK2,STAT3及其磷酸化表达水平。结果100、200μg·L-1淡豆豉异黄酮可明显抑制AngⅡ诱导的VSMC增殖,并明显下调AT1R mRNA表达水平;200μg·L-1淡豆豉异黄酮可明显下调磷酸化JAK2、磷酸化STAT3的表达。结论淡豆豉异黄酮可抑制AngⅡ诱导的VSMC增殖,其机制可能与下调AT1R表达,阻断JAK2/STAT3信号通路的磷酸化有关。