肿瘤坏死因子α拮抗剂所致皮肤不良反应及对策

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种重要的细胞因子,在很多炎症性疾病中发挥重要作用。TNF-α拮抗剂作为生物制剂,近年来越来越多地用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎［１］、克罗恩病、银屑病性关节炎、银屑病等疾病的治疗中。目前在我国上市的TNF-α拮抗剂包括益赛普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）三种,还有两种新型的TNF-α拮抗剂--赛妥珠（certolizumab）和戈利木（golimumab）已在国外上市。TNF-α拮抗剂的疗效与不良反应在既往的文献中已有较多报道,本文仅就其诱发的皮肤不良反应及对策做一综述……     

肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗一例伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状药疹的临床观察

【摘要】 报告单独使用肿瘤坏死因子α成功治愈别嘌醇导致伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）的经过。男性痛风患者,60岁,发病前20 d口服别嘌醇,发热、全身皮疹伴有肝肾功能损害、白细胞和嗜酸性粒细胞升高、淋巴结肿大,合并糖尿病。经皮下注射益赛普25 mg（首剂加倍）,隔天1次,共8次,获得痊愈。首次注射后,发热即控制;1 d 后皮损不再扩大,2 d 后皮损开始脱屑,5 d 后表皮新生;外周血肿瘤坏死因子α逐渐下降,治疗5周降至正常范围。入院后外周血白细胞、C反应蛋白、胆红素仍持续上升,在注射3次后开始下降,2周内逐渐恢复。转氨酶在首次注射后开始下降,2周内恢复。外周血嗜酸性粒细胞在首次注射后持续上升,于第10天达高峰,之后缓慢下降,治疗5周后降至正常范围。提示,肿瘤坏死因子拮抗剂能在疾病早期快速、安全、有效地控制伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹,但不能阻止嗜酸性粒细胞上升。 【关键词】 皮炎,剥脱性; 肿瘤坏死因子α; 治疗结果     

肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗一例伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状药疹的临床观察北大核心CSCD

报告单独使用肿瘤坏死因子α成功治愈别嘌醇导致伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）的经过。男性痛风患者,60岁,发病前20d口服别嘌醇,发热、全身皮疹伴有肝肾功能损害、白细胞和嗜酸性粒细胞升高、淋巴结肿大,合并糖尿病。经皮下注射益赛普25mg（首剂加倍）,隔天1次,共8次,获得痊愈。首次注射后,发热即控制;1d后皮损不再扩大,2d后皮损开始脱屑,5d后表皮新生．外周血肿瘤坏死因子α逐渐下降,治疗5周降至正常范围。入院后外周血白细胞、C反应蛋白、胆红素仍持续上升,在注射3次后开始下降,2周内逐渐恢复。转氨酶在首次注射后开始下降,2周内恢复。外周血嗜酸性粒细胞在首次注射后持续上升,于第10天达高峰,之后缓慢下降,治疗5周后降至正常范围。提示,肿瘤坏死因子拮抗剂能在疾病早期快速、安全、有效地控制伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹,但不能阻止嗜酸性粒细胞上升。     

肿瘤坏死因子α与银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病,其发病机理至今尚未完全明确。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factoralpha,TNF-α)是一种前炎症性细胞因子,研究发现其与银屑病的发病和治疗有密切联系。本文就近年来相关研究作一综述。     

抗α肿瘤坏死因子新靶点的进展

α肿瘤坏死因子是介导炎症反应和免疫反应的细胞因子,具有广泛的生物学活性。近年来,国内外抗α肿瘤坏死因子药物的研究进展迅速。从抑制α肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子前体生成、拮抗已经释放的肿瘤坏死因子作用方面简要介绍了目前研究的几个主要靶点及相关药物。     

肿瘤坏死因子α与系统性红斑狼疮

肿瘤坏死因子α是自身免疫反应的重要效应因子。对肿瘤坏死因子α及其受体Ｐ５５、Ｐ７５水平，外周血单个核细胞产生肿瘤坏死因子α的能力、肿瘤坏死因子α的基因主多态性等与系统性红斑狼疮的关系做了简要综述。     

肿瘤坏死因子α与系统性红斑狼疮

肿瘤坏死因子α是自身免疫反应的重要效应因子。对肿瘤坏死因子α及其受体p55、p75水平,外周血单个核细胞产生肿瘤坏死因子α的能力、肿瘤坏死因子α的基因表达及多态性等与系统性红斑狼疮的关系做了简要综述。     

肿瘤坏死因子α在扁平苔藓皮损中的表达

肿瘤坏死因子α(TNF-α)属于前炎性细胞因子,能调节机体多种细胞的增殖和分化,介导炎症反应,参与免疫调节、免疫病理和组织修复过程。本研究采用免疫组化方法观察了TNF-α在扁平苔藓皮损中的表达,探讨其在扁平苔藓中的作用。     

麻风病患者治愈后肿瘤坏死因子α的研究

为了解麻风病患者治愈后免疫功能状况，研究肿瘤坏死因子α（ＴＮＦα）在麻风病免疫反应中的潜在作用和调节异常，进一步探讨麻风病抗感染免疫发病机理，对浙江省兰溪地区各型麻风病治愈者６２例（其中ＢＢ～ＬＬ型和ＴＴ～ＢＴ型麻风病治愈者各３３例和２９例）及其直系亲属２８例的血清ＴＮＦα进行检测，以当地正常人作对照。检测结果各型麻风病治愈者血清ＴＮＦα水平均明显低于正常人对照组（Ｐ值＜０．０２～０．０１），以瘤型（ＬＬ）麻风治愈者降低最显著，而ＢＢ～ＬＬ与ＴＴ～ＢＴ麻风病治愈者、麻风病患者直系亲属与正常人对照组之间ＴＮＦα均无显著性差异（Ｐ值均＞０．０５）。提示麻风病患者治愈多年仍存在ＴＮＦα调节紊乱及免疫功能低下，ＴＮＦα水平的低下与麻风病患者对麻风杆菌特异性细胞免疫缺陷的发病机理有关。检测麻风治愈者血清ＴＮＦα水平与麻风病的分型及预后无关     

Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症61例回顾性分析

目的 探讨Stevens-Johnson综合征（SJS） 及中毒性表皮坏死松解症（TEN）患者的病因及治疗经验。方法 回顾性分析1994年7月至2007年5月确诊为SJS和TEN的61例患者的临床资料,根据治疗分为静脉滴注免疫球蛋白联合糖皮质激素组（简称IVIG组）16例及糖皮质激素组（简称激素组）45例,采用SCORTEN评分评价病情严重程度及预后。比较激素初始量、最大控制量、减量前激素总量、IVIG总量、激素减量前时间、住院时间等指标。结果 引起SJS和TEN常见致敏药物依次为非甾体抗炎药类（26例）、抗癫痫药（15例）、抗生素类（10例）,其中最多的为卡马西平（13例）。IVIG组SCORTEN评分（1.44 ± 1.21）显著高于激素组（0.80 ± 1.10）,两组差异有统计学意义（P < 0.05）。IVIG组减量前激素总量、减量前时间及住院治疗时间（分别为12.06 ± 4.32 mg/kg,7.81 ± 2.29 d,18.00 ± 5.92 d）与激素组（分别为12.52 ± 8.29 mg/kg,8.29 ± 4.18 d,21.07 ± 13.36 d）比较,差异均无统计学意义。11例SCORTEN评分等于2的患者联用IVIG及激素能使住院治疗时间从（27.57 ± 9.90） d缩短至（14.50 ± 2.38） d（P < 0.05）。IVIG组并发症发生率（43.8％）高于激素组（24.4％）（P < 0.05）。IVIG组与激素组实际死亡率分别为12.5％及4.4％,均低于预期死亡率（分别为12.9％及7.9％）。结论 激素及IVIG治疗SJS和TEN有效。     

重组II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合糖皮质激素成功治疗重症多形红斑型药疹一例

患者,女,35岁。躯干四肢红斑、水疱8天。临床表现及组织病理检查符合重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome,SJS）,重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白单次联合糖皮质激素治疗后痊愈无复发。     

Update on pathobiology in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrosis (TEN) are rare but life-threatening severe cutaneous adverse reactions (SCARs), which are mainly induced by a variety of drugs. Once considered to be unpredictable, significant progress has been achieved in understanding the pathological mechanisms underlying such reactions. Recent studies suggested that SJS/TEN is a specific immune reaction where human leukocyte antigen (HLA) alleles specific for certain drugs in defined populations are involved in the activation of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and natural killer (NK) cells. Upon the activation, various cytotoxic and immunological signals, including but not limited to Fas/Fas ligand, perforin/granzyme B, and granulysin are launched to mediate the disseminated keratinocyte death in SJS/TEN. This review provides an update on the pathobiology of SJS/TEN in both the genomic and immunologic perspectives. The knowledge gained from these cutting-edge studies will form the basis for better prevention and management of SJS/TEN.     

SCORTEN评分对中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征评估分析

目的 分析SCORTEN评分对中毒性表皮坏死松解症和Stevens?Johnson综合征患者预后评估的准确性。方法 回顾性分析1992年4月至2014年3月期间在北京协和医院收治的中毒性表皮坏死松解症和Stevens?Johnson综合征39例,其中死亡病例13例,按照年龄分层1∶2匹配诊断明确好转出院26例。39例患者用SCORTEN评分系统评分,计算预期死亡数,比较39例各级分层的预期死亡数与实际死亡数,绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）,评估SCORTEN评分的判断力。结果 39例患者中,按SCORTEN评分系统评为1分15例,2分14例,3分6例,4分4例,总预期死亡6.808例,实际死亡13例。 每个积分层预期死亡数与实际死亡数差异无统计学意义。SCORTEN评分系统的ROC曲线下面积 = 0.832 8,表明有较好的预测能力。结论 SCORTEN评分系统可在早期对中毒性表皮坏死松解症和Stevens?Johnson综合征患者死亡率作出评估。     

肿瘤坏死因子拮抗剂治疗重症三氯乙烯药疹样皮炎

【摘要】 目的 观察肿瘤坏死因子拮抗剂在重症三氯乙烯药疹样皮炎治疗中的作用。 方法 5例以皮疹、发热、浅表淋巴结肿大和肝、肾损害为主要表现的重症三氯乙烯药疹样皮炎患者,在判断无肿瘤、结核及重症感染后,3例采用肿瘤坏死因子拮抗剂25 mg皮下注射,每周2次,联合糖皮质激素治疗;2例单独使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗。 结果 肿瘤坏死因子拮抗剂联合糖皮质激素治疗的3例患者体温在1周内降至正常,住院期间未发生感染、急性肝功能衰竭等,出院时皮疹消退,口腔、外阴等黏膜恢复正常,肝肾功能正常,平均住院时间36 d。单独使用肿瘤坏死因子拮抗剂的2例患者均治愈,临床疗效与联合糖皮质激素治疗的患者无明显差别,治疗后28周测得血清肿瘤坏死因子α水平降至正常。 结论 在重症三氯乙烯药疹样皮炎的治疗过程中尽早、足量使用肿瘤坏死因子拮抗剂有益于快速控制病情。     

Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识

Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种严重的皮肤-黏膜反应,绝大多数由药物引起,以水疱及泛发性表皮松解为特征,可伴发一系列系统症状,包括多器官功能衰竭综合征等,具有较高的死亡风险。中华医学会皮肤性病学分会药物不良反应研究中心组织相关专家,在国内外最新共识、指南及医学证据基础...     

沙眼衣原体pORF5质粒蛋白抑制肿瘤坏死因子α诱导HeLa细胞凋亡北大核心CSCD

目的 探讨沙眼衣原体质粒蛋白pORF5对肿瘤坏死因子α（TNF？α）诱导HeLa细胞凋亡的影响。方法 将含pORF5基因的慢病毒重组表达载体与辅助质粒共转染293T细胞制备慢病毒,慢病毒收集浓缩后再感染HeLa细胞,流式细胞仪分选获得pORF5基因稳定转染细胞株（pORF5？HeLa）,同时建立空载体转染对照细胞株（对照HeLa）。将两种细胞株分别分为两组,一组用20 μg/L TNF？α处理（处理组）,一组仅用新鲜培养基培养（未处理组）,作用6 h,Hoechst33258染色观察凋亡细胞形态,流式细胞仪检测细胞凋亡率,实时 PCR检测凋亡相关蛋白Caspase3、Bcl？2和Bax mRNA表达水平,Western印迹检测Bax、Bcl？2蛋白表达水平。结果 TNF？α处理细胞6 h后,Hoechst33258染色发现pORF5？HeLa和对照HeLa细胞中均可见不同程度的核固缩、碎裂,高亮蓝色凋亡小体;pORF5？HeLa细胞的凋亡率为（35.5 ± 4.5）%,对照HeLa细胞凋亡率为（63.6 ± 5.8）%,均显著高于相应未处理组［（9.5 ± 1.5）%和（7.9 ± 0.9）%,t值分别为13.53、32.36,均P 〈 0.01］。处理组pORF5？HeLa细胞中Bax和Caspase3 mRNA表达水平较处理组对照HeLa细胞分别降低72.8%和84.5%（t值分别为35.29,42.25,均P 〈 0.01）,但Bcl？2 mRNA的表达水平显著高于处理组对照HeLa细胞（t = 87.12,P 〈 0.01）。处理组pORF5？HeLa细胞中Bax蛋白表达水平亦显著低于处理组对照HeLa细胞（t = 17.58,P 〈 0.01）,而Bcl？2蛋白表达水平较对照HeLa细胞增加6.8倍,差异有统计学意义（t = 18.93,P 〈 0.01）。结论 pORF5可能通过增强抗凋亡蛋白Bcl？2降低促凋亡蛋白Caspase3和Bax的表达,抑制TNF？α诱导的HeLa细胞凋亡。     

无皮疹型Stevens-Johnson综合征四例

目的报道4例无皮疹型Stevens-Johnson综合征，并对该病有关文献进行综述。方法对4例患者的发病因素、临床特征及治疗进行较为系统地观察。结果4例均为儿童，表现有发热，口唇黏膜肿胀、糜烂、出血性渗出和坏死，3例有结膜炎症，其中2例出现睑结膜纤维素样渗出；4例都无明显皮肤损害。3例进行了肺炎支原体抗体和冷凝集试验检测，肺炎支原体抗体IgG全部阳性．冷凝集试验仅l例阳性，为1：128（正常低于1：32）。2例入院前诊断“化脓性扁桃体炎”．其中l例发疹时抗链球菌溶血素O试验1240IU／mL阳性（正常低于200IU／mL）。2例柯萨奇病毒IgM检测阳性。单用抗生素治疗无效．对糖皮质激素治疗敏感，4例均痊愈。结论无皮疹型Stevens—Johnson综合征的预后较好，其病因仍以感染为主，尤其是肺炎支原体、病毒感染更应加以重视。     

阿达木单抗治疗重度斑块状银屑病的临床观察

【摘要】 目的 观察阿达木单抗治疗重度斑块状银屑病的疗效及安全性。方法 选取2018年6月至2019年4月就诊于河南省人民医院皮肤科的20例重度斑块状银屑病患者,首次治疗予皮下注射阿达木单抗80 mg,之后第1、3、5、7、9、11周注射40 mg,于第4、8、12周时观察并记录患者银屑病皮损面积和严重度指数（PASI）,采用反射式共聚焦显微镜观察皮损的演变情况。治疗过程中监测不良反应。结果 4周时,12例PASI改善率达50%（PASI50）;8周时,14例达PASI75;12周时,20例达PASI 75,其中5例达PASI90,2例达PASI100。治疗前,RCM下皮损区域基底层黑素较皮损周围正常皮肤减少,治疗4周时较治疗前逐渐恢复;12周时基本恢复正常水平。20例患者均未发生感染、肿瘤等相关不良反应。结论 隔周皮下注射阿达木单抗治疗重度银屑病临床疗效显著,相关不良反应少。     

Low N-acetylating capacity in patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis*

Abstract Low constitutive N-acetylating capacity has been implicated as a predisposing factor for the development of adverse reactions to certain drugs. This prompted us to investigate whether the N-acetylating capacity of patients with serious cutaneous adverse reactions, i.e., Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) differed from that of healthy control subjects. N-acctylating activity was measured in hair root cells by preparing a homogenate from freshly extracted hair roots and assessing acetyl-CoA-dependent N-acetylation by RP-HPLC using 2-aminofluorene as a substrate. Samples were obtained from hospitalized patients suffering from acute SJS and TEN or from healthy controls. All patients with SJS and TEN were found to have a low N-acetylating capacity (0.85 nmol/mg/min compared to 2.21 nmol/mg/min in controls, p<0.05). Based on these findings, a low constitutive N-acetylating capacity may be one of the predisposing factors for the development of serious cutaneous adverse reactions to drugs that require N-acetylation in these patients.     

药物超敏综合征17例临床分析

目的：加深对药物超敏综合征的认识。方法：回顾分析17例药物超敏综合征患者的临床资料。结果：17例患者均以皮疹、发热为首发症状，于用药后2-6周发生；其中伴浅表淋巴结大者12例、肝细胞损害者16例、肺损害者2例、肾损害者1例、白细胞升高者13例、血嗜酸粒细胞增多者14例；可疑致病药物为：别嘌呤醇9例、卡马西平3例、氨苯砜(DDS)3例、解热镇痛药2例。结论：临床用药过程中，如出现高热、浅表淋巴结大、血细胞异常、嗜酸粒细胞明显增高、全身性皮疹、内脏损害者应高度警惕药物超敏综合征。