遗传在人类癌症中的作用

一个细胞为什么转化并获得无限制生长的新特征?目前流行的是体细胞突变学说,即由于细胞遗传结构在基因或染色体水平上发生了改变。病毒是某些癌症的重要致病因素。由于病毒的基因组可能与宿主细胞的基因组相互作用或前者与后者合为一体,而不论是那一种情况引起的遗传改变均限于宿主,因此病毒也引起体细胞突变。一个生殖细胞的遗传结构也可能改     

一种快速、灵敏测定人体HPRT基因位点的改进方法

人体外周血淋巴细胞中抗6-硫代鸟嘌呤(6-TG~r)突变体是在HPRT基因位点上的突变细胞,具有稳定的6-TG~r表型。当胞体中HPRT基因改变时,通过检测人体外周血中6-TG~r出现的频度,就可确定体细胞的突变频度。该位点的控制基因定位于X染色体长臂末端。目前研究已表明某些肿瘤患者、接触过环境中各种诱变剂的人群(肿瘤病人化疗后)和电离辐射者等,其突变频度都可增高,且与剂量之间有一定的依赖关系。     

恶性肿瘤基因治疗与放射治疗

恶性肿瘤的发生是细胞内原癌基因活化和抑癌基因的异常表达,即“基因病变”（ｇｅｎｅｔｉｃｅｓｉｏｎｓ）所致,当这种“病变”积累到一定程度,正常的体细胞即可突变为肿瘤细胞。肿瘤的基因治疗正是依此研究结果而设计的一种治疗方案,即将外源性ＤＮＡ片段稳定地插入到靶细胞基因组中,使其在肿瘤部位表达高浓度的产物或在体外相关细胞内重组后再导入体细胞中表达,从而抑制肿瘤恶性表型,控制肿瘤细胞生长和繁殖。现就目前肿瘤基因治疗的策略、实施方案及其与放射治疗的结合方式综述如下。１　肿瘤基因治疗策略　　肿瘤基因治疗主要集…     

中国人乳腺癌患者线粒体基因体细胞性突变

目的　探讨中国人乳腺癌线粒体DNA体细胞性突变特征。方法　对 5 4例中国人乳腺癌组织和匹配的正常组织的全线粒体基因进行PCR扩增和时相温度梯度凝胶电泳突变筛选分析 ,对显示在肿瘤和配对正常组织中具有不同类型电泳带型变化的片段进行测序以辨明其突变类型。结果　 5 4例肿瘤中有 2 0例 (37.0 4 % )具有体细胞性突变 ,总突变数为 39个 ,平均突变密度为 2 .35个 / 10 0 0碱基 ,D环区突变密度最高 ,其中 10个肿瘤具有 30 3～ 30 9位点的C插入或缺失突变 (18.5 1% )。结论　线粒体DNA体细胞性突变在中国人乳腺癌中是一个普遍现象 ,并可能在肿瘤的发生过程中扮演着重要的角色。     

肿瘤癌变机理的研究进展

肿瘤是在各种致癌因素作用下,机体局部组织细胞质变成肿瘤细胞,而后增生形成的新生物。正常细胞如何转变成肿瘤细胞,这是一个涉及分子遗传学的复杂理论问题。人们长期对此问题进行研究,并对细胞癌变机制提出了众多的理论学说,但到目前为止,仍然没能得到彻底解决。本文在文献复习的基础上,对目前几个主要理论作一简要综述。一、体细胞突变学说虽然决定细胞遗传特性的大分子直到30年代才知道是DNA,但在此以前人们就已知道肯定存在这一类因子。早在1929年Boveri就已提出肿瘤是由于体细胞突变的假说。以后随着分子遗传     

端粒、端粒酶与癌症治疗进展

真核细胞染色体末端有一种稳定染色体的结构,即端粒(Telomere);缺乏端粒的染色体易于相互缠绕、断裂和降解,细胞衰老死亡.正常人类体细胞的端粒DNA随细胞分裂而逐渐缩短,这种端粒损耗现象可能是其有限存活的标志.而端粒酶(Telomerase)的活化又可在染色体末端不断合成端粒DNA系列,维持端粒长度,使细胞成为永生细胞或癌细胞.文献报道大多数人类恶性肿瘤存在高水平的端粒酶活性,而良性肿瘤、正常体细胞(非生殖细胞)及有限细胞系存在低水平或缺乏端粒酶活性,提示端粒酶的活化与肿瘤的发生、发展明显相关.目前,端粒和端粒酶已成为肿瘤及生命科学一个新的研究热点.本文就近几年来有关端粒、端粒酶及其与癌症关系和可能成为癌症治疗新靶点的研究概况作一综述,探讨端粒酶对恶性肿瘤的诊断、治疗及预后作用的意义和前景.     

癌易感基因

大多数情况下,肿瘤发生过程都包含2个或更多的体细胞遗传事件。在种系细胞突变引起显性遗传性肿瘤的基因,也可能诱发体细胞突变而引起非遗传性肿瘤。有些基因可能影响靶细胞的数量或“一次击中”干细胞的增殖。这些不是肿瘤发生过程中的危象事件,但是这些基因可能影响癌症发生率。另一些基因,如Bloom's综合征基因,可能影响第一次和第二次事件的发生率。还有些基因则影响肿瘤发展和转移,如影响小肿瘤的血管形成。     

癌瘤生物学研究近况(下)

二、癌变机理:细胞转化和基因功能表达 从细胞生物学角度看,癌细胞的形成和转化中涉及两个基本问题: 1.转化有没有引起基因或DNA的结构的变化?或者癌细胞的产生或致癌始动的基础是遗传的还是外遗传的改变? 此问题久已争论。体细胞突变理论在1915年前后提出。1926年证明X-射线引起突变致癌,后发现多环烃与DNA交互作用,致突变性和致癌性的相关以及肿瘤的染色体研究都支持了癌变的遗传理论。     

甲状腺肿瘤的分子生物学研究现状

研究表明肿瘤是细胞中多种基因突变积累的结果 ,这些基因突变主要发生在三类细胞基因 ,即癌基因 (ｏｎｃｏｇｅｎｅ)、抑癌基因ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅ)、和ＤＮＡ修复基因 (ＤＮＡｒｅ ｐａｉｒｇｅｎｅ)。其中绝大多数肿瘤的基因突变都是体细胞突变。许多动物及人类肿瘤的发生与原癌基因序列的过度表达、突变或缺失有关。癌基因的扩增导致恶性肿瘤的发生。研究发现甲状腺癌的早期发生与ｒａｓ、ｐ5 3、ｒｅｔ等的基因突变存在着密切的关系 ;甲状腺癌的转移与粘附分子ＣＤ4 4密切相关 ;多种生长因子的共同作用构成了甲状腺…     

比较性基因组杂交——一种肿瘤基因诊断的筛选方法

比较性基因组杂交是一种分子细胞遗传学方法,可从染色体及亚染色体水平了解肿瘤的基因变异,并可对变异按DNA的增或失加以分类。这种分类具生物学意义,因为DNA的增益提示一个肿瘤基因的活化,而其损失则提示一个肿瘤抑制基因的灭活。这两种基因是恶性肿瘤形成与进展的基础。     

血液肿瘤的细胞遗传学研究进展

血液肿瘤的细胞遗传学研究进展高秀华综述王毓銮审校自１９６０年发现了第一个与一种恶性肿瘤特异相关的染色体异常—Ｐｈ￣１染色体以来，又有许多染色体异常被发现。并对某种肿瘤具有诊断性意义。这些特异染色体异常的发现不仅导致了许多重要基因和可能的白血病基因产物...     

肿瘤分子流行病学--肿瘤易感性、风险评价与预防(续3)

上接1999年第3期封四) 表5. 人类癌症的易感因素 目前已发现有35种家族性癌综合征,有25种为常染色体显性,6种为常染色体隐性,还有4种遗传方式有待确定,还有一些遗传病亦易患癌,考虑到这些内容国内已有评述,本节归类简述如下.1 显性遗传综合征显性遗传综合征由单个常染色体基因所决定,例如家族性腺瘤息肉病(FAP),受累个体在青春期长出成千上万的结肠息肉,其中一部分将恶变,除非做预防性结肠切除,在30～40岁间不可逆的发展成结肠癌.决定FAP的抑癌基因是APC,定位于5q21-q22.突变APC基因携带者的后代将有50%发展FAP的危险性.FAP的发生率约是1/6 000-1/13 000. 罕见的家族性Li-Fraumeni综合征患者,遗传有抑癌基因P53一个缺陷的等位基因,他们有很高的乳腺癌及其他恶性肿瘤的发病率,30岁时达50%,70岁可高达90%.约在一半的该综合征的家族中可检出P53基因的突变,大部分突变发生在P53基因的外显子5～8.这些肿瘤用放射线治疗时,增加放疗诱发二次肿瘤的机会. 视网膜母细胞瘤(Rb)基因是婴幼儿恶性胚胎瘤,起源视网膜母细胞,Rb的发生率为1/3 500-1/25 000,60%的为单侧非遗传的,15%为单侧遗传的,25%为双侧遗传的,男女同样受累及,在占总数40%遗传性Rb中,约20%～30%患者为新的种系突变.决定Rb的抑癌基因为RB1,定位于13q14,有7个外显子,长度超过180 Kb,转录mRNA长约4.7 Kb,其蛋白产物约为928氨基酸,是细胞生长的调控因子,它是通过隔离细胞周期演进所必须 DNA转录因子(各种核蛋白)而发挥作用的. 近年研究较多的遗传性乳腺/卵巢癌和遗传性乳腺/其他癌综合征,分别由抑癌基因BRCA1(17q21)和BRCA2(13q21-q23)所决定,其发病率因人群不同而不同,总体上约占全部乳腺和卵巢癌的6%～10%.据估计,携带有乳腺癌易感基因BRCA1的妇女,有70%发生乳腺癌的风险.遗传性非息肉型结肠癌(HNPCC),是由DNA错配修复基因种系突变引起,目前已鉴定的抑癌基因有hMLH1(3p21.3),hMSH2(2P22-P21),hPMS1(2q31-q33),hPMS2(7q22)和hMSH6,这种基因产物都构成多聚DNA错配修复复合体.在已研究的HNPCC家族中,90%以上的种系突变是来自hMLH1和hMSH2.上述种系突变基因的携带者80%将发生大肠癌,HNPCC约占全部大肠癌的6%～10% .2 隐性遗传综合征这一类常染色体基因隐性综合征,多因DNA修复缺陷、DNA复制时无效"校对”,以及染色体的不稳定性等增加了自发突变率,从而使缺陷基因纯合子易患癌,同时缺陷基因的杂合子在人群中的数量相当可观,其中某些缺陷基因的杂合子亦易患肿瘤,故这些综合征在肿瘤防治也有重要意义.罕见的毛细血管扩张性共济失调(AT)发病率在1/30 000～1/100 000.在地中海地区的人群中较多,约10%的纯合子少儿时期患淋巴瘤、网织肉瘤和白血病等;杂合子携带者患癌风险虽比纯合子低得多,但由于这一基因型在人群中较常见(14‰),据估计在美国与7%或更多的乳腺癌发生有关.AT综合征基因为ATM(11q22.3),互补群A、C、D和E世界性分布,A=55%,C=28%,D=14%,E=3%,这些互补组所有的突变都定位在一个基因上.应引起注意,AT患者通常对电离辐射敏感,用常规剂量的放射线治癌可能是致命的. 着色性干皮病(XP)患者的细胞,不能对UV引起的DNA嘧啶二聚体进行切除修复,该综合征已发现有7个互补组(A-G),有相应的基因XpA-XpG. 它们定位于不同的染色体上.已发现的各种突变多为点突变.XP发病率随人种不同而异,如美国为1/1 000 000,而日本为1/40 000.XP患者对阳光中UV过敏,在20岁前比一般人群增加2 000倍的基底细胞癌和鳞癌的发病率,常为多发性肿瘤.第一个皮肤肿瘤发生的平均年龄为9岁,其他发生的肿瘤有黑色素瘤,肉瘤也偶有报告. 常染色体隐性单基因综合征还有Bloom 综合征(BLM), 在犹太人中发病率较高,临床特点为生长障碍伴局部毛细血管扩张、免疫功能下降,1/6 BLM 患者将患白血病及各种肿瘤.BLM基因定位于15q26.1,推测是DNA解旋酶.Fanconi贫血(FA)表现为进行性骨髓衰竭,纯合子患儿多死于全血减少性疾病,幸存者常患急非淋白血病、肝细胞肝癌以及头颈部、食管等的鳞癌.已确定FA有5个互补组,5种相应基因已有3种已定位于不同染色体上.3 染色体异常病一些遗传性染色体异常病可伴有肿瘤易感性的增加,例如先天性愚型(Down氏综合征)为21染色体3体,患儿智力低下,易患多种肿瘤.与同龄儿童相比,白血病发病率高出20倍.原发性小睾丸症(Klinefetor综合征)为男性多一条X染色体,患者睾丸发育不全,白血病发病率明显增加,男性乳腺癌发病率几乎与女性相同.在一家族性肾母细胞癌,患者体细胞均有特异性易位t(3;8)(p21,q24)(体质性染色体异常),具有这种染色体异常的家族成员有较高的患癌风险,如该家族中有特异性易位的3名携带者,出生后6个月出现肿瘤. 遗传性癌相关基因的研究明显有助于理解非遗传、散发性癌存在的体细胞突变.通常遗传性癌和散发性癌有着类似的遗传学改变,例如引起Li-Fraumeni综合征的P53基因突变,同时存在于约一半散发性癌中.不同的是,遗传性癌已从遗传获得一个突变的基因,使一些个体处于癌变的"快车道”上,而另一些人则要通过两次体细胞P53突变,才能启动癌变,因此需要较长的时间.有如种系APC基因的腺素、丙三烯、生物胺等的生物转换。Ⅱ相代谢酶能催化内、外源物质经氧化代谢产生的活性中间产物,与多种由内源性分子如谷胱甘肽、葡糖醛酸甙或硫酸 2 代谢酶遗传多态性的检测方法 代谢酶遗传多态性表现在酶活性和底物特异性等的差异,这是由于其构成蛋白中氨基酸组成甚至仅是个别氨基酸的改变所致,代谢酶的遗传多态性是由编码该酶基因的多态性所决定.所谓遗传多态性,即在一确定的人群中,在同一基因位点存在2个或2个以上的等位基因.基因多态性不同于突变,它在人群中的出现频率比突变所能维持的要高,一般超过1%.在一些情况下多态性并不影响氨基酸的组成,但可以改变基因的表达.从目前的研究结果看来,基因的多态性仅对功能有中等度以下的影响.在进化过程中,若多态的等位基因对人体有显著有害的作用,会被淘汰,不可能在人类基因库中长期保持较高的频率. 根据对外源物代谢的程度,遗传多态性与三类表型相关,高效代谢(extensive metabolism, EM)是正常人群的特征;低效代谢(poor metabolism,PM)使特定外源物积累,为典型的常染色体隐性性状,是该位点正常等位基因突变或缺失的结果;超效代谢(ultraextensive metabolism,UEM)较正常增加了对外源物的代谢,为常染色体显性性状,是相关基因扩增的结果.这样检测代谢酶的多态性可从表型与基因型两个水平上进行检测.     

X染色体连锁基因RSK4在乳腺癌中的表达及进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一.肿瘤的发生、发展是多种基因共同作用的结果 .与常染色体上的抑癌基因相比,X染色体连锁的抑癌基因更容易因甲基化或突变等而失活.核糖体S6蛋白激酶4(ribosomal protein S6 kinase 4,RSK4)作为一个X染色体连锁基因,可抑制细胞的生长、增殖和分化.RSK4 过表达可使细胞增殖下降,使停滞在G0～G1期的细胞增加.RSK4可能是乳腺癌的一个与X染色体连锁的抑癌基因.     

遗传性非息肉病性大肠癌的诊治进展

遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)是一种常染色体显性遗传病，错配修复基因的种系突变是发病基础，在散发性大肠癌中遴选HNPCC家族，并对HNPCC患者及其家属进行基因检测可以发现HNPCC相关肿瘤的高危人群，使家族中发病率低的成员免受长期医疗随访之苦，而且对HNPCC相关肿瘤患者进行预防性手术有较大的临床意义。     

肿瘤干细胞学说与肝癌的相关研究进展

肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,在我国每年大约有25万人死于肝癌,位居恶性肿瘤死亡率的第二位,是严重威胁人们健康乃至生命的恶性疾病。目前对肝癌的治疗主要有手术、放疗、化疗及生物治疗等,总体治疗效果不佳。近年肿瘤干细胞（tumor stem cells,TSC）学说备受人们关注,认为肿瘤起源于干细胞,肿瘤的生长是肿瘤中极少量肿瘤干细胞增殖的结果,     

胚系表观突变与人类肿瘤

表观突变是指表观遗传调控出现错误,导致正常情况下表达的基因沉默或者正常情况下沉默的基因转录表达。表观突变通常被认为是局部体细胞事件,一般只存在于病变组织。但是,最近几年关于遗传性非息肉性结直肠癌的研究发现,在部分患者中,所有检测的正常组织均存在MLH1单等位基因启动子区域CpG岛甲基化,并证实这种异常甲基化是肿瘤形成的病因。随后,关于其他抑癌基因MSH2与BRCA1等的胚系异常甲基化也陆续有报道。这提示,表观突变也可以起源于胚系（生殖细胞形成期或胚胎发育早期）,从而造成全身细胞广泛的基因转录沉默。这种胚系表观突变类似于经典的基因胚系序列突变,可能成为人类疾病发生的病因。本文着重对近年来抑癌基因胚系表观突变研究进展作一综述,探讨胚系表观突变可能的产生机制和代间遗传的可能性,并展望其给人类疾病病因研究所带来的深远影响。     

p73基因与肿瘤

癌基因的激活和抑癌基因的失活是人类恶性肿瘤发生和发展的重要原因。p53基因是与人类肿瘤相关性最高的基因,近半数的恶性肿瘤与p53基因的突变有关,而p73基因是1997年发现的p53基因家族的一个成员,近年来对其结构、功能、分布和表达情况都有了深入的研究。我们就p73基因的研究现状以及其在人类肿瘤中的表达情况作一综述。p73基因定位于1p36.33,由13个外显子和12个内含子组成,表达相对分子质量为73×103的蛋白,在结构上与p53蛋白有同源性。p73过表达时能抑制细胞生长和诱导细胞凋亡,但是病毒原癌蛋白却与p73没有相互作用。C-Ab1激酶可以活化p73基因并参与凋亡反应。p73基因敲除的小鼠没有肿瘤易患现象发生,但却有严重的发育异常。p73基因在神经母细胞瘤中不常发生突变,在肺癌、食管癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌表达增高,在淋巴瘤和某些白血病表达降低。与p53基因有明显的不同,p73基因有自己独特的功能。对于野生型p73基因在多种人类肿瘤中过表达的一种解释是,p73基因的过表达可能是一种p53基因失活的代偿反应,虽然这种作用可能无法完全替代p53基因的作用。但是目前研究已经证实p73基因很少突变,而且在肿瘤组织中存在异常表达,增加其表达可能诱导肿瘤细胞的凋亡,并且在p53基因突变时起抑制肿瘤细胞增殖的作用。因此增强p73基因表达也许是恶性肿瘤治疗的一种新方法。     

侵袭性纤维瘤病中的APC和β-catenin基因及8号染色体异常

目的 探讨8号染色体、APC和β-catenin基因异常在侵袭性纤维瘤病发生机制中的作用.方法 采用荧光原位杂交(FISH)方法,检测20例侵袭性纤维瘤病患者8号染色体;采用聚合酶链反应-变性高效液相色谱技术-测序的方法,分析69例患者APC基因和β-catenin基因的突变.结果 在侵袭性纤维瘤病中,复发患者8号染色体三体(trisomy 8)的阳性率(62.5%,5/8)显著高于原发患者(8.3%,1.12).APC基因的体细胞碱基置换突变率为26.1%(18.69),β-catenin基因的体细胞碱基转换突变率为18.8%(13.69);β-catenin蛋白异常表达率为47.8%(33/69).APC基因和β-catenin基因突变阳性患者与阴性患者比较,差异无统计学意义(P=0.001).β-catenin异常表达阳性患者的c-myc表达率(69.7%,23/33)显著高于阴性患者(22.2%,8/36),两者之间有正相关关系.肿瘤中Ki-67表达阴性,细胞凋亡指数在0.01-0.05之间,c-myc和cylinD1表达阳性患者的凋亡指数显著低于阴性患者.结论 侵袭性纤维瘤病中trisomy 8可能用来确定某些具有高复发风险的侵袭性纤维瘤病亚型.侵袭性纤维瘤病中APC基因和B-catenin基因存在突变,Wnt通路存在异常,对肿瘤发生发展的促进作用可能是通过抑制细胞凋亡实现的.     

基因芯片技术在骨肉瘤研究中的进展

肿瘤的发生发展是一个复杂过程，往往涉及多个基因的改变，包括正常基因的突变或缺失，癌基因的异常扩增和表达以及多个基因的协同作用，加之基因本身多效性和机体免疫因素，最终决定肿瘤表型的表达与否。骨肉瘤是一种起源于间叶组织的骨原发性恶性肿瘤，治疗困难，死亡率高，其早期转移是造成患者死亡的主要原因，对骨肉瘤发生、发展、转移等相关基因的研究，将对其发病的分子生物学机制、早期诊疗和预后判断等方面发挥重要作用。基因芯片这一高通量基因表达分析平台，能在一张芯片上于同一实验条件下同时筛检众多基因的差异表达，为肿瘤的基础和临床研究开辟了新的途径，近年来，已越来越多地应用于骨肉瘤研究。     

肿瘤易感人群中P53基因突变的意义

越来越多的证据表明,几乎所有类型肿瘤都具有一定的家族聚集性.这种现象除与接触环境致突变物质有关外,另外一个更为重要的因素是体内存在肿瘤易感基因.近年来,通过分子基因技术已经对一些肿瘤易感基因进行了染色体定位.这些基因包括视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)、神经纤维瘤基因(WT_1基因)、家族性多发性结肠息肉APC基因及Li-Fraumeni综合征P53基因.利用染色体及基因技术研究遗传疾病,已经积累了大量的经验.然而,到目前为止,对于肿瘤易感基因遗传突变理论的研究还是很有