FGF/FGFR信号通路在肺鳞癌靶向治疗中的研究进展

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺鳞癌是仅次于肺腺癌的非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的组织学类型,与肺腺癌相比,肺鳞癌的靶向治疗进展明显滞后。FGF/FGFR信号通路的异常改变与很多肿瘤有关,特别是肺鳞癌。FGFR基因扩增、体错义突变、染色体异位是诱导该通路改变的常见机制,故该通路可能是靶向治疗的新方向。本文将对在NSCLC中,特别是肺鳞癌,FGFR的改变以及相关的抑制剂作一综述。     

FGFR1和IGF1R在肺鳞癌中的表达及其临床意义

目的 探讨成纤维生长因子受体1（FGFR1）、胰岛素样生长因子受体1（IGF1R）在肺鳞癌组织中的表达及两者的临床意义。方法 采用免疫组化法检测260例肺鳞癌术后患者的癌组织及40例癌旁正常组织中FGFR1、IGF1R的表达,分析两者表达与临床病理特征及预后的关系。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,用Cox回归模型分析影响肺鳞癌预后的独立因素。结果 FGFR1、IGF1R在肺鳞癌组织中的阳性表达率分别为51.92％（135／260）、55.4％（144／260）,均明显高于癌旁正常组织的32.5％（13／40）、30.0％（12／40）,差异均有统计学意义（P＜0.05）。FGFR1在肺鳞癌组织中的表达与吸烟、淋巴结转移有关,IGF1R表达仅与淋巴结转移有关（P＜0.005）。FGFR1、IGF1R蛋白阳性表达者的中位OS分别为38.21个月、38.48个月,均低于阴性表达者的42.55个月、42.51个月（P＞0.05）。Cox多因素分析显示,FGFR1、IGF1R表达及淋巴结转移为肺鳞癌患者术后的独立预后因子。结论 FGFR1、IGF1R均参与了肺鳞癌的发生、发展,并且二者均为肺鳞癌的不良预后指标,并有望成为分子靶向治疗的新靶点。     

成纤维细胞生长因子受体1和血管内皮生长因子在肺鳞癌中的表达及与预后的关系

目的 观察成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)和血管内皮生长因子(VEGF)在肺鳞癌中的表达,并分析其与预后的相关性.方法 收集肺鳞癌组织标本135例和癌旁组织标本125例.采用免疫组织化学染色法检测不同肺组织中FGFR1和VEGF的表达水平,分析两者表达与临床病理参数的关系.肺鳞癌患者预后的影响因素采用Cox多因素分析.结果 肺鳞癌组织标本中FGFR1和VEGF的阳性表达率和表达水平均高于癌旁组织(P﹤0.05);在肺鳞癌组织中,FGFR1阳性表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移、远处器官转移及TNM分期有关(P﹤0.05),VEGF阳性表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移及TNM分期有关(P﹤0.05);Cox多因素分析结果显示,肿瘤分化程度、淋巴结转移、TNM分期、FGFR1及VEGF均为肺鳞癌预后的独立因素(P﹤0.05).结论 肺鳞癌患者的FGFR1和VEGF表达水平升高,并在肿瘤分化、淋巴结转移、TNM分期及预后中发挥重要作用.     

肺鳞癌的分子病理学研究进展

肺鳞癌是最具代表性的多发于吸烟人群的恶性肿瘤。目前研究多集中在肺腺癌和不吸烟患者,对鳞癌分子病理学改变的认知远远落后于腺癌。未来非小细胞肺癌的研究热点将集中在鉴定不同肺癌亚型的分子改变及研发相应靶点的靶向治疗药物。近来研究已发现多个具有潜在临床指导意义的抗肿瘤靶点并即将制成鳞癌基因图谱,有望为鳞癌的基因分型提供依据。本文将对肺鳞癌分子病理学的最新研究进展作一综述。     

FGFR1在乳腺癌内分泌治疗中的研究进展

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,我国乳腺癌发病率呈上升趋势。目前乳腺癌的综合治疗使患者获得了较高的生存率。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要措施之一,但其原、继发耐药是目前治疗中面临的主要问题。因此探讨内分泌治疗的耐药机制和寻找新的内分泌治疗靶点对于改善乳腺癌内分泌治疗失败患者的预后显得尤为重要。近年来许多研究表明,FGFR1在肿瘤发生、发展中起着重要作用。虽然目前研究显示,在部分乳腺癌中bFGR及受体FGFR1过度表达,但对乳腺癌组织中FGFR1表达情况的临床研究目前仍较少。本文就bFGF及FGFR1与乳腺癌内分泌治疗的意义作一综述。     

肺腺鳞癌的研究进展

相对于肺腺癌(AC)、肺鳞癌(SCC)而言,肺腺鳞癌(ASC)的发生率较低,占全部肺癌的1%~4%.ASC包含腺癌性成分及鳞状细胞癌样成分,两种成分占比均超过10%方可确诊.ASC是一种少见但侵袭性较强的肺部肿瘤,随着大规模基因检测的便捷性、经济性和准确度的提高,许多证据表明ASC并非简单的腺癌与鳞癌类型的混合,其具有更复杂的独特的分子表型.对于ASC临床特征和分子病理学特点的深入研究,不仅有助于更好地理解肺癌表型转换、肿瘤发展起源和肿瘤异质性等科学问题,更有助于发展个体化治疗.本文就ASC的影像学诊断、临床病理特征及分子特征作一综述.     

EGFR-TKIs治疗术后复发肺腺鳞癌患者的临床研究

  目的  分析表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治疗术后肺腺鳞癌（adenosquamous carcinoma of the lung,ASC）患者的疗效。  方法  回顾性分析2006年1月至2014年12月上海交通大学附属胸科医院诊治的ASC 205例,采用描述性分析及Kaplan-Meier法进行生存分析。  结果  筛选出27例EGFR突变并接受TKIs治疗的ASC患者,其中15例患者存在19号外显子缺失突变,12例患者存在21号外显子点突变。临床疗效方面,9例患者部分缓解（partial response,PR）,11例患者疾病稳定（stable disease,SD）,疾病控制率（disease control rate,DCR）为74.1%。生存分析结果显示,术后中位生存时间为39.0个月（95% CI:25.6~52.4）,中位无进展生存时间为15.0个月（95% CI:12.9~17.1）,3、5年生存率分别为51.9%、15.3%。  结论  具有EGFR敏感突变的ASC患者能够从TKIs治疗中获益,推荐对ASC患者进行常规EGFR基因突变检测,实现个体化、多学科治疗以改善患者预后。      

肺鳞癌治疗进展

正1组织学类型与治疗历史回顾20多年前,医生多认为肺鳞癌的主要治疗手段是局部治疗,对肺鳞癌患者大多不考虑化疗。后来研究发现,晚期肺鳞癌患者也可从化疗中获益。人们又简单地将鳞癌及腺癌等非小细胞类型的肺癌都统归为非小细胞肺癌,针对非小细胞肺癌的     

肺鳞癌患者EGFR基因突变状态与EGFR-TKIs疗效分析

摘 要：［目的］ 分析肺鳞癌患者表皮生长因子受体（EGFR）基因的突变状态,观察表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）对EGFR敏感突变肺鳞癌患者的临床疗效。［方法］ 回顾性分析广西医科大学附属肿瘤医院2013年11月至2017年8月行EGFR基因检测的肺鳞癌患者172例,利用突变扩增阻滞系统（ARMS）的方法进行EGFR基因检测,分析患者的临床病理特征,随访EGFR-TKIs靶向治疗的EGFR敏感突变肺鳞癌患者。［结果］ 172例肺鳞癌患者中,EGFR基因敏感突变15例,突变率为8.7%,在EGFR基因突变患者中,女性、不吸烟患者EGFR基因突变率高于男性、吸烟患者（22.2% vs 5.1%,16.7% vs 4.5%）（P=0.001,P=0.007）。不同分化程度、不同分期、标本类型、癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原正常或升高之间EGFR基因突变率差异无统计学意义（P>0.05）。EGFR基因敏感突变肺鳞癌患者中,5例一线、1例二线使用EGFR-TKIs治疗,其客观有效率为33.3％,疾病控制率为83.3％,中位无进展生存期为4.9个月,中位总生存期为10.75个月,副反应为皮疹2例,均为1级。［结论］ 肺鳞癌患者EGFR基因突变率与性别和吸烟史相关,女性、不吸烟者EGFR突变率高于男性、吸烟者。EGFR-TKIs对EGFR敏感突变的肺鳞癌患者具有一定临床疗效,副反应可耐受。     

肺鳞癌靶向治疗研究现状

随着肺癌驱动基因研究的逐步深入,肺癌靶向治疗已取得较大进展。与肺腺癌相比,肺鳞癌的靶向治疗进展明显滞后。对肺腺癌临床疗效确切的靶向药物,如：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）、棘皮类微管相关样蛋白-4（echinodern microtubule-associated-protein-like 4, EML4）-间变型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因抑制剂等,均对肺鳞癌疗效欠佳,目前肺鳞癌缺少有效的靶向治疗药物。因此,迫切需要对肺鳞癌的驱动基因和靶向治疗进行更深入的研究。本文将对肺鳞癌靶向治疗的研究现状作一综述。     

FGFR gene alterations in lung squamous cell carcinoma are potential targets for the multikinase inhibitor nintedanib

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) gene alterations are relatively frequent in lung squamous cell carcinoma (LSCC) and are a potential targets for therapy with FGFR inhibitors. However, little is known regarding the clinicopathologic features associated with FGFR alterations. The angiokinase inhibitor nintedanib has shown promising activity in clinical trials for non‐small cell lung cancer. We have now applied next‐generation sequencing (NGS) to characterize FGFR alterations in LSCC patients as well as examined the antitumor activity of nintedanib in LSCC cell lines positive for FGFR1 copy number gain (CNG). The effects of nintedanib on the proliferation of and FGFR signaling in LSCC cell lines were examined in vitro, and its effects on tumor formation were examined in vivo. A total of 75 clinical LSCC specimens were screened for FGFR alterations by NGS. Nintedanib inhibited the proliferation of FGFR1 CNG‐positive LSCC cell lines in association with attenuation of the FGFR1–ERK signaling pathway in vitro and in vivo. FGFR1 CNG (10.7%), FGFR1 mutation (2.7%), FGFR2 mutation (2.7%), FGFR4 mutation (5.3%), and FGFR3 fusion (1.3%) were detected in LSCC specimens by NGS. Clinicopathologic features did not differ between LSCC patients positive or negative for FGFR alterations. However, among the 36 patients with disease recurrence after surgery, prognosis was significantly worse for those harboring FGFR alterations. Screening for FGFR alterations by NGS warrants further study as a means to identify patients with LSCC recurrence after surgery who might benefit from nintedanib therapy.     

肺鳞癌骨转移因素分析

目的:分析肺癌诊断因素与肺鳞癌全身骨显像骨转移之间的关系。方法:回顾性分析185例肺鳞癌患者的全身骨显像及肺癌有关的肿瘤标志物,以全身骨显像为诊断骨转移的金标准。单因素方差分析和ROC工作曲线下面积比较,得出肺癌肿瘤标志物与肺鳞癌全身骨显像骨转移之间的关系。结果:单因素方差分析结果:NSE、CEA、ProGRP、ALP,均P＞0.05,差异无统计学意义,与骨转移无关;CYFRA21-1、SCC、CA125,均P＜0.05,差异有统计学意义,与骨转移有关;ROC受试者工作曲线结果:CEA(AUC=0.542,P=0.395)、ProGRP(AUC=0.577,P=0.116)、ALP(AUC=0.506,P=0.900),AUC均近于0.5,诊断准确性不高,且其P＞0.05,差异无统计学意义;CYFRA21-1(AUC=0.687,P=0.000)、NSE(AUC=0.679,P=0.000)、SCC(AUC=0.638,P=0.005)、CA125（AUC=0.660,P=0.001）,AUC近于0.7,诊断准确性较高,均P＜0.05,差异有统计学意义,与骨转移有关。结论:CEA、ProGRP、ALP与骨转移无关,不具有对肺鳞癌骨转移的预测和诊断意义;CA125、CTFRA21-1、NSE、SCC与骨转移有关,对肺鳞癌骨转移具有预测和诊断意义。     

HPV感染在口腔鳞癌中的研究进展

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤,预后较差,整体5年生存率较低,世界卫生组织预计在未来十几年中OSCC的发病率将持续上升。除了烟草、槟榔、饮酒等因素,人乳头瘤病毒(HPV)感染也被确定为危险因素,HPV的感染与OSCC的发生及预后有着密切的关系,目前研究表明,HPV感染逐渐成为OSCC的主要致病因素。HPV感染引起的OSCC可能会成为OSCC中一种发病机制、肿瘤微环境、生物学行为和预后都相对独特的一种类型。笔者通过广泛查阅文献,围绕HPV在OSCC中作用机制、HPV阳性OSCC的特征及HPV与OSCC治疗和预防的相关性的研究进展进行总结。     

FGF19/FGFR4信号通路在肝细胞癌中的研究进展

成纤维细胞生长因子19（FGF19）是成纤维细胞生长因子家族中的一员,通过与成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）结合,不仅参与胆汁酸、葡萄糖、脂质和能量代谢的调节,还与肝细胞癌的发生、发展和转移密切关系。研究发现,FGF19/FGFR4信号通路通过多种途径促进肝细胞癌细胞生存、增殖、侵袭与转移,阐明FGF19/FGFR4信号通路在肝细胞癌进程中的作用机制可为其靶向治疗提供依据。     

microRNA在舌鳞状细胞癌中的研究进展

舌鳞状细胞癌(tongue squamous cell carcinoma,TSCC)是一种常见于颌面部恶性程度较高的肿瘤,其发病机制较为复杂,具有较高的恶性程度,复发和转移常导致其预后较差。研究发现,microRNA表达谱可以作为可靠稳定的生物学指标,对肿瘤进行早期诊断和预后判断。本文依据最近该领域研究进展就microRNA的特点,与肿瘤的关系以及在舌鳞状细胞癌中的研究作一综述。     

晚期肺鳞癌靶向及免疫治疗进展

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中,肺鳞癌（squamous-cell lung cancer,SQCLC）为一种常见的病理类型。近年来,许多学者针对肺鳞癌的靶向药物与免疫制剂进行大量的科学研究及临床试验,EGFR单克隆抗体、VEGFR的单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等多种药物已在临床试验中取得了一定成果。本文对晚期肺鳞癌的分子靶向治疗及免疫治疗进行系统性的阐述,通过分析其在提高患者生存率、改善生存质量等方面取得的实质性研究成果,探讨目前临床上晚期肺鳞癌的靶向及免疫治疗进展及未来发展方向。     

FGFR4基因状态与晚期非小细胞肺癌患者临床病理特征及预后的关系

目的:研究FGFR4基因与晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者临床病理特征及预后的关系。方法:采用高通量测序技术筛选肿瘤标本中的FGFR4基因突变状态。通过卡方检验分析FGFR4基因突变状态与临床病理特征的相关性。用Logistic分析其疗效。用Kaplan-Meier曲线和COX模型评估患者生存。结果:在163例晚期非小细胞肺癌患者中FGFR4基因突变患者共有48例（29.4%）。FGFR4基因突变状态与患者的性别、年龄、吸烟史、病理类型、ECOG评分、T分期、是否有淋巴结转移、EGFR及ALK基因状态无明显相关性（P>0.05）。FGFR4野生型患者的一线疗效明显优于突变型的患者（突变型vs野生型,P<0.001）,FGFR4野生型患者的疾病控制率（DCR）达68.6%。生存分析显示,突变型患者的中位OS和中位PFS短于野生型的患者（中位OS:16个月vs 43个月,P<0.001;中位PFS:8个月vs 14个月,P<0.001）。多因素结果显示,ECOG 2~3分（HR=2.353,95%CI:1.259~4.398,P=0.007）、有淋巴结转移（HR=3.754,95%CI:2.310~6.101,P＜0.001）、FGFR4基因突变（HR=2.517,95%CI:1.521~4.165,P＜0.001）是影响患者生存的独立危险因素。结论:FGFR4基因影响晚期非小细胞肺癌的预后,野生型患者的生存时间明显长于突变型患者。     

FGFR1和MMP3在食管鳞状细胞癌中的表达及临床意义

目的:观察成纤维细胞成长因子受体1(fibroblast growth factor receptor1,FGFR1)和基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3,MMP3)基因和蛋白在食管鳞癌、癌旁及正常食管组织中的表达情况,探讨它们与食管鳞癌患者临床病理特征之间的关系.方法:采用RT-qPCR、Western blot和免疫组织化学染色检测78例食管鳞癌组织(鳞癌组)、35例食管鳞癌癌旁组织(癌旁组)及35例正常食管组织(正常组)中FGFR1和MMP3 mRNA及蛋白的表达,并分析其与肿瘤临床病理特征之间的关系.结果:FGFR1和MMP3 mRNA在食管鳞癌组表达水平显著高于癌旁组和正常组,差异具有统计学意义(P＜0.05).在癌旁组和正常组表达差异无统计学意义(P＞0.05).FGFR1和MMP3蛋白在食管鳞癌组中的表达率和表达水平明显高于癌旁组和正常组,差异具有统计学意义(P＜0.05).在癌旁组及正常组表达率及表达水平差异均无统计学意义(P＞0.05).FGFR1和MMP3蛋白在食管鳞癌中的表达与患者性别、年龄、肿瘤分化程度无关(P＞0.05),而与肿瘤浸润深度、淋巴结是否转移及TNM分期相关(P＜0.05).食管鳞癌中,FGFR1和MMP3的蛋白表达呈正相关(r=0.303,P＜0.05).结论:FGFR1和MMP3在食管鳞癌中均高表达,两者可能与食管癌的侵袭和转移有关.     

奥希替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)突变的发现以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效的证明，标志着非小细胞肺癌(NSCLC)精准药物使用时代的到来。奥希替尼是针对EGFR TKI敏感突变和野生型EGFR T790M突变，同时保留野生型EGFR的第三代TKI。因其在临床试验中表现出的显著临床有效性和良好安全性，2015年及2016年初，美国及欧洲首次批准了奥希替尼用于接受EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的治疗，2017年3月奥西替尼正式在我国获批上市。本文主要就奥希替尼在NSCLC治疗中的研究进展进行综述。