PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用

程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.     

PD-1/PD-L1免疫治疗在恶性肿瘤中的研究进展

<正>免疫治疗是肿瘤综合治疗的新热点,其中PD-1/PD-L1免疫治疗在很多恶性肿瘤治疗中发挥着重要作用,引起关注。目前,应用于临床治疗的靶向PD-1/PD-L1药物主要有Nivolumab、Pembromizumab和Atezolizumab等,在恶性肿瘤的治疗中已取得显著效果。     

抗PD-1/PD-L1疗法致免疫相关不良反应机制及预测标志物的研究进展

抗程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)和抗程序性死亡受体配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)是目前广泛使用的免疫检查点抑制剂,在肿瘤免疫治疗方面取得了巨大的成就,但同时也导致免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs),严重者甚至会导致患者死亡。因此,明确irAEs的发生机制,提早预测irAEs非常重要。本文由细胞、免疫系统、个体水平层面对抗PD-1/PD-L1疗法致irAEs的发生机制进行了总结,并从一般临床特征、免疫细胞因素、细胞因子相关、基因表达结果等方面汇总了irAEs的预测指标。     

PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用

PD-1/PD-L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员，参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免疫调节过程。PD1是一个主要表达在活化T细胞上的抑制性受体，与其配体PDL1结合，可显著抑制T细胞的活化和增殖，并调节细胞因子的表达和分泌。PDL1则广泛表达在多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明，多种人类肿瘤大量表达的PDL1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关，成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PDL1分子，与T细胞上的受体PD1的结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。阐明PD1/PDL1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的作用，并尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗，对进一步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。     

PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用

PD-1／PD—L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员，参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免疫调节过程。PD-1是-个主要表达在活化T细胞上的抑制性受体，与其配体PD—L1结合，可显著抑制T细胞的活化和增殖，并调节细胞因子的表达和分泌。PD—L1则广泛表达在多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明，多种人类肿瘤大量表达的PD．L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关，成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD—L1分子，与T细胞上的受体PD-1的结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。阐明PD-1／PD—L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的作用，并尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗，对进-步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。     

免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在恶性肿瘤中的治疗进展

人体的免疫系统是人体进行免疫应答和免疫功能的重要存在,免疫系统具有识别和排除抗原性异物、和人体其他系统协调,一起维护人体生理平衡的功能。免疫系统完善的人体依旧可以导致肿瘤的发生,提示人们恶性肿瘤可以逃避免疫监视,具有免疫逃逸功能。     

PD-1/PD-L1通路在髓系肿瘤中的研究进展

在免疫系统中,为防止免疫反应过度,细胞表面会有抑制免疫反应的检查点,其中程序性死亡受体-１(programmed death-1,PD-1)与其程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1）就是其中的一对免疫检查点,肿瘤细胞通过表达PD-L1与免疫细胞上的PD-1受体结合,使得肿瘤细胞可以逃避免疫细胞的攻击。研究表明,PD-1及PD-L1在多种实体肿瘤组织及免疫细胞中存在过表达现象,导致抗肿瘤细胞功能消失,并且与不良预后相关,但在髓系肿瘤中的研究较少。因此本文从PD-1/PD-L1的生物学特点,目前在髓系肿瘤中的表达情况,以及传统化疗药物对该通路的作用作一综述,旨在为髓系肿瘤的诊疗提供新的靶点。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

免疫检查点抑制剂已被批准用于多种难治性实体肿瘤的治疗,如恶性黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肾癌等。其在复发/难治性淋巴瘤的治疗方面也展现出广阔的应用前景。程序性死亡受体-1及其配体(PD-1/PD-L1)通路是免疫检查点抑制治疗(checkpoint blockade therapy,CBT)的关键性通路之一。肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性,阻断免疫应答,从而实现免疫逃逸,最终促进肿瘤的发生、发展。新近研究发现PD-1/PD-L1通路在复发/难治性霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和部分非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中也发挥着重要作用。本文将简单介绍PD-1/PD-L1通路的生物学活性,总结针对该通路的免疫疗法在恶性淋巴瘤治疗中的研究进展。     

头颈部肿瘤组织中PD-L1的表达及临床意义分析

目的 探讨头颈部肿瘤组织中细胞程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达情况及临床意义。方法 将2015 年1 月至2016年6月收治的40例头颈部恶性肿瘤组织及20例头颈部囊肿组织的手术标本经包埋制作成蜡块,采用免疫组织化学SP二步法检测以上组织中的PD-L1蛋白表达情况,分析PD-L1表达水平与临床病理参数（年龄、性别、病理分化程度和临床分期）的关系。结果PD-L1在头颈部囊肿组织中不表达,头颈部肿瘤组织中的阳性表达率为65.0%（26/40）,高于头颈部囊肿组织,差异有统计学意义（P<0.05）。PD-L1表达与年龄、性别及病理分化程度无关（P>0.05）,而与患者的临床分期有关（P<0.05）。结论 PD-L1在头颈部恶性肿瘤组织中表达升高,可为头颈部恶性肿瘤的免疫靶向治疗提供参考。     

PD-1/PD-L1在结直肠癌中的研究进展

程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)与其配体(programmed death-ligand l,PD-L1)是目前免疫治疗中关注的焦点.PD-1与其配体PD-L1结合导致肿瘤微环境中T细胞衰竭及免疫逃逸,阻断PD-1与PD-L1结合是有效的治疗靶点.针对阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体通过美国FDA的审批己应用于临床,并已证实在恶性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著效果,目前该疗法在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗研究中也显示出了良好的疗效.本文对当前PD-1/PD-L1的分子结构、肿瘤免疫中的生物学功能和在结直肠癌微环境中的特点、临床病理分子特点、PD-1/PD-L1抑制剂治疗与耐药及预后方面的研究进展作一综述.     

免疫检查点PD-1/PD-L1阻断剂耐药机制的研究进展

免疫检查点蛋白通过复杂机制抑制抗肿瘤免疫,进而介导恶性肿瘤的“免疫逃逸”。2018年诺贝尔生理学或医学奖的两位得主发现了抑制上述机制的癌症疗法,为人类抗肿瘤治疗带来曙光。近年来,针对程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）的免疫检查点阻断治疗在多种恶性肿瘤中取得较好疗效,将肿瘤免疫治疗推向新的里程碑。然而继之出现的耐药问题,限制了其临床应用,成为这一领域新的难题。本文就PD-1/PD-L1阻断剂耐药现象及相关机制作一综述。     

PD-1/PD-L1拮抗剂在小细胞肺癌治疗中的研究进展

小细胞肺癌是以广泛转移和预后不良为特征的一种恶性肿瘤。虽然34%~85%的小细胞肺癌对化疗有效,但疾病进展迅速,后续的二线治疗效果很不理想,并且近几十年的治疗方案没有突破性进展。近几年生物治疗迅速发展,免疫治疗成为继靶向治疗后的又一次飞跃。程序性死亡蛋白-1(PD-1)与程序性死亡受体-配体1(PD-L1)结合,抑制了CD4^+和CD8^+T细胞的增殖和活化,负性调控机体免疫机制应答过程,从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸,促进肿瘤生长。PD-1/PD-L1拮抗剂在SCLC中的临床前及临床研究中均获得了良好效果,让更多的小细胞肺癌患者受益,尽可能的延长生存时间。本文就PD-1/PD-L1拮抗剂在小细胞肺癌中的研究进展作一综述。     

PD-L1表达调控机制及其对抗肿瘤免疫反应的影响

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程.肿瘤细胞通过抑制机体的抗肿瘤免疫应答,实现免疫逃逸,促进肿瘤生长.肿瘤免疫逃逸的分子机制是肿瘤免疫研究的核心问题之一.在T细胞介导的免疫反应中,程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)是关键的抑制性免疫检查点.肿瘤通过表达程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1),可以增强PD-1抑制信号,促进肿瘤免疫逃逸.研究肿瘤细胞如何调节PD-L1表达,有助于阐明肿瘤发生免疫逃逸的分子机制.近年来的研究发现,肿瘤细胞在基因转录、转录后调节以及蛋白翻译后修饰等多个环节对PD-L1表达进行调节,并且通过调控PD-L1的表达影响抗肿瘤免疫反应.这些研究为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点.     

免疫检查点PD-1／PD-L1通路在小细胞肺癌中的作用

小细胞肺癌（SCLC）主要的特点为生长迅速且早期易发生广泛转移。尽管SCLC对于化疗和放疗敏感,但几乎所有的患者均在治疗后发生复发转移,预后差。免疫检测点抑制剂,尤其程序化细胞死亡受体-1（PD-1）／程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）拮抗剂在SCLC的临床前和临床研究中均获得了良好效果,并且能够延长患者生存。免疫检测点疗法作为一种新兴的方法在未来可能会改变SCLC治疗模式。此外,有限的数据显示出PD-L1表达可能成为筛选获益人群一个有效的生物标记物。本文总结PD-L1作为标记物的发展历程,并同时阐述PD-1／PD-L1抑制剂在SCLC治疗中的进展。     

三阴性乳腺癌中PD-1、PD-L1的表达与肿瘤浸润性淋巴细胞及临床病理指标的相关性

目的:分析三阴性乳腺癌样本中PD-1、PD-L1的表达水平及其与肿瘤浸润性淋巴细胞及临床病理指标的相关性,探讨其临床意义。方法:免疫组织化学法检测132例乳腺浸润性导管癌患者样本中PD-1、PD-L1、CD4及CD8的表达情况;苏木精-伊红染色后计数癌间质中肿瘤浸润性淋巴细胞个数;回顾性分析病理报告中各项临床病理指标并随访患者预后。分析PD-1、PD-L1在三阴组和非三阴组中表达的差异,以及其与各指标之间的相关性。结果:相较于非三阴组,三阴性乳腺癌中PD-1（P=0.034）及PD-L1（P=0.037）高表达;三阴性乳腺癌中PD-1的表达与肿瘤浸润性淋巴细胞个数（P=0.015）、CD4表达（P=0.001）、ki-67指数（P=0.012）、淋巴结转移（P=0.027）、脉管癌栓（P=0.009）呈正相关,与月经初潮时间（P=0.031）呈负相关;PD-L1的表达与肿瘤浸润性淋巴细胞个数（P=0.022）、CD4表达（P=0.004）、 CD8表达（P=0.037）、ki-67指数（P=0.013）、体质量指数（P=0.004）、乳腺手术史或外伤史（P=0.029）呈正相关。结论:PD-1及PD-L1在三阴性乳腺癌中的表达水平显著高于非三阴组,其表达与肿瘤浸润性淋巴细胞的数目及分型相关,并与多种临床病理指标具有明确的相关性,提示PD-1、PD-L1及肿瘤浸润性淋巴细胞可以作为三阴性乳腺癌的诊断及预后评估的重要指标。     

PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义

程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1,CD279）为共刺激受体CD28超家族成员,主要表达在活化T细胞、B细胞、单核细胞以及自然杀伤细胞表面。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1,CD274）为PD-1的一个重要配体,广泛表达于肿瘤细胞以及抗原呈递细胞（APC）表面。以PD-1/PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗开辟了新的道路。PD-1通过与PD-L1和(或)PD-L2结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡,在肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点,相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展,研究发现PD-L1 在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调,提示 PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸。本文将针对PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义进行综述。     

初诊多发性骨髓瘤患者T细胞亚群和骨髓瘤细胞中PD-1、PD-L1及PD-L2的表达与意义

目的 探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1/2(PD-L1/2)在初诊多发性骨髓瘤(NDMM)患者骨髓T细胞亚群和骨髓瘤细胞中的表达水平及其与临床特征的关系.方法 收集22例NDMM患者及18例健康对照组骨髓及临床资料,利用流式细胞术分选CD4+、CD8+T细胞及骨髓瘤细胞,观察PD-1、PD-L1/...     

PD-L1和PD-1作为治疗结直肠癌的免疫检查新靶点的研究进展

免疫抗癌疗法是一种新的治疗实体肿瘤的方法。在这个新的领域,免疫系统里作为负向调节因子的免疫检查位点,在抗肿瘤免疫反应领域中起着重要的作用。因此,诸如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白（PD-1）、程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）,现在已经研发出了针对前述这三者免疫检查位点的阻断因子,用于抗肿瘤的药物,在临床前期研究和临床研究中有着可喜的成果。本文综述关于在结直肠癌中免疫检查位点阻断剂的生物背景和临床研发最新进展。关于阻断PD-1和PD-L1的临床前期试验结果的前景令人充满希望,尤其是在带有微卫星不稳定性（MSI）的结直肠癌患者中更加明显。接下来进一步深入开展的临床试验将证实这些初步结果,并且评估这二者联合治疗方法的可行性和确认这两个生物标记物作为免疫检查位点阻断剂的效应在哪些人群中更有可能受益或更加抵抗。     

PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗中的应用进展

膀胱癌是一种泌尿系统常见的肿瘤,单纯根治切除手术治疗的患者面临较高复发和转移风险,5年生存率为60~80%。在减少复发、转移和延长生存期的探索中,指南推荐以顺铂为基础的化疗作为标准新辅助治疗。但部分患者无法耐受化疗或对化疗不敏感,新辅助治疗应用率较低,未广泛开展。程序性死亡因子1(PD-1)和程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的免疫检验点共抑制分子,通过抑制T细胞的激活和增殖通路参与肿瘤的免疫逃逸。近年来一批PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于局晚期膀胱癌的一线、二线治疗,疗效及安全性得到证实,因此一些最新的研究探索将PD-1/PD-L1抑制剂运用于新辅助治疗。本文主要对近年来相关研究进行了回顾与总结,探讨PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗应用的前景和可能发展的方向。