新一代大环内酯类药物地红霉素研究进展

地红霉素(dirithromycin)是继罗红霉素、甲红霉素、阿齐霉素后开发的新一代十四元环大环内酯类抗生素,是由红霉素还原、胺化得到的红霉胺与2-甲氧基乙氧基乙醛缩合而成[1],与红霉素相比,化学结构的C-9、C-11位上连接了恶嗪基团(见图1).地红霉素首先是由德国Boehringer in-gelheim公司合成,化学名为[9S(R)]--9-脱氧-11-脱氧-9,11-[亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基]氧基]红霉素.于1985年转让于美国LILLY公司,1993年于西班牙上市.     

新一代大环内酯类药物地红霉素研究进展

地红霉素(dirithromycin)是继罗红霉素、甲红霉素、阿齐霉素后开发的新一代十四元环大环内酯类抗生素,是由红霉素还原、胺化得到的红霉胺与2-甲氧基乙氧基乙醛缩合而成[1],与红霉素相比,化学结构的C-9、C-11位上连接了恶嗪基团(见图1).地红霉素首先是由德国Boehringer in-gelheim公司合成,化学名为[9S(R)]--9-脱氧-11-脱氧-9,11-[亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基]氧基]红霉素.于1985年转让于美国LILLY公司,1993年于西班牙上市.……     

地红霉素的合成研究

目的研究地红霉素的合成工艺。方法以红霉素为原料，经与水合肼缩合，硼氢化钠还原，再与2-（2-甲氧基乙氧基）乙缩醛缩合得到地红霉素。结果该合成路线不仅收率高，产品纯，而且无需过柱分离。结论该工艺路线适合工业化生产。     

地红霉素的合成

以红霉素A为原料,经红霉素腙路线合成红霉素胺,与2－（2－甲氧基乙氧基）乙缩醛一步缩合得到地红霉素,总收率为38．2％。本研究对红霉素腙的合成方法及缩合反应的反应条件进行了改进。     

达塞曲匹的合成

环己甲酸(4)经甲酯化、与1-溴-2-乙基丁烷(3)缩合得1-(2-乙基丁基)环己甲酸甲酯(6),再经水解及酰氯化反应制得1-(2-乙基丁基)环己甲酰氯(8);另用2-氨基苯硫醇(9)氧化得双(2-氨基苯基)二硫物(10)。10与8缩合,断二硫键后与异丁酰氯(13)缩合得达塞曲匹,总收率约24%(以4计)。     

罗红霉素的临床应用

罗红霉素(roxithromycin)即红霉素A的衍生物,是新的14元环的大环内酯类化合物.化学名为9-[0-(2-甲氧基乙氧基)-甲基-肟]红霉素A.罗红霉素通过成肟反应,掩蔽了红霉素A分子中C_9位上的羰基,从而有效地抑制了红霉素A分子内缩合反应.因此它较红霉素A对酸稳定性和口服吸收性良好,给药剂量和给药次数均少,而且抗菌谱广,抗菌活性强,对一些难治的病原菌显示出有效活性.此外,它在组织细胞内的药物浓度和血药浓度较高,体内分布广,半衰期长,副作用轻微,易于耐受.     

抗体导向药物的研究——Ⅰ.以多聚谷氨酸为中介载体的抗体药物偶合物的制备

本文以多聚-L-谷氨酸(PLGA)为中介载体,将抗肿瘤药物丝裂霉素C、柔红霉素及阿霉素分别与抗胃癌单克隆抗体MGb_2偶联,研制抗体导向偶合物。为了避免多聚物的形成,我们采用了一种反应选择性的交联策略。首先于PLGA分子中引入一定数目的保护性巯基,制备PLGA衍生物(Ⅰ);在碳二亚胺作用下,丝裂霉素C、柔红霉素或阿霉素与(Ⅰ)缩合,得药物-PLGA缩合物(Ⅱ);然后以二硫苏糖醇还原脱保护,即得巯基化的药物-PLGA缩合物(Ⅲ);相应地,制备马来酰亚胺取代的抗体衍生物(Ⅳ);最后,(Ⅲ)分子中的巯基与(Ⅳ)分子中的马来酰亚胺基的双键进行反应,形成以硫醚键交联的抗体导向偶合物R-NH-PLGA-S-MGb_2(Ⅴ_(1～3))。     

(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮的合成

1,4-萘醌经氢化还原、甲基化、还原、环氧化、还原和氧化反应制得5,8-二甲氧基-2-萘满酮(8),经Strecker反应、甲酯化、拆分、酯缩合、还原、乙酰化反应得到(R)-(-)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(13).13与邻苯二甲酸酐经傅-克酰化、缩酮化、光化反应和水解反应得到抗肿瘤药氨柔比星中间体(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮.     

盐酸帕唑帕尼的合成

3-甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)经甲基化、还原、单甲基化后,与2,4-二氯嘧啶缩合制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺,再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺经缩合、成盐酸盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼,总收率约为37%。     

富马酸替硫福韦酯的合成

(R)-1,2-丙二醇与碳酸二乙酯经缩合、与腺嘌呤反应、与对甲苯磺酰氧甲基硫代膦酸二乙酯缩合、水解、保护氨基后氯代制得(R)-9-[2-(二氯硫代膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤,与(S)-(-)-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇在四氯化钛作用下反应后再经富马酸成盐制得抗病毒药富马酸替硫福韦酯,总收率约13%(以(R)-1,2-丙二醇计)。     

奥氮平的合成

以丙二腈,丙醛,硫化原料在三乙胺存在下缩合制得2－氨基－3－氰基－5－甲基噻吩,再与邻氯硝基苯缩合制得2－（邻硝基苯胺基）－3－氰基－5－甲基噻吩,用氯化亚锡还原合环合制得2－甲基－4－氨基－10H－噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂Chuo,最后与哌嗪缩合并甲基化制得奥氮平,总收率29％。     

地红霉素的合成

以红老先生继起始原料，经与水合肼缩合，硼氢化钠还原，然后与甲氧基乙氧基乙醛缩合，制得地红霉素，总收率26．5％。     

异环磷酰胺的合成

氮杂环丙烷和3-氯丙醇经缩合、与三氯氧磷反应制得2-氯-3-（2-氯乙基）-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-氧化物，再与2-氯乙胺盐酸盐缩合得到异环磷酰胺，总收率22．7％（以3-氯丙醇计）。     

西维来司钠的合成

以甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐为起始原料，经与2-硝基苯甲酰氯缩合、还原，得N-(2-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯，继而与4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氯缩合，再经脱苄基、成盐制得西维来司钠，总收率56．9％。     

来明拉唑的合成

用邻氯苯甲酸和异丁胺经缩合、还原制得2-异丁胺基苄醇,再经甲基化、氯化、与2-巯基苯并咪唑缩合和氧化等6步反应制得来明拉唑,总收率28%.     

盐酸噻氯匹定的合成

噻吩甲醛经与硝基甲烷缩合、还原、与甲醛缩合、环合制得主环４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶，然后用２－氯氯苄进行Ｎ－烃化、成盐制得盐酸噻氯匹定，总收率３８．６％。     

替诺昔康的合成

3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯和甘氨酸甲酯盐酸盐经缩台、闭环、与硫酸二甲酯进行N-甲基化得到4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物，再和2-氨基吡啶缩合得到替诺昔康，总收率接近45％。     

雷诺嗪的合成

2,6-二甲苯胺加氯乙酰氯制得酰胺后与哌嗪反应得N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺,其与由邻甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-(2-甲氧苯氧基甲基)环氧乙烷反应制得抗心绞痛药雷诺嗪,总收率51%(以2,6-二甲苯胺计).     

安贝生坦的合成

二苯甲酮和氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸,经(S)-对氯苯乙胺拆分得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸(S)-对氯苯乙胺盐,再与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合,得到内皮质受体损拮抗剂安贝生坦,总收率约19%.