酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究

目的优化催眠药酒石酸唑吡坦的生产工艺。方法以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2)为原料,经草酰氯酰化、甲醇酯化后得到中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶)-2-氧代乙酸甲酯,经过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(唑吡坦酸),唑吡坦酸与二甲胺缩合酰化得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦),最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。结果与结论优化后的工艺路线比原生产工艺缩短3步反应,总收率为39.0%(以2为原料计),产物纯度高达99.5%。酒石酸唑吡坦的结构经MS、~1H-NMR谱确证,改进后的工艺合成路线原料价廉、易得、低毒,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产     

酒石酸唑吡坦的合成工艺研究

目的 寻找催眠药酒石酸唑吡坦的新合成方法。方法 以对甲基苯乙酮为起始原料,经氧化反应得到中间体对甲基苯基乙二醛水合物,再经环合反应得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸,经缩合反应得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺,最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。结果与结论优化后的工艺路线比原工艺缩短3步反应,总收率为27.3%(以对甲基苯乙酮计),产物纯度高达99.8%。酒石酸唑吡坦的结构经MS、¹H-NMR谱确证,改进后的工艺路线原料廉价、易得,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产。     

酒石酸唑吡坦片中2种杂质的合成

摘 要 目的：设计合成酒石酸唑吡坦片中杂质Ⅰ。方法: 以唑吡坦及1 溴代乙酸乙酯为起始原料,经一锅法合成得到酒石酸唑吡坦片中的杂质Ⅰ（4 （二甲胺基） 3 （6 甲基 2 对甲苯基咪唑并[1,2 a]吡啶 3 基） 4 氧代丁酸）,同时杂质Ⅱ（2 羟基 N,N 二甲基 2 （6 甲基 2 对甲苯基咪唑并[1,2 a]吡啶 3 基）乙酰胺）作为副产物被合成得到。结果: 成功获得酒石酸唑吡坦的两个新杂质,纯度分别为95.3%及97.2%,并经质谱和核磁共振(MS,1H NMR)进行结构确证。结论: 首次合成了杂质Ⅰ及杂质Ⅱ,可为酒石酸唑吡坦质量控制和工艺优化提供参考依据。     

UHPLC法测定辐射后的酒石酸唑吡坦片含量

目的建立UHPLC法测定辐射后的酒石酸唑吡坦片含量,考察不同辐射剂量对酒石酸唑吡坦片含量的影响。方法采用超高效液相色谱法,对γ射线辐射的酒石酸唑吡坦片进行含量测定。采用C₁₈柱以乙腈-甲醇-0.05 mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至5.5)(18∶26∶56)为流动相,流速为0.7 ml/min,检测波长为254 nm。结果酒石酸唑吡坦浓度在5～80μg/ml范围内线性良好,r=0.999 6;平均加样回收率为98.2%,RSD为1.72%,重复性为0.87%。0、8、25和80 kGy辐射量下酒石酸唑吡坦含量分别为105.1%、106.4%、102.7%和105.4%。结论超高效液相色谱法分析周期短、结果准确,适用于辐射后酒石酸唑吡坦片的含量测定,辐射后酒石酸唑吡坦片含量基本保持不变。     

酒石酸唑吡坦在模拟失重状态下SD大鼠体内十二指肠吸收特性

目的 研究酒石酸唑吡坦在模拟失重与正常SD大鼠体内十二指肠的吸收特性,并比较酒石酸唑吡坦在正常和模拟失重大鼠中十二指肠吸收变化.方法 采用大鼠在体单向肠灌流模型,利用高效液相色谱(HPLC)法测定肠灌流液中酒石酸唑吡坦的含量,计算有效渗透系数(Peff)和吸收速率参数(Ka).结果 酒石酸唑吡坦在模拟失重SD大鼠体内十...     

1例长期口服酒石酸唑吡坦片的不良反应探讨

探讨1例长期口服酒石酸唑吡坦片的不良反应。搜集该失眠患者长期开取酒石酸唑吡坦片的一年时间的处方信息。发现该失眠患者长期口服酒石酸唑吡坦片产生不良反应。该失眠患者已经对酒石酸唑吡坦片产生身体和精神依懒性。     

国产酒石酸唑吡坦片剂人体生物等效性研究

目的:研究国产酒石酸唑吡坦片剂和进口酒石酸唑吡坦片剂的人体生物等效性。方法:采用高效液相荧光检测法,测定18例男性健康受试者单剂量口服10 mg国产和进口酒石酸唑吡坦片剂的唑吡坦血浆浓度。采用3p97程序对主要的药动学参数Cmax,AUC0-12h,Tmax进行统计分析。结果:国产和进口酒石酸唑吡坦片剂的Cmax、分别为(113．73±11．40)和(116．58±16．13)ng·mL-1,Tmax分别为(1．01±0．25)和(1．03±0．24)h,t1/2 ke分别为(3．02±0．29)和(2．92±0．42)h,AUC0-12 h分别为(413．81±61．64)和(434．0±62．20)ng·h·mL-1。2种制剂的Cmax,AUC0-12h和Tmax无显著性差异。国产酒石酸唑吡坦片剂相对生物利用度为(95．50±7．50)％。结论:国产和进口酒石酸唑吡坦片剂两种制剂具有生物等效性。     

酒石酸唑吡坦的合成工艺研究

以6－甲基－2－（4－甲基苯基）－咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经缩合、氯化、脱氯、成盐等步反应制得酒石酸唑吡坦，总收率为35．7％。该合成路线具有原料廉价易得、操作简便、易于工业化生产等特点。     

单剂量口服酒石酸唑吡坦在中国朝鲜族和汉族健康人体内的药代动力学

目的 研究酒石酸唑吡坦(镇静催眠药)在中国朝鲜族和汉族健康受试者体内的药代动力学.方法 选择朝鲜族和汉族健康受试者各10名(5男、5女),每人口服酒石酸唑吡坦10 mg后,用高效液相色谱-荧光检测法测定受试者血浆中酒石酸唑吡坦的血药浓度,用DAS 2.0药代动力学软件进行数据处理.结果 朝鲜、汉两民族受试者口服酒石酸唑吡坦后主要药代动力学参数,t1/2分别为(2.04±0.47),(2.21±0.77) h,tmax分别为(0.98±0.22),(0.93±0.47)h,Cmas分别为(178.13±43.08),(190.81±70.59) μg·L-1,AUC0-12分别为(578.88±216.25),(624.48±192.15) μg·L-1·h,AUC0-∞分别为(597.48±227.97),(649.58±210.17) μg·L发-1·h.结论 服用酒石酸唑吡坦后,汉族,朝鲜族受试者各主要药代动力学参数之间无显著差异(P>0.05).     

酒石酸唑吡坦红外光谱鉴别方法的探讨

目的:研究不同样品前处理方法对酒石酸唑吡坦原料药红外光谱分析的影响。方法:考察了氨水沉淀、25℃减压干燥、甲醇转晶和100℃干燥四种样品前处理方法对国内不同厂家生产的酒石酸唑吡坦原料药红外光谱分析和差示扫描量热(DSC)分析的影响。结果:红外光谱和DSC分析表明,氨水沉淀法通过将酒石酸唑吡坦转化为唑吡坦游离碱的方式消除多晶现象,25℃减压干燥和甲醇转晶均不能消除酒石酸唑吡坦的多晶现象,从而使不同厂家生产的原料药的红外光图谱在O-H、C=O和C=N的伸缩振动等区域产生差异,且DSC曲线分析均显示多个吸热峰。100℃干燥法处理后,不同厂家生产的原料药的红外光图谱和DSC曲线一致性好,且样品仍以酒石酸唑吡坦形式存在。结论:100℃干燥法能够消除酒石酸唑吡坦多晶现象对红外图谱分析的影响,是一种准确、高效的酒石酸唑吡坦的红外鉴别方法。     

酒石酸唑吡坦片在蒙古族和汉族人体内的药动学研究

目的:研究酒石酸唑吡坦在我国蒙古族和汉族健康受试者体内的药动学。方法:选择蒙古族和汉族健康受试者各10名(男、女各5名),分别口服酒石酸唑吡坦10mg后,用高效液相色谱-荧光检测法测定受试者血浆中酒石酸唑吡坦的浓度,以DASVer2.0计算药动学参数,研究其药动学过程。结果:蒙、汉两民族受试者口服酒石酸唑吡坦后,药-时曲线均符合一室开放模型,主要药动学参数分别为t1/(22.47±0.50)、(2.21±0.77)h,tma(x0.90±0.38)、(0.93±0.47)h,Cma(x221.85±109.97)、(190.81±70.59)μg·L-1,AUC0～1(2770.00±405.64)、(624.48±192.15)μg·h·L-1,AUC0～∞(808.85±434.10)、(649.58±210.17)μg·h·L-1。结论:本方法可用于人体内酒石酸唑吡坦的的药动学研究,两民族受试者各主要药动学参数之间无显著性差异。     

酒石酸唑吡坦片在汉族健康人体内的药动学研究

目的:研究酒石酸唑吡坦片在汉族健康人体内的药动学。方法:10名汉族健康受试者口服酒石酸唑吡坦片10mg后,用高效液相色谱-荧光检测法测定血浆中唑吡坦的浓度,用DAS2.0.1程序计算药动学参数。结果:汉族健康受试者口服酒石酸唑吡坦片后,药-时曲线符合一级吸收一室模型,主要药动学参数分别为tma(x0.9±0.5)h、Cma(x190.8±70.6)μg·L-1、t1/(22.2±0.6)h、Vd/F(0.938±0.256)L·kg-1、CL/F(18.09±10.22)L·h-1、AUC0～1(2624.9±190.8)μg·h·L-1、AUC0～∞(650.1±208.4)μg·h·L-1。结论:健康受试者单剂量口服酒石酸唑吡坦片的药动学参数与文献报道基本一致,可作为不同民族人群药动学研究的基础。     

Sublingual zolpidem tartrate lozenge for the treatment of insomnia

Sublingual zolpidem tartrate (SZT) is a sublingual lozenge containing a low dose of the nonbenzodiazepine hypnotic zolpidem tartrate. Pharmacokinetic evaluations suggest that this formulation produces higher drug plasma levels within the first 15-20 min after dosing than the standard oral tablet using only approximately 30% of the standard dose. Published data suggest that SZT is generally safe and effective at rapidly inducing sedation without residual next-day effects, as long as the patient has at least 4 h remaining in bed at the time of administration. SZT is currently being reviewed by the US FDA for potential approval for insomnia characterized by middle-of-the-night awakenings with difficulty returning to sleep.     

Development and Validation of a Stability-Indicating Capillary Electrophoresis Method for the Determination of Zolpidem Tartrate in Tablet Dosage Form with Positive Confirmation using 2D- and 3D-DAD Fingerprints

The aim of the current study was to develop a simple, precise, and accurate capillary zone electrophoresis method for the determination of zolpidem tartrate in tablet dosage form. Separation was conducted in normal polarity mode at 25°C, 22 kV, using hydrodynamic injection for 10 s. Separation was achieved using a background electrolyte of 20 mM disodium hydrogen phosphate adjusted with phosphoric acid (85%), pH at 5.50, and detection at 254 nm. Using the above optimized conditions, complete determination took place in less than 3 min using amiloride HCl as the internal standard. The method was linear over the range of 3–1000 μg mL⁻¹ with a correlation coefficient of 0.9999. Forced degradation studies were conducted by introducing a sample of zolpidem tartrate standard and pharmaceutical sample solutions to different forced degradation conditions, being neutral (water), basic (0.1 M NaOH), acidic (0.1 M HCl), oxidative (10% H₂O₂), temperature (60°C in oven for 3 days), and photolytic (exposure to UV light at 254 nm for 2 h). Degradation products resulting from the stress studies did not interfere with the detection of zolpidem tartrate and the assay can be considered stability-indicating.     

酒石酸唑吡坦原料药的多晶型问题研究

采用红外光谱、差示扫描量热法和粉末X射线衍射技术等研究酒石酸唑吡坦原料药的多晶型问题。采用三种方法得到的图谱均显示酒石酸唑吡坦原料药存在多晶型问题,且不同企业生产的样品混晶比例存在一定差异。     

酒石酸唑吡坦与文拉法辛合用致幻觉

1例54岁女性患者,因焦虑状态给予文拉法辛75mg及酒石酸唑吡坦10mg睡前服用。约15min后出现幻觉,入睡后消失。随后症状加重。考虑该不良反应与两药合用有关,故改为分开服用,间隔大于2h。1周后症状消失。     

Sublingual zolpidem tartrate lozenge for the treatment of insomnia

Sublingual zolpidem tartrate (SZT) is a sublingual lozenge containing a low dose of the nonbenzodiazepine hypnotic zolpidem tartrate. Pharmacokinetic evaluations suggest that this formulation produces higher drug plasma levels within the first 15–20 min after dosing than the standard oral tablet using only approximately 30% of the standard dose. Published data suggest that SZT is generally safe and effective at rapidly inducing sedation without residual next-day effects, as long as the patient has at least 4 h remaining in bed at the time of administration. SZT is currently being reviewed by the US FDA for potential approval for insomnia characterized by middle-of-the-night awakenings with difficulty returning to sleep.     

酒石酸唑吡坦片与思诺思片治疗失眠的疗效比较研究

目的　比较酒石酸唑吡坦和思诺思片治疗失眠的疗效。方法　采用酒石酸唑吡坦片和思诺思片双盲随机试验 ,对失眠病人进行治疗 ,疗程 1周 ,分别于用药第 1天、第 4天和第 8天 ,用罗纳普朗克临床观察表观察疗效和副反应。结果　在疗程中两药的疗效和副反应均无明显差异。结论　酒石酸唑吡坦片是安全有效的抗失眠药 ,疗效与思诺思相当。     

酒石酸唑吡坦口溶片的生物等效性评价

目的建立狗血浆中酒石酸唑吡坦浓度的测定方法 ,评价唑吡坦口溶片与普通唑吡坦片的生物等效性。方法采用高效液相色谱 荧光检测法测定 6条Beagle狗单剂量交叉口服供试品和对照品 10mg后不同时间点的血浆药物浓度 ,观察主要药动学参数是否存在差异 ,测定相对生物利用度 ,并评价 2种制剂的生物等效性。结果供试品和对照品的Tmax分别为 (2 6 .6 7± 14 .72 )、(41.6 7± 18.0 7)min ,Cmax为 (36 .4 16± 2 0 .2 90 )、(15 .10 0± 5 .6 4 6 )ng ml,AUC0 t为 (2 890 .85± 110 1.0 5 )、(1388.5 8± 4 84 .11)ng·min ml。方差分析结果显示供试品的Cmax与AUC0 t显著大于对照品。双单侧t检验显示供试品与对照品生物不等效。结论供试品与对照品生物不等效。供试品相对生物利用度为 (2 0 9.5 1± 37.93) %。