细胞色素P450的工具药选择及种属差异的研究进展

药物对代谢酶的影响以及代谢产生的药物相互作用与药物安全性密切相关。细胞色素P450(CYP)是参与内、外源性化合物I相代谢反应的重要超家族酶系。特异性探针、诱导剂、抑制剂以及实验动物模型广泛应用于CYP介导的代谢途径以及药物相互作用研究。已知CYP底物存在明显重叠性,且表达调控机制种属差异显著,故研究中选择适当的实验动物以及特异性的探针、诱导剂和抑制剂,成为影响数据外推的关键问题。本文简要综述了CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4/5的常用体内外探针、诱导剂、抑制剂以及动物种属表达调控的差异。     

质子泵抑制药的药动学研究进展

摘 要质子泵抑制药（PPIs）为 H+/K+ATP酶抑制药,可高效快速抑制胃酸分泌,持续时间长久,是新型抑酸药物。也是目前治疗酸相关疾病如胃食管反流病、消化性溃疡及非甾体类抗炎药引起的相关胃肠病变的首选药物。对基础胃酸、夜间胃酸的分泌,胃泌素和食物刺激后的引起的胃酸分泌均有显著的抑制作用。本文就国内已上市的5种PPIs的药动学特征进行综述。     

质子泵抑制剂与细胞色素P450的关系

质子泵抑制剂(PPI)被公认为是治疗酸相关性疾病(如消化性溃疡,胃食管反流性疾病(GERD),Zolling-Ellison综合征等)的最有效药物.自从1988年第1个PPI-奥美拉唑问世以来,相继出现了兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑[1].PPI特异性作用于H ,K -ATP酶,在胃酸分泌的最终环节抑制质子泵的功能,达到高效抑酸的目的.但不同的PPI的药动学不尽相同.PPI在肝脏被充分的生物转化并不同程度地被各种细胞色素P-450(CYP450)同工酶代谢.参与PPIs代谢的细胞色素P450同工酶主要包括CYP2C19和CYP3A4[2,3].在不同个体和种族间存在CYP2C19基因多态性.CYP2C19基因多态性是影响PPI代谢和临床效果的一个关键因素.     

CYP2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响

目的研究健康人体内不同细胞色素P450(CYP)2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响。方法采用PCR-RFLP方法对120例健康志愿者进行了CYP2C9基因多态性筛查,其中20例参加苯溴马隆药动学试验。用高效液相色谱法检测受试者体内苯溴马隆的药动学参数,分析不同的CYP2C9基因分型药动学参数的差异。结果 120例志愿者中筛选出9例CYP2C9*1/*3杂合型突变体、1例CYP2C9*3/*3纯合型突变体和110例CYP2C9*1/*1野生型个体。9例CYP2C9*1/*3、1例CYP2C9*3/*3突变型(突变型组)和10例CYP2C9*1/*1(野生型组)志愿者参加了苯溴马隆的药动学试验。CYP2C9*3的等位基因频率为7.5%。突变型组的ρmax、t1/2、AUC0-24均高于野生型组,而CL/F低于野生型组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。苯溴马隆给药24 h后,CYP2C9*1/*1野生型、CYP2C9*1/*3杂合突变型和CYP2C9*3/*3纯合突变型志愿者尿酸清除较服药前分别增加了130%、90%和75%,血尿酸浓度较服药前分别减少了60%、43%和41%;突变型组与野生型组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2C9基因多态性对苯溴马隆的代谢具有显著的影响,苯溴马隆在CYP2C9*3突变个体的代谢显著低于CYP2C9*1野生型个体,检测突变型个体对指导临床个体化用药具有重要意义。     

妊娠引起的药动学变化

妊娠使人体的生理发生变化,从而影响代谢酶活性和肾排泄能力,使药物的血浆浓度发生改变,因此需要调整药物剂量。本文从药物的吸收、分布、代谢和排泄4个方面概述了因妊娠而引起的药动学改变。     

高脂饮食及CYP3A4基因多态性对西地那非在健康中国受试者体内药动学的影响

目的探讨高脂饮食及CYP3A4*1G(rs2242480)基因多态性对西地那非中国健康人体药动学的影响。方法 32例健康男性受试者分别接受空腹服药试验和高脂餐后服药试验。受试者单次口服西地那非片100 mg,液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定给药后西地那非的血药浓度,采用非房室模型法计算西地那非的药动学参数。直接测序法检测CYP3A4*1G的基因分型。用χ~2检验(Fisher确切概率法)分析突变等位基因的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡,独立样本t检验比较空腹与高脂餐后及各基因型个体的药动学参数。结果 31例完成了空腹服药试验,32例受试者完成了高脂餐后服药试验。与空腹状态相比,高脂饮食后t_(max)约推迟60 min,ρ_(max)约下降28%(P<0.05);t_(1/2)、AUC_(0-24)及AUC_(0-∞)均无显著差异(P>0.05)。完成基因分型的31例受试者中,野生型(CYP3A4*1/*1)17例,突变型(CYP3A4*1/*1G和CYP3A4*1G/*1G)共14例,突变等位基因的分布符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),两组之间西地那非的药动学参数无显著差异(P>0.05)。结论高脂饮食导致西地那非的吸收速率减慢,但不影响其吸收程度;CYP3A4*1G基因多态性对西地那非药动学无明显影响。     

质子泵抑制剂与他汀类药物对氯吡格雷作用的影响

目的：探讨质子泵抑制剂（PPI）与他汀类药物对氯吡格雷作用的影响。方法：查阅国内外文献,综述氯吡格雷与PPI或他汀类药物之间相互作用的情况。结果：PPI和部分他汀类药物对氯吡格雷的影响体现在代谢过程中对CYP2C19和CYP3A4的竞争和抑制,以及CYP450的基因多态性上。同时服用此3类药物的患者抗血小板作用可能无法达到预期效果。结论：就氯吡格雷、PPI和他汀类药物三者之间相互作用而言,建议错时服用或选用对氯吡格雷影响较小的药物。     

中草药对环孢素药动学影响及其机制研究进展

环孢素（CsA）是目前器官移植和自身免疫性疾病领域最常用的免疫抑制剂之一,因其治疗窗窄,生物利用度个体间差异大,且所致不良反应（如肾毒性和肝毒性）发生率较高,使其临床应用面临挑战。肝脏和小肠的细胞色素P450（CYP）3A4、3A5和转运体P-糖蛋白（P-gp）在CsA处置中发挥了重要作用。近年来,随着中草药在移植患者中的广泛使用,这些中草药对CsA的药动学（PK）影响及其作用机制需要深入研究,为其在临床上安全、合理联用提供理论基础。本文介绍了一些移植患者目前常用的中草药及其有效成分,它们大多能调节CYP3A4、CYP3A5和P-gp表达和活性,进而影响CsA的药物动力学参数,但确切的中草药-CsA相互作用机制还有待进一步阐明。     

综合性医院门诊基于药动学相互作用的处方分析

目的了解我院门诊处方药动学相互作用角度的合理性。方法查阅为期1个月的门诊处方,从药动学相互作用的角度,结合药品说明书、国内外循证医学研究结果和药物代谢酶学进行回顾性分析。结果共查阅处方10682张,其中具有潜在药动学相互作用的处方21张,占总处方数的0.2%。结论从药动学相互作用角度评价,门诊处方的合理性强。但为了避免潜在的风险,临床医师和药师仍应实时更新知识,注意鉴别潜在的药物相互作用,加强治疗药物监测,必要时换用替代药物。     

质子泵抑制剂药动学相互作用研究进展

目的 探讨质子泵抑制剂药动学相互作用的研究进展。方法 对国内外相关领域的文献进行归纳和总结。结果 系统地对质子泵抑制剂通过提高胃内pH值和抑制P-糖蛋白影响相关药物吸收,抑制CYP2C19和CYP3A4影响相关药物代谢,抑制相关药物经肾清除等进行阐述。重点介绍了质子泵抑制剂与地高辛、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制剂、氯吡格雷、华法林、甲氨蝶呤、顺铂和培美曲塞的相互作用。结论 临床用药应密切关注药物相互作用,避免质子泵抑制剂与此类药物联合使用或选用相互作用较小的质子泵抑制剂。     

Effect of CYP2C19*2 and *17 mutations on pharmacodynamics and kinetics of proton pump inhibitors in Caucasians

AIMS

To investigate the impact of CYP2C19 mutations *2-*6 and *17 on acid-inhibition and pharmacokinetics of lansoprazole (L15), omeprazole (O10, O20) and pantoprazole (P40) in Caucasians.

METHODS

CYP2C19 genotyping for *2–*6 and *17 mutations was assessed in subjects who were H. pylori negative in two randomized crossover trials. The influence of CYP2C19 mutations on single and repeated administration of L15 and O10 (study A) and O20 and P40 (study B) was investigated. Pharmacokinetics and the cumulative percentage of time with intragastric pH above 4 (% > pH 4) were assessed on day 1 and 6.

RESULTS

For study A CYP2C19 genotyping found five *1/*1, four *1/*2, one *1/*17 and one *2/*17. For study B the results were six *1/*1, two *1/*2, six *1/*17, one *2/*2 and one *2/*17. For all PPIs AUC was highest in *2/*2 and lowest in *1/*17. On day 1, all PPIs significantly increased percentage >pH 4 compared with baseline. *1/*1 genotype showed no significant acid-inhibition after L15, O10 and O20. *1/*17 genotype showed no significant acid-inhibition after O20 and P40. *1/*2 genotype showed significant acid-inhibition after L15 and O10. On day 6, all four PPIs showed significantly increased acid-inhibition. *1/*1 and *1/*17 showed a significantly increased percentage > pH 4 after treatment with O20 and P40. However, in *1/*1 subjects percentage > pH 4 was not significantly increased after L15 and O10. *1/*2 genotype showed a significant acid-inhibitory effect after repeated dosing with L15 and O10.

CONCLUSIONS

Caucasian subjects with *1/*1 and *1/*17 genotype need stronger acid-suppression therapy, especially during the first days of treatment or with on-demand therapy.

WHAT IS ALREADY KNOWN ABOUT THIS SUBJECT

• The influence of CYP2C19 on the kinetics and dynamics of omeprazole, lansoprazole and rabeprazole has been studied in Japanese subjects.
• It has been suggested that subjects with *1/*1 genotype might need stronger acid suppression than *1/*2 and *2/*2 subjects. This suggestion comes from data in Japanese subjects and has not been confirmed in Caucasians.
• Furthermore, a novel CYP2C19 mutation, *17, which mainly occurs in Caucasians has been discovered. This mutation has been associated with clinical failure, but its relevance for therapy with PPIs has not been studied yet.

WHAT THIS STUDY ADDS

• In this study, the influence of CYP2C19 on both the pharmacokinetics and dynamics in Caucasian subjects after single and repeated dosing has been investigated.
• This is the first study showing that Caucasian subjects with *1/*1 and *1/*17 mutations need stronger acid-inhibition. In this study three proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in different doses) were studied of which pantoprazole had not been studied before in this setting, not even in Japanese.

     

临床常用质子泵抑制剂的研究进展

目的介绍临床常用质子泵抑制剂的药理和临床应用研究进展。方法通过查阅文献的方法,对临床常用质子泵抑制剂奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑的在药代动力学、药理作用和临床应用等方面进行比较。结果临床常用的这5种质子泵抑制剂在药代动力学、药理作用和临床应用等方面存在差异。结论临床在应用这5种质子泵抑制剂时,应依据药物各自的特点合理选用药物。     

质子泵抑制剂的分类及药理学特性

选择性抑制胃壁细胞上H^＋/-ATP酶的药物-质子泵抑制剂已成为一代新型抑酸药物,是目前治疗酸相关疾病（消化性溃疡、反流性食管炎等）以及非甾体类抗炎药相关胃肠病变的首选药物。自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来,全球共相继上市了兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等8个品种,而现在国内上市的质子泵抑制剂有5个。尽管各个质子泵抑制剂拥有共同的苯并咪唑内核及吡啶环的化学结构,但它们在药代动力学和药效学上仍有细微差异。本文就国内已上市的质子泵抑制剂的药理学特性作一简要概述,以期促进质子泵抑制剂在临床上的合理选用。     

Proton pump inhibitors: from CYP2C19 pharmacogenetics to precision medicine

Introduction: Proton Pump inhibitors (PPIs) are commonly used for a variety of acid related disorders. Despite the overall effectiveness and safety profile of PPIs, some patients do not respond adequately or develop treatment related adverse events. This variable response among patients is in part due to genotype variability of CYP2C19, the gene encoding the CYP450 (CYP2C19) isoenzyme responsible for PPIs metabolism.

Areas covered: This article provides an overview of the pharmacokinetics and mechanism of action of the currently available PPIs, including the magnitude of CYPC19 contribution to their metabolism. Additionally, the role of CYP2C19 genetic variability in the therapeutic effectiveness or outcomes of PPI therapy is highlighted in details, to provide supporting evidence for the potential value of CYP2C19 genotype-guided approaches to PPI drug therapy.

Expert opinion: There is a large body of evidence describing the impact of CYP2C19 variability on PPIs and its potential role in individualizing PPI therapy, yet, CYP2C19 pharmacogenetics has not been widely implemented into clinical practice. More data are needed but CYP2C19 genotype-guided dosing of PPIs is likely to become increasingly common and is expected to improve clinical outcomes, and minimize side effects related to PPIs.     

可逆型质子泵抑制剂的研究进展

酸相关性疾病是消化道由于胃酸作用而诱发或导致的疾病,包括消化性溃疡、胃食道反流病等常见多发病。自第一个质子泵抑制剂奥美拉唑于1988年上市以来,质子泵抑制剂已成为酸相关性疾病治疗的首选药物,其缺点是起效慢、抑酸不彻底。可逆型的质子泵抑制剂口服起效快,疗效与剂量线性相关,副作用少成为了治疗消化性溃疡疾病的新方向。文中主要对近年来有关可逆性质子泵抑制剂的研究情况作一介绍。     

质子泵抑制剂与氯吡格雷的药物相互作用解析

近年来,临床研究发现氯吡格雷合用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPI）可能会增加急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）或经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention,PCI）术后患者心血管不良事件发生的风险,因此,联合用药存在争议。本文从氯吡格雷与CYP2C19多态性、PPI与氯吡格雷在药理及临床作用上的相互影响、相关临床研究来深入解析药物相互作用。药代动力学研究的Meta分析结果显示,PPI可能削弱了氯吡格雷抗血小板的效应。10个临床观察性研究都体现了这个观点,但文献质量偏低,而其余3篇低质量的观察性研究、5篇中等质量的观察性研究和1篇高质量的RCT均未发现氯吡格雷合用PPI会显著增加患者心血管不良事件的发生风险。     

氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用

氯吡格雷能够降低冠心病患者再次发生心肌梗死的风险,故广泛用于急性冠脉综合征和经皮冠脉介入术后的患者。临床相关指南建议,氯吡格雷应与质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）合用以减少氯吡格雷的胃肠道不良反应。但是,氯吡格雷需经肝脏细胞色素P450酶的同功酶CYP2C19代谢才能转化为活性产物发挥作用,而PPI同样主要由CYP2C19代谢。药代动力学研究显示,氯吡格雷与奥美拉唑合用会发生药物相互作用、由此降低氯吡格雷的抗血小板作用,而泮托拉唑与氯吡格雷的相互作用不明显。发表于2009年的系列回顾性病例对照研究表明,氯吡格雷与PPI合用会增加心血管不良事件的发生风险。但这一研究结果并未得到前瞻性的随机、对照研究和荟萃分析的证实。因此,目前仍需进行大规模的前瞻性的随机、对照试验来分析氯吡格雷和PPI合用与心血管不良事件风险间的相关性。鉴于临床上有大量服用氯吡格雷的患者需合用PPI来降低胃肠道出血风险,建议现最好选用与氯吡格雷相互作用较小的泮托拉唑。     

Antiinflammatory Activity-Guided Fractionation of Gnaphalium stramineum

A methanol extract of the flowers of Gnaphalium stramineum showed significant anti-inflammatory activity. Caffeoylquinic acid derivatives and flavonol glycosides were isolated as the compounds responsible for this activity through fractionation of this extract monitored by the carrageenan-induced edema test in rat paw.