5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉衍生物的合成及其生物活性

根据氨基喹唑啉类化合物抑制叶酸代谢的机理及其构效关系,设计合成了以下三类喹唑啉化合物:Ⅰ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉;Ⅱ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(N-甲酰-N-取代苄基氨基)-喹唑啉;Ⅲ,5-氯-2,4-二氨基-6-(N-亚硝基-N-取代苄基)氨基喹唑啉。所合成的18个化合物均为未知物,经元素和光谱分析确证其结构。化合物Ⅰ_(1～8)的合成采用5-氯(氟)-2,4, 6-三氨基喹唑啉(8,14)与取代苯甲醛缩合、还原而得,Ⅰ经甲酰化或亚硝化分别得到Ⅱ_(1～6)和Ⅲ_(1～4)。8的合成是将间氯苯胺与三氯乙醛、盐酸羟胺反应,得到的1-(α-肟基乙酰)3-氯苯胺(2)经环合后分除异构体得4-氯靛红(3a),3a经肟化、开环得到2-氨基-6-氯苄腈(5),5再与氰胺环合、硝化、还原即得8。14的合成尚未见报道。我们将5重氮化、氯化,再氟化制得2,6-二氟苄腈(10),10经氨化、环合得     

3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物的合成及其抗真菌活性研究

目的合成3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物并对其进行抗真菌活性研究。方法以3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(Ⅰ)为起始原料,与卤苄在无水乙醇中回流制得中间体3-三氟甲基-4-氨基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑(Ⅱ),Ⅱ与2,4-二氯苯甲醛反应得目标物3-三氟甲基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑希夫碱Sch iff,s(Ⅲ)。对中间体Ⅰ、Ⅱ和目标物Ⅲ进行了体外抑菌活性测试。结果合成了9个新的目标物Ⅲ,用1H-NMR和元素分析确定了中间体Ⅱ和目标物Ⅲ的结构。初步体外抑菌实验表明:3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物对常见深部致病真菌有一定的体外抑制活性,但均弱于对照品氟康唑、特比萘芬和伊曲康唑。结论合成的目标物Ⅲ衍生物对常见深部致病真菌有一定的活性,对浅部真菌的活性有待进一步研究。     

瑞格列奈关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成

目的研究合成非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成工艺。方法以邻氟苯甲醛(1)为起始原料,首先与盐酸羟胺反应生成邻氟苯甲醛肟(2),再经脱水生成邻氟苯腈(3),然后与哌啶进行胺解反应生成邻哌啶基苯腈(4),再与溴代异丁基镁进行格氏反应生成亚胺衍生物(5),最后经硼氢化钠还原生成消旋伯胺(6),经与N-乙酰-L-谷氨酸成盐、拆分、氢氧化钠水解得到目标产物S-(6)。结果以邻氟苯甲醛为起始原料,经6步反应合成了(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,总收率达15.4%,目标产物结构经ESI-MS、1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

2,4-二氨基5-氟-6-取代苄氨基喹唑啉的合成及生物活性

本文报道2,4-二氨基-5-氟-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,这类化合物的合成是由5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉(6a)与取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原、甲酰化、亚硝化或甲基化制得。5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉(6a)尚未见文献报道,由5-氟-2,4-二氨基喹唑啉(4)经硝化生成异构体5a和5b分离得5a后再经还原制得。经对伯氏鼠疟原虫Plasmodium berghei抑制性治疗筛选,有6个化合物I_2,4.5,6和II_5,6以每日1mg·kg^-1,给药4天,抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以I4最强,对L1210白血病细胞的IC₅₀为9.86×10^-4μg·mL^-1,优于氨甲蝶呤(MTX);经对18种常见菌进行体外筛选,发现对肺炎双球菌Diplococcus pneumoniae活性较好。     

罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入两个杂质的合成研究

目的 设计并合成罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入的两个杂质3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-5-溴-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺和3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。方法 以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料经过亲核取代、氧化、酰氯化和酰胺化合成了目标化合物。结果 合成了目标化合物,并利用¹H-NMR、¹³C-NMR和MS确证了结构;HPLC归一化法测得样品质量分数分别为98.8%、99.8%。并证明这两个杂质存在于罗氟司特中。结论 这两种杂质的合成为罗氟司特中杂质的研究提供了依据。     

HPLC测定罗氟司特起始原料中的3,4-二羟基苯甲醛

目的 建立罗氟司特起始原料(4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛)中的杂质控制方法.方法 采用VisionHT C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),甲醇-0.01 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(40∶60)为流动相,检测波长254 nm,柱温30℃,进样体积20 μL.结果 样品的线性范围为0.1028 ～0.6168 μg·ml-1(r =0.999),平均回收率为99.75％,RSD=0.57％.结论 所用方法能有效地控制4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛中的3,4-二羟基苯甲醛杂质,可得到高纯度的罗氟司特.     

2,4-二氨基-5-取代苄基嘧啶类化合物的合成及其抑菌活性

用相应的取代苯甲醛(2)与β-苯胺基丙腈(3)在甲醇钠存在下,于二甲基亚砜液中缩合为2-取代苄基3-苯胺基丙烯腈(4),在甲醇钠催化下与盐酸胍反应生成2,4-二氨基-5-取代苄基嘧啶类化合物(1)。测定了12个化合物的抑菌活性,未发现活性优于 TMP 的化合物     

罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

目的研究罗氟司特中间体的合成。方法 3,4-二羟基苯甲醛依次与Boc酸酐和氯甲基环丙烷反应后得3-环丙基甲氧基-4-O-Boc-苯甲醛,脱掉Boc后再与二氟一氯甲烷醚化制得罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。结果总收率约62%。结论本合成路线操作简单,成本低,有利于大规模制备。     

(S)-5-(氮杂环亚甲基)-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物的合成及抗菌活性

目的研究具有抗菌作用的噁唑烷酮衍生物的构效关系。方法由(S)-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮-5-基]-甲醇甲磺酸酯和仲胺的取代反应合成了7个(S)-5-氮杂环亚甲基-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物,其结构通过1HNMR和元素分析或质谱确证。结果所合成的7个化合物对所测的20株细菌均没有明显的体外抗菌活性。结论用氮杂环亚甲基取代吗啉噁酮的5位乙酰胺甲基降低化合物的抗菌活性。     

(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%.     

1-乙基-1,4-二氢-7-硝基-4-氧-6-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸的合成

氟哌酸(Norfloxacin,8)为吡酮酸类抗菌药物的优秀代表之一,由7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸同无水哌嗪缩合而得,由于氯、氟对亲核取代相竞争,在一般条件下有25％左右的氟被哌嗪取代了的副产物生成(J Med Chem 1980,23:1358)。基于芳香硝基对亲核试剂的敏感性高于氯(化学通报 1983,(5):38),我们设想把7-位氯改为硝基,即用1-乙基-1,4-二氢-7-硝基-4-氧-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯(1)与无水哌嗪反应、有可能减少     

TMP中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成新路线

由香草醛或对-羟基苯甲醛经溴化,用甲氧基取代溴原子,和将酚羟基转变成甲氧基得到TMP的重要中间体——3,4,5-三甲氧基苯甲醛。对一羟基苯甲醛由(a)苯酚和三氯乙醛缩合后,在DMF溶液中用甲醇钠分解制成;(b)对-硝基甲苯与硫化钠反应生成对-氨基苯甲醛,再使后者重氮化、水解制得。     

疟疾防治药物的研究——Ⅰ.2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是分别以2,4,5-三氨基嘧啶或2,4,5-三氨基-6-甲基嘧啶与相应的取代的苯甲醛缩合成席夫氏碱,然后经还原,亚硝化或甲酰化制得。经鼠疟原虫-斯氏按蚊系统的病因性预防初筛,发现有12个化合物有效,其中2,4-二氨基5-[(3′,4′-二氯代苯亚甲基)-氨基]嘧啶(化合物V₃)和2,4-二氨基-5-[(4′-溴代苄基)-N-亚硝基-氨基]嘧啶(化合物Ⅶ₄)效果最好,口服10 mg/kg共三天,可使小白鼠得到保护,血中未查见原虫。     

3—氯—4—氟苯胺的制备

以氟苯(或对氯硝基苯)为起始原料,经硝化或氟取代得对氟硝基苯。然后氯化、还原合成3-氯-4-氟苯胺,总收率为67～71％(或54～57％)。     

3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰氯的合成

目的 研究抗生素氟氯西林钠的关键中间体3-(2'-氯-6'-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰氯的合成方法,使之适合工业化生产.方法 以2-氯-6-氟苯甲醛为原料,经肟化、氯化、环合、水解、酰氯化等步骤制得目标化合物.结果 合成产物的化学结构经IR,1H-NMR,13C-NMR and MS确证,总收率为60.2%.结论 此方法收率高,成本低,适合工业化生产.     

2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤作用

本文报道2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤活性。这类化合物由5-甲基-2,4,6-三氨基喹唑啉与相应的取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原,甲酰化或亚硝化制得。经对伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,有三个化合物Ⅳ_(2,5,6)剂量5mg/kg×4d抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以Ⅱ_7和Ⅳ_8最强,对L1210白血病细胞株的IC_(50)分别为3.910×10~(-3)μg/ml和6.172×10~(-3)μg/ml,与MTX相当。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸和哌嗪衍生物的合成及构效关系分析

根据 GABA 及3-氨基-6-苯基哒嗪类的发展现况,设计了两种结构类型的目的化合物,即6-苯基哒嗪的3位哌嗪衍生物(1)和 GABA 衍生物(2),并拟定了如下合成路线。先由有不同取代基的苯甲醛与吗啉和氰化钾反应制得α-取代苯基-α-(4-吗啉基)乙腈。再与丙烯酸乙酯制得γ-氰基-γ-取代苯     

3-氟-4-甲氧基苯甲醛的简易合成

目的制备3氟4甲氧基苯甲醛;简化合成方法。方法以三氟乙酸为溶剂,邻氟苯甲醚与六次甲基四胺发生回流反应,通过无水碳酸钾调节酸碱度、无水乙醚萃取等操作制备3氟4甲氧基苯甲醛。结果应用Duff反应成功制备了3氟4甲氧基苯甲醛,产物结构经熔点测定及核磁共振谱确证,收率达到87.3%。结论3氟4甲氧基苯甲醛的合成方法由文献中的两步简化为一步,避免了大量浓酸的使用对设备和环境造成的危害;三氟乙酸可回收,降低了反应成本。