一种β，γ-不饱和醛的合成及其光化学反应研究

目的设计合成β,γ-不饱和醛,并研究其光化学反应机制,为天然产物及其中间体的光化学合成提供新的参考。方法以异丁醛为原料,经缩合、醛基保护、氧化、Wittig反应、脱水、脱保护基6步反应制得目标化合物。用高压汞灯照射目标化合物后所得产物与β,γ-不饱和甲基酮进行比较分析。结果目标化合物的结构经高分辨质谱、核磁共振谱确证。目标化合物经光照后发生NorrishI型裂解反应,与β,γ-不饱和甲基酮相比,没有发生ODPM重排反应。结论甲基对β,γ-不饱和酮（醛）的光化学反应行为有一定的影响。     

老年痴呆症药物石杉碱甲类似物研究V.光学活性(-)-1-甲基石杉碱甲的合成

目的：光学活性(-)-1-甲基石杉碱甲的合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究。方法：从光学纯的(5S,9R)-5出发,经Wittig反应和双键异构化得化合物6。用三甲基氯硅烷和碘化钠选择性脱保护得吡啶酮7后,用甲醇钠和碘甲烷选择性N-甲基化得8,经酯水解、Curtius重排和脱保护合成了光学活性1位氮上甲基取代的石杉碱甲类似物11。结果：类似物11的乙酰胆碱酯酶抑制活性低于石杉碱甲。结论：1-甲基能影响类似物11和蛋白活性之间形成氢键的作用,因此降低其抑制活性。     

(2,6,6-三甲基-4-酮-亚环己-2-烯基)乙腈的合成

以2,6,6-三甲基环己-2-烯-1,4-二酮为原料,经选择性羰基保护、Wittig反应、脱保护等反应制得(2,6,6-三甲基-4-酮-亚环己-2-烯基)乙腈,总收率38%.     

甾体化合物 Ⅺ.Δ~1-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副肾皮酮的合成

本文是说明用较短的新路线合成△~1-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副腎皮酮(Ⅵ),即在化合物I中先引进C—11酮基(Ⅲ),再破断16α,17α-氧桥,加入21-乙酰氧基及在C-1脱氢,即得目的物Ⅵ。     

3-(3′-甲基-4′-取代苯基-1′,3′-丁二烯基)吲哚类衍生物的合成及其抗癌活性

目的　研究3-(3′-甲基-4′-取代苯基-1′,3′-丁二烯基)吲哚类衍生物的合成及其抗癌活性。方法　通过亲电取代、羟醛缩合、选择性还原、相转移Wittig反应和水解反应合成目的化合物,利用几种药理模型进行抗癌和抗炎活性筛选。结果　设计合成了11个3-(3′-甲基-4′-取代苯基-1′,3′-丁二烯基)吲哚化合物,均为新化合物。生物活性实验结果表明,化合物8对HL-60,HCT-8和Bel7402癌细胞株有效,且在浓度为10^-5mol·L^-1时,其抗炎抑制率可达100％。结论　化合物8显示了抑癌作用和抗炎活性,值得进一步研究。     

(-)-14-去甲基石杉碱甲的不对称全合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性老年痴呆症药物石杉碱甲类似物研究VI.(-)-14-去甲基石杉碱甲的不对称全合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性

目的(-)-14-去甲基石杉碱甲的合成及其抑制乙酰胆碱酯酶活性研究。方法从β-酮酯3与2-亚甲基-1,3-丙二醇双醋酸酯4在手性膦配体钯催化下,对映选择性的形成双环化合物5,双键移位后得到关键中间体6,进而复结晶富集后,得到光学纯6。经Wittig反应,得双键化合物7,酯基水解后,得到相应酸8。经改良的Curtius重排,产生氨基甲酸酯9。除去保护后,得目标化合物2。结果(-)-14-去甲基石杉碱甲仅是天然(-)-石杉碱甲抑制乙酰胆碱酯酶活性1/8。结论由电鳐乙酰胆碱酯酶与(-)-石杉碱甲复合物X-射线衍射结构分析揭示,14-甲基与酶形成氢键是(-)-石杉碱甲高抑制活性的一个必要基团。     

4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物的不同反应性

目的合成具有抗HIV活性的三环杂环化合物的关键中间体.方法 7-羟基-4-甲基-香豆素、7-羟基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮、7-巯基-4-甲基-香豆素分别与3-氯-3-甲基-1-丁炔、3-溴丙炔反应得到相应产物,其结构经波谱确证.结果 4-甲基-香豆素的7位羟基发生正常的双分子亲核取代反应(SN2),得到炔丙基醚产物4、7和10,进一步热环合得到三环杂环化合物5、8和11;7-巯基-4-甲基-香豆素、7-巯基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮与3-氯-3-甲基-1-丁炔反应分别得丙二烯醚双分子亲核取代反应(SN2′)产物聚集双键硫醚化合物12和14,且不能进一步热环合成三环杂环.结论 4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物表现出不同的反应性.     

3(3′-甲基-4′-取代苯基-1′,3′-丁二烯基)吲哚类衍生物的合成及其抗癌活性

目的　研究 3 (3′ 甲基 4′ 取代苯基 1′ ,3′ 丁二烯基 )吲哚类衍生物的合成及其抗癌活性。方法　通过亲电取代、羟醛缩合、选择性还原、相转移Wittig反应和水解反应合成目的化合物 ,利用几种药理模型进行抗癌和抗炎活性筛选。结果　设计合成了 11个 3 (3′ 甲基 4′ 取代苯基 1′ ,3′ 丁二烯基 )吲哚化合物 ,均为新化合物。生物活性实验结果表明 ,化合物 8对HL 6 0 ,HCT 8和Bel740 2癌细胞株有效 ,且在浓度为 10 -5mol·L-1时 ,其抗炎抑制率可达 10 0 %。结论　化合物 8显示了抑癌作用和抗炎活性 ,值得进一步研究。     

老年痴呆症药物石杉碱甲类似物研究Ⅵ.(-)-14-去甲基石杉碱甲的不对称全合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性

目的(-)-14-去甲基石杉碱甲的合成及其抑制乙酰胆碱酯酶活性研究.方法从β-酮酯3与2-亚甲基-1,3-丙二醇双醋酸酯4在手性膦配体钯催化下,对映选择性的形成双环化合物5,双键移位后得到关键中间体6,进而复结晶富集后,得到光学纯6.经Wittig反应,得双键化合物7,酯基水解后,得到相应酸8.经改良的Curtius重排,产生氨基甲酸酯9.除去保护后,得目标化合物2.结果 (-)-14-去甲基石杉碱甲仅是天然(-)-石杉碱甲抑制乙酰胆碱酯酶活性1/8.结论由电鳐乙酰胆碱酯酶与(-)-石杉碱甲复合物X-射线衍射结构分析揭示,14-甲基与酶形成氢键是(-)-石杉碱甲高抑制活性的一个必要基团.     

甾体化合物 Ⅺ.Δ1-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副肾皮酮的合成

本文是说明用较短的新路线合成△¹-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副腎皮酮(Ⅵ),即在化合物I中先引进C—11酮基(Ⅲ),再破断16α,17α-氧桥,加入21-乙酰氧基及在C-1脱氢,即得目的物Ⅵ。     

马来酸桂哌齐特合成工艺的改进

目的改进马来酸桂哌齐特的合成工艺,为工业化生产奠定基础。方法以四氢吡咯为原料,先与氯乙酰氯成酰胺,再与哌嗪发生取代反应制得中间体[(1-四氢吡咯基)甲基]哌嗪(2);化合物2与氯乙酰氯和三苯基膦反应,经异丙醇重结晶得到稳定的有机鏻盐(3);化合物3与3,4,5-三甲氧基苯甲醛发生Wittig反应,再与马来酸成盐得目标化合物马来酸桂哌齐特(1)。结果与结论经5步反应合成了马来酸桂哌齐特,其结构经1H-NMR和M S确证,总收率为52.3%;用乙醇-丁酮重结晶,再用丁酮重结晶可得到马来酸桂哌齐特的稳定晶型。     

5α-△~(9(11))-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△~((?)(11))-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50％的16β-甲基-△~(1,4,9(11))-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△~1,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50％17α甲基-17β羟基-△~(1,4)-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

抗乳腺癌药Ixabepilone

百时美施贵宝公司研发的注射用ixabepilone（商品名：Ixempra）于2007年10月16日获得FDA批准用于治疗乳腺癌。Ixempra属于半合成epothiloneB类似物，为天然内酯化合物的内酰胺修饰物，是一种16元大环内酯的聚酮化合物。其化学名为（1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R）-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[（1E）-1-甲基-2-（2-甲基4噻唑）乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂双环[14．1．0]十六烷-5，9-二酮。     

掌叶大黄化学成分的分离与鉴定

目的研究掌叶大黄(Rheum palmatum L.)的化学成分。方法采用反复柱硅胶色谱、制备薄层色谱、凝胶柱色谱(Sephadex LH-20)、反相中低压柱色谱、制备高效液相色谱(PRE-HPLC)等手段进行分离纯化,根据理化性质及光谱数据确定化合物的结构。结果从掌叶大黄体积分数95%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物中分离得到6个化合物,分别鉴定为:2-乙酰基-3,5-二羟基苯乙酸甲酯(methyl 2-acetyl-3,5-dihydroxyphenylacetate,1)、北美圣草素(eriodictyol,2)、二氢山萘酚(dihydrokaempferol,3)、2-甲基-5-羧甲基-7-羟基色原酮(2-methyl-5-carboxymethyl-7-hydroxychromone,4)、2-甲基-5-甲氧羰甲基-7-羟基二氢色原酮(2-methyl-5-methoxycarbonylmethyl-7-hydroxychromanone,5)和2-甲基-5-甲氧羰甲基-7-羟基色原酮(2-methyl-5-methoxycarbonylmethyl-7-hydroxychromone,6)。结论化合物1³为首次从大黄属植物中分离得到,化合物5为一新天然产物,化合物6为一新化合物。     

(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-取代胺甲基)苯基]-2-噁唑烷酮的合成及抗菌活性

3-氯-4-甲基苯胺经氯甲酸苄酯酰化、与（R）-正丁酸缩水甘油酯环合、甲磺酰化、叠氮化、叠氮还原成胺、氨基乙酰化、苄位溴化得（固-5-乙酰胺甲基-3-[（3-氯-4-溴甲基）苯基]-2-噁唑烷酮（Ⅷ），后者与胺类化合物进行取代反应生成（D-5-乙酰胺甲基-3-[（3-氯-4-取代胺甲基）苯基]-2-噁唑烷酮。35个新化合物的结构经^1HNMR、元素分析或MS确证，并测定了它们的体外抗菌活性，发现化合物113对金葡菌和表葡菌的活性与吗啉噁酮相当。11和113对肠球菌的活性优于诺氟沙星。     

3-甲基-5-硝基呋喃衍生物的合成

本文报道在硝基呋喃类药物的呋喃环3位上进行结构修饰。根据3位甲基有利于硝基与酶活性部位的巯基进行亲核取代,有可能提高其抗菌杀虫活性的设想,合成了3-甲基呋喃嘧酮和3-甲基呋喃丙胺等新化合物19个。与母体化合物进行抗菌杀虫活性的比较,以探索环上甲基所起的作用。这类化合物的合成是以丙酮为原料,经Claisen缩合、Darzen反应、McFadyen反应成为3-甲基呋喃甲醛,再经Knoevenagel反应、硝化、缩合成为化合物Ⅰ。3-甲基呋喃醛经肟化、硝化、缩合成为化合物Ⅱ。有关生物活性比较和理论探讨将另文发表。     

PARP1抑制剂AZD5305合成工艺研究

目的 优化PARP1抑制剂AZD5305的合成工艺。方法 以6-甲基-5-硝基烟酸乙酯为原料，经过缩合、氧化、Wittig反应、氢化、脱氢、还原反应制备中间体3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(8);以5-溴吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经钯催化偶联、氨解、脱保护基制备中间体N-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-甲酰胺(12);将中间体8氯代后与中间体12反应制得AZD5305。结果与结论目标化合物结构经MS和NMR确证，优化后的工艺条件更加温和，操作简单，生产成本低，产品质量稳定可控。     

东风桔吖啶酮生物碱

自东风桔(Atalantia buxifolia)根分得11个化合物。经光谱分析和化学反应证明其中—新化合物结构为N-甲基-1,3-二羟基-2,5,6-三甲氧基吖啶酮-9,命名为东风桔碱。     

沉香螺环化合物的研究:10-甲基-螺[4.5]-癸-6-烯-6-羧酸的合成

3-甲基△~2环已烯-1-酮(4)与1,4-二溴丁烷在氨钠,液氨中或在叔丁醇钾的苯溶液中进行螺环化反应,得到螺环化合物5a 5b以及双螺环化合物6a 6b。经定量催化氢化;羰基与三甲基硅氰加成反应;硅醚水解;脱水和腈基水解,合成了10-甲基-螺[4.5]-癸-6-烯-6-羧酸(11)。药理试验表明该化合物有一定的麻醉催眠作用。     

11-酮基-△~9-炔诺酮的合成

在甾体分子的9-位、11-位引入二个双键往往可以增强或改变其生理活性,例如18-甲基三烯炔诺酮与三烯炔诺酮均有比母体18-甲基炔诺酮与炔诺酮更强的抗生育活性。将11-位双键改为11-位酮基,即在11-位引入氧原子,则有抗着床与降胆固醇作用,11-酮基-△~9-炔诺酮(9)100ν对大鼠有抗着床作用,法国Roussel-Uclaf公司进行了全合成,并作简单报道。我们采用炔诺酮中间体,19-羟基-△~4-雄甾烯-3,17-二酮(1)为原料,用半合成路线仅8步反应合成了化合物(9)。