小分子IRAK-4抑制剂的研究进展

白细胞介素-1受体相关激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4,IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。IRAK-4作为Toll样受体与白介素-1受体信号传导通路下游的关键因子,在全身炎症反应中起非常重要的作用。现已发现,许多慢性疾病也与介导炎症的信号异常有关,对于各种炎症相关性疾病,IRAK-4可以作为一个有效的潜在治疗靶点。因此,研究和开发结构新颖的IRAK-4抑制剂,对于炎症相关性疾病的靶向治疗,具有重要意义。本文就不同类型的小分子IRAK-4抑制剂的研究进展作一综述。     

Pim-1激酶小分子抑制剂的研究进展

Pim-1激酶在调控细胞凋亡、分化、增殖以及肿瘤形成等方面发挥非常重要的作用,在白血病、淋巴瘤以及前列腺癌的形成过程中均可发现Pim-1过度表达。本文通过介绍Pim-1激酶的特点,综述近几年研发的其小分子抑制剂,为开发新的选择性高效Pim-1激酶抑制剂提供参考。     

IRAK-4在白介素-1受体/Toll样受体(IL-1R/TLRs)介导的炎症信号通路中的关键作用

自介素-1受体相关激酶4（interleukin-1 receptor-associated kinase4;IRAK-4）是近年来发现的参与机体先天性免疫反应过程中的关键分子。它与另外3个成员IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M同属于IRAK家族,目前经过对IRAK-4分子的激酶活性以及其对炎症反应的正向和负向的调控作用的研究表明,IRAK-4分子联系着上下游的信号转导,在TLRs／IL-1R介导的炎症信号通路中的作用更为关键。本文就IRAK-4分子的活性、以及IRAK-4分子在TLRs／IL-1R介导的炎症信号转导通路中的作用作一综述。以期设计出针对IRAK-4特异性的药物,或者通过基因治疗手段干预IRAK-4表达,为感染控制提供新的思路,开发出新的抗炎药物。     

白细胞介素-1α和白细胞介素1受体拮抗剂与多发性硬化病的相关性研究

目的 研究白细胞介素-1α(IL-1α)和白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)在多发性硬化病(MS)中的潜在关系.方法 前瞻性选取本院2016年5月至2019年5月急性发病期MS患者42例作为MS组,男17例,女25例,年龄24～63岁;选取同期健康志愿者35例作为对照组,男14例,女21例,年龄22～61岁.两组受...     

白细胞介素-1受体拮抗剂致畸敏感期毒性的试验

白细胞介素-1(IL-1Ra)属于炎症细胞因子,可促进炎症及组织损伤的病理效应。白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)则是一种存在于人体的蛋白质类细胞因子受体拮抗剂,能特异性地封闭IL-1的活性,具有很好的临床应用前景。根据中华人民共和国卫生部《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》     

白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶抑制剂研究进展

白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶（ITK）属于在肝癌细胞中表达的酪氨酸激酶（Tec）家族,主要在T细胞中表达。ITK通过参与T细胞受体(TCR)信号传导,在下游发挥作用,控制促炎细胞因子的表达。研究表明,ITK与自身免疫性疾病的发病有关。通过使用ITK抑制剂,可以使免疫性炎症得到抑制。通过对ITK的结构、在T细胞中的信号通路及其在炎症中的作用进行介绍并综述ITK抑制剂的研究进展,旨在为ITK抑制剂的开发提供参考。     

双肾上腺皮质激素样激酶1小分子抑制剂的研究进展

双肾上腺皮质激素样激酶1 (DCLK1)的过表达与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关,抑制DCLK1活性,可以有效发挥抗肿瘤作用,已经成为抗肿瘤药物研发的热门领域。目前已有多个DCLK1小分子抑制剂表现出优秀的体内外抗肿瘤活性,有望为肿瘤治疗提供全新策略。基于此,本文综述了DCLK1小分子抑制剂的发现、结构类型、结构优化、生物活性及作用机制等方面的研究进展,以期为开发基于DCLK1的新型抗肿瘤小分子抑制剂提供借鉴和参考。     

白细胞介素-1受体阻滞剂滴眼液耐受性研究

目的:评价白细胞介素-1受体阻滞剂(IL-1Ra)滴眼液在中国健康人的安全性和耐受性。方法:依据其临床前安全资料确定初剂量及最大剂量,评价其安全性。采用单次给药、连续多次给药的方法,观察用药后生命体征、眼局部安全指标和全身安全性指标。结果:IL-IRa的耐受性试验未引起受试者全身、局部症状的异常,未引发不良反应症状。结论:IL-1Ra滴眼液在25～100μg·mL-1范围内,人体耐受性良好。推荐进行Ⅱ期临床试验的用药剂量及疗程为50μg·mL-1滴眼液qid,每次0．05 mL,共用药5 d。     

白细胞介素-2及其相关药物的应用研究进展

综述白细胞介素-2及抗白细胞介素-2受体单克隆抗体的应用研究进展。白细胞介素-2是一种在机体的免疫调节中发挥着重要而复杂作用的细胞因子,既可促进淋巴细胞增殖,增强免疫功能,又能限制T细胞反应而增强机体的免疫耐受,故可用于治疗肿瘤和感染性疾病及自身免疫性疾病。     

KRAS相关信号通路与小分子抑制剂研究进展

KRAS基因属于Ras基因家族,其编码的KRAS蛋白通过激活下游信号通路参与细胞增殖、分化及凋亡等生命活动的调控。某些KRAS基因突变会引起KRAS蛋白过度表达和持续活化,进而过度激活下游信号通路,导致细胞不可控制地增殖恶变,最终造成组织癌变。寻找KRAS突变相关肿瘤的治疗策略一直是研究热点之一,然而KRAS蛋白突变体是公认的难靶蛋白之一,其直接作用靶点的小分子抑制剂的设计具有很大的挑战性,目前尚无相关药物批准上市。通过对KRAS蛋白结构与功能、相关信号通路和突变体在肿瘤发生发展中的作用,以及相关小分子抑制剂的突破性研究进展进行综述,为进一步研发KRAS突变肿瘤治疗药物提供参考。     

Polo样激酶1及其小分子抑制剂的研究进展

Polo样激酶1是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,其结构和功能高度保守,参与细胞周期不同阶段检查点的精密调控,是维持细胞周期正常运行的一种关键物质。然而,该激酶在多种肿瘤细胞中高度表达,且其过度表达是肿瘤不良预后的标志之一,因此对其的研究对癌症的诊断和治疗以及新的抗癌药物的开发具有非常重要的意义。综述Polo样激酶1与有丝分裂和肿瘤的关系,介绍若干已进入临床研究的小分子Polo样激酶1抑制剂及其抗肿瘤活性和构效关系。     

白细胞介素-1受体拮抗剂与气道高反应性关系的研究

目的 :探讨白细胞介素 1受体拮抗剂 (IL 1ra)与哮喘的气道高反应性 (AHR)的关系。方法 :正常豚鼠 ,先腹腔注射卵清蛋白 (OA)致敏而后雾化吸入OA激发豚鼠哮喘 (哮喘组 ) ,激发前 30min静脉注射IL 1ra 1mg·kg-1(哮喘 IL 1ra组 ) ,测定豚鼠的气道反应性 (组胺的PC2 0 值 ) ,并收集支气管肺泡灌洗液 (BALF)进行细胞总数计数及分类记数。结果 :哮喘 IL 1ra组PC2 0 值与对照组无显著性差异 (P >0 .0 5 ) ,显著高于哮喘组 (P <0 .0 1) ;BALF中的中性粒细胞 (NES)的百分比显著低于哮喘组 (P <0 .0 1)。所有豚鼠均存在 IgPC2 0 值与BALF中的NES的百分比呈正相关 (r =0 .95 ,P <0 .0 0 1)。结论 :IL 1ra能降低AHR ,其机制可能与IL 1ra减少NES的浸润有关     

ACK1小分子抑制剂的研究进展

ACK1/TNK2 (活化的Cdc42相关激酶)是一种非受体酪氨酸激酶,最初通过与GTP结合的小GTP酶Cdc42结合而被鉴定。它在人体中广泛表达,被EGF、PDGF、TGF-β等多种细胞外生长因子激活。激活的ACK1通过与下游效应子相互作用并使其磷酸化来介导信号级联反应。近年来对ACK1生物学功能及其参与癌症的研究多有报道,在肺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种癌症中均发现ACK1的基因扩增和过表达,并与不良预后和转移表型相关,表明ACK1是癌症治疗的潜在靶点。因此,以ACK1为靶点研发高效选择性的小分子抑制剂可为癌症治疗提供潜在的候选药物。本综述简略描述了ACK1的激活方式以及在癌症中作用,介绍了靶向ACK1小分子抑制剂的最新研究进展,并展望和讨论了临床前研究中有应用前景的新型ACK1抑制剂。     

黏着斑激酶及其小分子抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展

抗黏着斑激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,在许多肿瘤的发生和发展过程中均有过表达。研究表明,作为细胞内重要的骨架蛋白和调节多种细胞信号通路的关键分子,黏着斑激酶在肿瘤发生、发展、迁移和侵袭的各个阶段都起着重要作用。因此,以黏着斑激酶作为抗肿瘤靶点开发其抑制剂的研究受到广泛关注。综述黏着斑激酶的结构与功能、它与肿瘤的关联及其小分子抑制剂的研究与开发。     

缺氧诱导因子-1α及其抑制剂的研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)在缺氧肿瘤细胞尤其是实体瘤中都存在着过度表达,它能够控制下游100多种基因的表达,包括血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖转移酶-1(GLUT-1)、酪氨酸激酶(c-Met)等,对肿瘤细胞的增殖、转移、侵入、凋亡以及糖代谢都有至关重要的作用。已经证明许多已经上市的和进入临床研究的药物都具有HIF-1α抑制活性。近几年,设计合成的多种类型的新型小分子HIF-1抑制剂,有望成为新一类抗肿瘤药物。本文主要对近年来设计合成的新型HIF-1α抑制剂进行综述。     

反义白介素-1受体相关激酶-1寡核苷酸抑制白介素-1诱导的NF-κB活化

目的 :研究反义白介素 1受体相关激酶 1(IRAK 1)寡核苷酸对核因子 κB(NF κB)活化的影响。方法 :Lipofectin介导反义IRAK 1寡核苷酸转染HepG2细胞 ,以逆转录PCR法检测IRAK 1mRNA表达水平 ,用SandwichELISA法检测NF κB的活化。结果 :反义IRAK 1寡核苷酸抑制IRAK 1mRNA表达 ;反义IRAK 1寡核苷酸呈剂量 (1～ 8μg)和时间 (5～ 2 4h)依赖性地抑制NF κB活化 ,反义IRAK 1寡核苷酸 4μg与细胞共孵育 8h时抑制效果最好。结论 :反义IRAK 1寡核苷酸通过阻断IRAK 1表达抑制NF κB活化 ,预示反义IRAK 1寡核苷酸可潜在抑制IL 1的炎症活性。     

基因工程人可溶性白细胞介素4受体（sIL-4R）

白细胞介素-4(IL-4)作为一种多功能的细胞因子在哮喘等变态性炎症反应中具有关键作用。IL-4通过结合细胞表面的白介素-4受体(IL-4R)发挥其生物学效应。sIL-4R缺少跨膜和胞内结构域，结合IL-4后不能产生信号传递介导IL-4的生物学活性，但sIL-4R与IL-4结合的高度特异性和极高的亲和力使它非常适合作为理想的IL-4拮抗剂应用于哮喘等疾病的治疗。国外已经应用重组sIL-4R蛋白进行治疗哮喘的临床研究，美国Immunex公司制备的sIL-4R重组蛋白(商品名为NuvanceIM)己进入临床Ⅱ期研究，结果显示了良好的治疗效果，无副作用，     

慢性乙型肝炎患者血清可溶性白细胞介素-2受体水平的变化

目的了解慢性乙型肝炎患者血清可溶性白介素-2受体（SIL-2R）水平的变化及其与肝炎活动的相关性。方法采用酶联免疫法测定40例慢性乙型肝炎患者血清sIL-2R水平。结果慢性乙型肝炎患者血清sIL-2R水平显著增高（P〈0．01）,并与血清丙氨酸转氨酶水平呈正相关（r=0．38,P〈0．05）。结论检测血清SIL-2R对了解免疫功能状态以及判断病情有一定价值。     

靶向ROS1酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究进展

目的综述c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1,ROS1)酪氨酸激酶的结构和功能及其抑制剂的研究进展。方法查阅近年来国内外相关文献47篇,对其进行归纳总结和分析。结果 ROS1作为一个关键的跨膜受体蛋白酪氨酸激酶,控制细胞凋亡、生存、分化及增殖等多个细胞进程,对多种恶性肿瘤的治疗有重要作用,因此,开发ROS1抑制剂具有重要的价值。2015年4月,克唑替尼(crizotinib)被美国FDA授予突破性药物资格,用于ROS1阳性非小细胞肺癌的潜在治疗;随后2-氨基嘧啶类、4-芳氨基喹啉类等化合物相继被报道具有较强的ROS1激酶抑制活性,此外,一些选择性ROS1抑制剂(如化合物12)也被开发出来。结论尽管目前对ROS1选择性抑制剂研究较少,但ROS1抑制剂仍具有良好的开发前景。     

重组人白细胞介素-1受体拮抗药对豚鼠离体呼吸道平滑肌的影响

目的　观察人重组白细胞介素 1受体拮抗剂 (IL 1ra)对正常和卵白蛋白致敏豚鼠离体肺条、气管平滑肌的影响。方法　应用离体器官装置、张力换能器、MedLab记录系统测定肺条和气管平滑肌的张力。结果　①IL 1ra对正常豚鼠离体肺条和气管平滑肌有直接松弛作用 ,EC50 分别为1 2 9ⅹ 10 -7mol·L-1和 8 0 6× 10 -8mol·L-1;并对卵白蛋白致敏的豚鼠肺条和气管平滑肌也有直接的松弛作用 ,EC50 分别为 2 6 1× 10 -7mol·L-1和 5 88× 10 -7mol·L-1,但致敏豚鼠呼吸道平滑肌对IL 1ra的敏感性要比正常豚鼠低。②IL 1ra(10 -9～ 10 -5mol·L-1)可剂量依赖性地抑制致痉剂组胺对正常豚鼠肺条和气管平滑肌的收缩作用 (P <0 0 1)。③IL 1ra能抑制卵白蛋白攻击引起的肺条和气管平滑肌的收缩 ,IC50 分别为 7 83ⅹ 10 -7mol·L-1和 4 4 8ⅹ 10 -7mol·L-1。结论　IL 1ra对正常、痉挛及致敏状态的呼吸道平滑肌均有松弛作用