基于代谢组学的中药代谢动力学研究思路探讨

代谢组学高通量、整体性的研究技术和研究思路,对中药中活性物质的分析方法及其代谢产物的药代动力学分析提供了新思路,有助于揭示中医证候的科学内涵和开展中药现代化研究。生命体．疾病．中药作用是一个动态的、紧密联系的整体过程,代谢组学则是连接的枢纽和中心,其全景式、整体互动性的特点与中医药的整体观念、证候的复杂体系及动态连贯性、中药作用的多靶点和突出整体效应不谋而合,是中医药现代化的最佳切入点。中药进入生命体后,起效的是中药中的原形成分或代谢产物,或与机体作用形成的新成分,三者构成体内中药成分的代谢物组。而中药代谢物组通过多靶点、多系统,协调干预人体内源性代谢物组来治疗疾病,所产生的一系列变化实质上仍然是代谢动力学变化,如能科学阐明原方成分与体内代谢成分的规律,自然能揭示中药成分的代谢规律,因此推动与基因组学——蛋白质组学相关联的代谢组学和成分组学的研究,从根本上解决中药的药动学问题。     

中药有效成分的作用机制和物质基础

中药有效成分的作用机制和物质基础研究是中药安全、有效和质量控制的重要基础,已成为中药现代研究的核心环节,同时其具有化学成分复杂、作用靶点多向、作用途径和通路众多等特点,中药有效成分的作用机制多样性和物质基础不明确已成为中医药现代化和国际化发展进程中的瓶颈和亟待解决的难题之一。中药有效成分物质基础复杂主要体现在:(1)中药本身含有的化学物质种类多;(2)炮制和加工过程中,中药成分之间相互反应产生新的化合物;(3)经人体代谢产生的有药理活性的新化合物;(4)经人体内微生物代谢产生的新化合物。中药有效成分作用机制多样性主要体现在:(1)多种成分作用于一个相同的靶标,产生协同作用;(2)调节人体内酶的活性,影响物质转运,降低血浆清除速率,延长作用时间,提高生物利用度;(3)克服药物抵抗作用,尤其是针对微生物感染和抗肿瘤治疗过程中产生的药物抵抗和多种药物耐受的现象。目前,中药有效成分的作用机制和物质基础研究方法主要包括3方面:(1)基于体内药理活性追踪,寻求有效部位(群)、最佳配伍,以及分析经过体内代谢成分与入血成分,明确中药药效物质基础和作用机制。包括有效部位(群)研究、配伍与拆方分析、血清药理学与血清药物化学研究、蛋白质组学、代谢组学、基因组学等手段;(2)基于体外筛选与体外模型借助新技术、谱图分析、仿生技术等,明确中药药效物质基础和作用机制。包括:谱-效关系研究、多靶点高通量筛选、生物色谱、亲和超滤、模拟仿生技术等;(3)利用现代计算机技术辅助的网络药理学筛选活性成分,寻求成分-靶点-基因的网络结构,预测中药药效物质基础和作用机制。包括生物信息数据库技术、计算机辅助药物设计、中医药传承辅助系统、现代分子生物技术、复杂系统熵聚类技术、靶点垂钓预测、结合基因表达谱芯片技术以及结合分子对接技术等。中药有效成分的作用机制和物质基础研究,既需要体现中医临床与理论的特点,又要对疗效、机制进行明确的科学验证与阐释,阐明中药作用机制和配伍规律,指导中药新药研发,更好地传承和发展中医药基础理论。     

中药药动学研究现状和研究方向

中药药动学是用来研究中药的活性成分、组分、有效单体及复方体内动态变化过程和规律及体内浓度-时间关系的一门学科，以阐明药物吸收、分布、代谢和排泄过程的动力学特征，并根据数学模型提供重要的药动学参数，为药物的初步筛选、剂型设计、质量评价及给药方案的制订提供依据。临床药动学研究可以指导临床用药。使药物的使用更加安全、有效、经济，同时药动学的研究对复方的组方原理、药物作用机制以及药物相互作用方面都有重要意义。中药药动学研究起步较晚，特别是复方成分复杂，活性成分及其作用机制大多数尚不明确，使药动学研究面临许多困难和问题，促使我们要结合中药作用的特殊性，开创有特色的精密的研究方法，一方面是对药动学研究的丰富；另一方面也为中药作用机制研究提供方法和思路。     

整合动态PK-PD相关性分析在中药药效物质基础发现中的研究策略

中药药效物质基础研究是解释中医药作用机制的基石,然而中药复方作为一个复杂体系,作用机制与体内效应过程不明确等问题长期桎梏中医药事业的发展。药动学-药效学（PK-PD）相关性研究是动态表征和定量描述活性成分与药理作用之间相关性的有效方法,将时间、浓度和效应结合起来,已经成为阐明中药药效物质基础的技术策略,但是目前研究大都集中在结构明确的化学药物,缺乏符合中医药发展模式的相关策略。因此,非常有必要深入挖掘新的研究策略,建立符合中医药特色的PK-PD模型,通过进行方法开发与技术重组,利用从化学物质基础、关键成分的筛选、整合PK-PD相关性的多维整合的研究思路,引入代谢组学等现代技术手段,全方位、及时灵敏地表征药效特点,评价药动学考察药物机制研究,旨在构建更易于发现药效物质的技术体系,为阐明中药复方的药效物质基础提供参考。     

中药活性成分直接作用靶点“钩钓”技术的建立与应用

目的中药现代化的一个关键瓶颈问题就是弄清其分子靶点是什么,靶点是药物发挥疾病治疗作用最为重要的功能发挥者,是药物作用的源头。所以,中药活性成分的直接作用靶点的揭示与阐明是诠释中药作用机理的关键突破口,也是当前中药现代化研究的热点问题。方法本课题组长期致力于传统中药活性成分的直接作用靶点发现及分子药理机制研究,通过建立特色的中药成分修饰磁性纳米芯片,率先将现代靶点"钩钓"技术应用于中药作用靶点鉴定中,深入解析了多个中药活性成分的直接靶点及分子机制。结果中药苏木抗炎活性成分苏木酮A的靶点蛋白为IMPDH2,苏木酮A可以直接共价修饰靶点蛋白IMPDH2的140位半胱氨酸,进而引起IMPDH2蛋白变构而发生失活,发挥抗神经炎症作用;中药野菊花内酯的抗炎靶点为Hsp70,野菊花内酯可以共价修饰Hsp70的603位半胱氨酸,进而引起Hsp70变构,实现抗神经炎症作用;此外通过靶点"钩钓"技术还鉴定了中药淫羊藿神经保护活性成分淫羊藿苷的靶点蛋白为Bax,淫羊藿苷通过直接靶向Bax进而抑制其二聚化并抑制线粒体去极化,最终发挥神经保护作用。结论建立了一种"靶点驱动"的中药药理研究新思路,为阐明中药传统功效的分子机制提供了一种全新的研究范式与全新视角,对于促进中医药现代化和国际化具有重要科学意义。     

中药药动学研究现状和研究方向

中药药动学是用来研究中药的活性成分、组分、有效单体及复方体内动态变化过程和规律以及体内时量-时效关系的一门学科,以阐明药物吸收、分布、代谢和排泄过程的动力学特征,并根据数学模型提供重要的药动学参数,为药物的初步筛选、剂型设计、质量评价及给药方案的制订提供依据。药动学研究可以指导临床用药,使药物的使用更加安全、有效、经济;同时,药动学研究对复方的组方原理、药物作用机制以及药物相互作用方面都有着重要意义。因中药药动学研究起步较晚,特别是对于复杂的中药复方活性成分及其作用机理尚不明确,故使中药药动学研究面临许…     

体外模型在中药代谢研究中的应用

体内代谢研究对阐明中药药效物质基础及作用机制有重要意义。体外模型由于其替代、简化和精准的特点,已成为中药体内代谢研究的重要手段之一。综述药物体内过程研究中常用的体外模型及其特点,并总结其在中药代谢研究中的应用概况,以期为中药成分代谢研究提供理论和方法学参考。     

基于代谢组学的中药药效评价、药效物质发现及作用机制研究进展

中药药效物质及作用机制等中药有效性相关问题的科学阐释是解决制约中药现代化发展的有效途径。代谢组学与中医药的整体观、辨证论治特征相契合,以其高通量、整体性的研究特性高效解析中药整体药效作用过程。将中医药理论与代谢组学技术有机融合,可为深层次阐明中药的有效性、物质基础、作用机制等科学问题提供关键技术。综述了代谢组学方法解决中药药效评价与药效物质研究的具体实践,并对代谢组学策略的未来发展方向进行展望。     

中药药物代谢动力学研究现状及问题分析

<正>中药药物代谢动力学是应用动力学原理,研究中药活性成分、组分、单味药和复方体内吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME/Tox)的动态变化规律及其体内时-量、时-效关系,并用数学函数加以定量描述的一门新兴学科。开展中药药物代谢动力学研究对阐明和揭示中药药效物质基础和作用机制,设计及优选中药给药     

基于转运体的中药毒性及药物相互作用研究进展

中药-药物的相互作用已成为药物毒性研究的热点。许多中药的活性成分或其提取物在体内的药效和毒性与转运体相关，转运体的表达或活性可明显影响中药在体内的药动学和生物活性。其中，基于转运体的马兜铃酸、雷公藤甲素等中药成分的肝、肾毒性的研究十分广泛，而中药对转运体的作用也会对其他药物的代谢产生影响从而发生药物的相互作用。主要基于转运体角度来概述中药毒性及对其他药物代谢的影响，对中药的毒性研究及临床上的合理用药具有指导意义。     

中药化学成分体内代谢产物的制备方法

传统中药多为口服用药,其在体内发挥药效的物质可能是中药中的化学成分,还可能是中药成分在体内的代谢产物,中药产生毒副作用和不良反应的原因也可能与中药成分的体内代谢产物有关。而迄今中药成分代谢产物的研究多局限在分析和结构推测鉴定水平,仅对少数可通过简单方法间接获取的代谢产物进行了较深入的生物学研究。因此,代谢产物的获取是深入研究其生物活性,进而明确中药药效和毒效的关键物质基础。本文结合本课题组近几年来的研究成果,对目前中药活性成分体内代谢产物的制备方法进行了总结和综述,希望能够为中药成分的体内代谢研究提供借鉴。     

肝体外代谢在中药活性成分研究中的应用进展

药物代谢系指药物进入体内后,在机体作用下发生的化学结构转化,即生物转化(Drug Biotransformation).转化在体内酶的作用下进行,能把外源性的物质进行化学处理,从而引起药物的药理活性和毒理活性的改变.近年来,模拟体内代谢过程的体外代谢研究方法迅速发展,通过离体器官、细胞或酶系统进行体外代谢研究[1].中药是一个复杂的体系,其有效成分或单体也作用于药物代谢酶系统,中药的体外代谢研究可以在短时间内得到大量的代谢产物,推断药物可能的代谢途径及参与代谢的酶,计算体内药物代谢的清除率,研究药物的相互作用[2],更好解释中药有效成分的作用机理,同时增强临床用药安全,为新药研究提供基础.     

中药天然药物活性成分的研究方法

中药天然药物活性成分研究的早期方法盲目性大，耗时、费资。较新的研究方法有两种．第一种为活性指导下的靶向追踪分离方法，用这种方法研究了中药薤白中的活血化瘀活性成分，中药粉背薯芋、总合草苔虫及黑果黄皮中的抗癌活性成分。第二种为体内代谢方法，用此法对桑白皮中的平喘成分，及穿心莲内酯的体内代谢产物进行了研究。论述了中药天然药物活性成分研究面临的困难、改进方法的思考及展望。     

中药多组分体内过程与药效关联研究的探索

目前,威胁人类健康的主要疾病从传染性疾病向慢性非传染性疾病如肿瘤、心脑血管疾病等转变,该类疾病的发生发展是由多因素所导致的。而中药有效组分能够通过对机体多途径、多靶点的调节作用,进而达到标本兼治、综合调理的目的,对这类慢性非传染性疾病有着独特的治疗作用。然而,由于中药具有多成分多靶点、代谢复杂、药效输出广泛的特点,是中药研究中的重大科学问题之一。本团队创建了中药多组分药代动力学研究过程中的诸多关键技术,包括"特征诊断离子延伸"策略,"质量亏损过滤"策略和"诊断离子桥联网络"策略等,这些关键技术的实施基本解决了中药体内外物质组测定难的问题,得到了国内外同行的高度认可。在解决了中药多组分测定的基础上,围绕中药药动学研究的实际问题,通过药动学、药效学、代谢组学、化学信息学等多学科结合手段,自主创新,构建了中药体内外物质组关联分析技术、中药同系成分定量构代(QSMR)研究技术和中药药动学参数拓展分析技术三大中药药动学关键技术,形成了中药药动学研究的技术新体系,促进了中药药动学的研究。与此同时,由于中药成分群在生物体内代谢的广泛性,给中药体内药效物质基础解析带了极大挑战,传统的沿用化学药物经典代谢理论和技术并不适用于中药多组分代谢的研究,亟待突破。因此,本团队提出了中药"多向代谢"新理论,指出中药代谢途径包括:(1)Ⅰ/Ⅱ相代谢:经由经典的Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应,产生新的物质;(2)量变代谢:中药同系成分群发生水解、降解等代谢反应,不产生新的物质,但改变了原中药同系成分群各成分的构成比;(3)内化代谢:经多步生物转化最终代谢成为人体内源性代谢中间体,整合到人体代谢过程中发挥药效作用。中药的这3类代谢反应,均可能通过不同的方式对其整体药效作用产生显著影响,包括产生新的活性代谢产物、改变有效成分构成比和整合调控生物体内源代谢网络等3种方式。阐明中药这3类代谢与整体药效作用的关系,是突破中药体内药效物质基础研究的核心科学问题。将上述新理论和新技术体系应用于名优中药及经典方剂等研究,对中药组分与药效关联研究以及中西药临床联合用药的机制研究进行了广泛而深入的探索,在解释中医中药的科学性、推进中药国际化和现代化中具有重要意义。     

动物生理节律影响药物代谢过程的分子基础及其调节机制的研究进展

实验动物在药物研究与开发领域中发挥着不可替代的作用。药物在体内吸收、分布、代谢及排泄(ADME)过程是其药效或毒性作用产生的前提。国内外研究表明,机体参与药物体内过程各个环节的生理功能状态具有不同程度的时间节律性。肠道转运体、肝脏药物代谢酶及肾脏在药物ADME过程中发挥着重要作用。本文综述了肠道药物转运体、肝脏药物代谢酶及肾脏排泄等环节的生理节律性现象及其分子基础和调节机制。     

体外代谢体系中中药及其成分对肝脏CYP450代谢酶抑制作用的研究进展

细胞色素P450 (CYP450)是肝微粒体中参与体内I相代谢反应的酶,临床上90%以上的药物都经CYP450氧化代谢,其被诱导或抑制是引起药物相互作用的主要机制。通过离体器官、细胞或酶系统进行的体外代谢研究以其精准、简化等特点近年来发展迅速。中药的体外代谢研究可推断药物可能的代谢途径和参与代谢的CYP450酶,研究药物的相互作用,更好地解释中药及其成分的作用机制,促进临床合理用药。本文就中药、中药成分、中药提取物在不同种属肝微粒体中对CYP450代谢酶活性的抑制作用进行综述,以期为中药-中药、中药-化学药物之间相互作用研究提供借鉴与参考。     

有毒中药的毒效关系研究

中药物质基础和体内过程的复杂性,使中药药理和毒性效应及其两者的关系转换研究成为中医药研究的关键科学问题,也是制约中医药学科发展的瓶颈。中药毒-效关系研究的难点主要来自中药的多成分、多途径、多靶点复合作用的整体性特点,中药的活性或毒性物质各种成分之间角色转换,相互制约,与人体之间存在着非线性关系的复杂作用系统,决定着中药"毒-效"整合分析研究必须牢牢把握其作用的调整转换特征,这种特征本质上体现为中药复方进入机体后会发生治疗效应和毒性效应的关系转换,这就要求我们去寻找最佳的切入点,让中药"毒-效"整合分析研究不能仅限于复方本身,而要在中医药理论指导下,运用现代科学技术,阐释中药"毒-效"关系的科学内涵。目前在中药"毒-效"整合分析方法学研究方面,主要包括中药炮制减毒增效、中药配伍减毒增效、中药毒性物质基础辨析、中药毒性成分体内过程探寻,中药毒性机制揭示等。多采用中药化学物质组学、网络药理学和系统生物学方法开展相关研究。研究团队针对中药长期使用毒性发生的隐匿性、难以预测性,"毒-效"物质的难以确定性,安全用药剂量的模糊性,毒性机制的复杂性和个体体质差异的特殊性等关键科学问题,在中医理论指导下,以参附方为研究对象,综合采用常规毒理学和系统生物学方法,从核受体-药物代谢酶(PXR-CYP3A)等角度,将参附方的"毒-效"关系分别与药物煎煮方式、药物剂量和给药时间进行"量-毒-时-效"整合分析,通过探讨该方物质基础、体内过程、生物效应和毒性机制的变化,阐明参附方配伍禁忌的科学内涵,揭示PXR-CYP3A在参附方"毒-效"关系转换中的作用和地位,为中药"毒-效"整合分析研究提供新靶点,为安全合理用药提供科学依据。     

合成生物学在中药现代化中的应用

中药以药用植物为主,在我国已有数千年的应用历史,为中华民族的健康与繁衍做出了重要贡献。中药的活性成分是中药发挥功效的物质基础,明确中药中的活性成分组成并建立各活性成分的绿色、低成本获取技术是推进中药现代化的关键。随着合成生物学的发展及其在植物天然化合物绿色制造领域中的应用,合成生物技术不仅为中药活性成分的绿色、低成本、规模化生产提供了新途径,也将为明确中药的活性成分组成及其药效机制提供技术支撑与物质基础。本文以青蒿素、人参皂苷和淫羊藿素等中药活性成分的合成生物技术开发与应用为例,探讨合成生物学在推动中药现代化进程中的作用。     

中药口服吸收屏障研究方法

中药的传统给药途径以口服为主,药物口服后的胃肠道吸收是药物发挥疗效的前提.药物的口服吸收屏障可大概分为化学屏障、物理屏障以及生化屏障三类.采用合理的研究方法,根据药物的自身特点研究药物的吸收屏障,从而提高药物的口服生物利用度,对研究药物体内吸收、分布、代谢、排泄等过程具有重要意义.文章对口服吸收模型进行了总结,并对其在中药研究中的应用进行分析,提示研究中药的口服吸收屏障不但可以为中药药效物质基础与质量标准研究提供科学依据,并且可以科学地阐述中药复方的配伍规律,从而为中医药现代化研究提供新的思路和方法.     

中药传统炮制与现代化

中药炮制学是随着中药的发现与发展而产生。现代化的中药炮制要在传统中药炮制学的基础上,应用现代科学理论与技术,研究、探索中药炮制作用原理、作用机制、研究炮制工艺,通过化学、分子生物学、实验药理学及临床药物学等临床研究多学科的结合,来研究药物炮制前后的理化性质和药理作用的变化,通过炮制来改变药物的内在成分和性能,以增强药物疗效,降低药物的毒刮作用,以适应中医药现代化。