11C-胆碱模块合成11C-乙酸盐的研究

目的 采用11C-胆碱模块合成11C-乙酸盐(AC),并研究其在荷瘤鼠体内分布和临床显像效果.方法 采用改造过的11C-胆碱模块合成11C-AC:11CO3与1.5 moL/L溴化甲基镁在loop环内反应,2 ml 1 mmol/L乙酸酸化,粗产品经纯化、洗脱、盐酸酸化,再通入氮气除去未反应的11CO2,以柠檬酸钠中和.荷肺腺癌小鼠于给药后不同时间处死,取血液、心、肝、脾、肺、肾、肌肉及肿瘤,测每克组织百分注射剂量率(%ID/g).1例经病理检查证实的中分化肝癌患者分别行18F-脱氧葡萄糖(FDG)和11C-AC显像.结果 11C-AC的放化产率为(60.5±8.7)%(衰减校正,n=10),放化纯>98%.从11CO2到11C-AC的合成时间为10 min.荷肺腺癌鼠的肿瘤/肌肉放射性摄取比值在30 min时为1.76.肝癌患者18F-FDG显像为阴性,而11C-AC为阳性.结论 采用11C-胆碱模块合成11C-AC经济、方便,稳定性高,合成放化产率高、放化纯高;能满足临床显像需要.     

阿尔茨海默病正电子显像剂11C-6-OH-BTA-1的制备

目的 研究脑内β-淀粉样蛋白的PET显像剂[N-甲基-11C]2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑(11C-6-OH-BTA-1)的制备路线.方法 使用11C-三氟甲基磺酰甲烷(Triflate-CH3)进行11C标记,分别采用"反应瓶"法和"loop环"法制备11C-6-OH-BTA-1,应用C18 cartridge柱提纯产品.结果 2种方法从加速器开始生产11COx到生成11C-6-OH-BTA-1的时间相近,分别为33和32 min,按照加速器生产925 MBq 11C-Triflate-CH3计算,未校正11C衰变的情况下,无色澄清11C-6-OH-BTA-1注射液的产率为16%～44%,放化纯为92%～93%.结论 使用"loop环"法制备11C-6-OH-BTA-1,方法简单易操作.     

在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT

目的建立适于在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)托烷(β-CFT)的方法.方法将11C-碘代甲烷转换成11C-三氟甲基磺酰甲烷(Triflate-甲烷),与前体2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)去甲基托烷(nor-β-CFT)反应,在线转移到反相C-18柱上纯化,最后将11C-β-CFT洗脱于收集瓶.正常大鼠给药后不同时间处死,测定其生物分布.2例帕金森病(PID)患者分别用11C-β-CFT和多巴胺D2受体显像剂11C-雷氯必利(Raclopride)显像.结果在线自动化制备的11C-β-CFT放化纯＞98%,比活度＞2TBq/mmol,校正合成效率为(92.4±3.1)%,从11C-碘代甲烷到11C-β-CFT的合成时间为4 min.放射性在正常大鼠体内主要分布于肝、肾和脑;颅内纹状体摄取放射性最高,与小脑的比值在5、15、30min分别为2.15、4.18和3.15.2例PD患者显像结果表明,11C-β-CFT对PD的诊断比11C-Raclopride灵敏.结论在线自动化制备11C-β-CFI效率高,速度快,放化纯高.初步显像结果表明,其可满足临床需要.     

11C标记的心脏交感神经受体显像剂的研究进展

自主神经系统在调节心血管功能方面起着至关重要的作用,完整的神经支配是心血管功能正常发挥的基础。许多心脏疾病在出现临床症状之前已经出现了神经系统的改变,放射性核素标记的神经递质类似物PET显像可对此进行评估,其可以灵敏地反映心脏自主神经功能的完整性、神经元的分泌功能及活性,以便对心脏疾病进行早期诊断和及时干预。近年来11C标记的心脏交感神经受体显像剂发展迅速,笔者综述了其中几种显像剂的研究新进展。     

Aβ斑块显像剂11C-苯并呋喃衍生物的研究

目的合成新的^11C标记小分子苯并呋喃衍生物并研究其生物学性质。方法合成前体5-溴2-（4-胺基苯）苯并呋喃，用改良的^11CH3I法标记，生成5-溴-2-（4-N-^11C-甲胺基苯）-苯并呋喃，以柱色层法测标记率。正常小鼠尾静脉注射5-溴-2-（4-N-^11C-甲胺基苯）-苯并呋喃后不同时间处死，测每克组织百分注射剂量率（％ID／g）。结果改良^11CH，I法标记率为45％，放化纯大于95％。小鼠尾静脉注射药物后，放射性主要分布于肝和肾内，药物能迅速被脑摄取，2min达到3．2％ID／g，正常脑对其清除快于对碘的取代物，2与30min放射性摄取比值为1．34。结论^11C标记小分子溴取代苯并呋喃衍生物，可作为β-淀粉样蛋白（Aβ）显像剂，其生物学性质明显优于碘的取代物。     

111In标记morpholino寡核苷酸及其生物分布

目的观察111In标记morpholino(MORF)寡核苷酸在正常小鼠体内的生物分布.方法将双功能螯合剂DOTA偶联到MORF 3'末端的氨基上,用111In进行标记,高效液相色谱(HPLC)检测标记物的生物活性和体外稳定性,观察标记物在正常小鼠体内的生物分布.结果HPLC证实,MORF的标记率为(59±8)%,纯化后比活度约为2.52×107MBq/mmol.标记物在生理盐水及新鲜人血清中经过48 h仍保持杂交反应活性,稳定性良好.生物分布显示,MORF主要通过肾脏排泄,与99Tcm标记物分布及代谢无明显差异.结论以DOTA为螯合剂,111In可成功标记MORF,且生物活性无改变.     

^11C-鬼臼毒素的制备及在荷瘤鼠体内的生物学分布

目的 制备^11C-鬼臼毒素（简称鬼臼）和^11C-表鬼臼,研究两者在荷瘤鼠体内的生物学分布.方法 用^11C-三氟甲基磺酰基甲烷（^11C-Triflate-CH3）直接标记去甲基鬼臼和去甲基表鬼臼,产物经HPLC分离,测量11C-鬼臼和^11C-表鬼臼的标记率和放化纯.取雌性荷EMT6乳腺癌小鼠30只,按随机数字表法分成2组,分别经尾静脉注射^11C-鬼臼和11C-表鬼臼3.7 MBq,均于注射后5、10、30 min各处死小鼠5只,取血液、脑、心等组织测质量及放射性计数,计算放射性摄取值（％ID/g）.采用配对t检验进行统计学比较.结果 用^11C-Triflate-CH3直接标记去甲基鬼臼和表鬼臼的标记率均达90％以上,放化纯大于99％.^11C-鬼臼和11C-表鬼臼在荷EMT6乳腺癌小鼠体内分布相似,血液清除慢,腹部放射性高.30 min时肿瘤对^11C-鬼臼和^11C-表鬼臼摄取分别为（3.16±0.27）和（3.63±0.98） ％ID/g,肿瘤/血液比仅为0.62和0.68,肿瘤/肌肉比为1.22和1.52;肿瘤对两者的摄取差异无统计学意义（t=0.47,P＞0.05）.结论 荷瘤鼠肿瘤对^11C-鬼臼摄取量不高,^11C-鬼臼直接用于肿瘤的诊断价值有限.     

11C-Raclopride的快速制备及生物学评价

目的 建立快速制备11C-雷氯必利(Raclopride)的方法,并对其进行生物学评价.方法 采用固相萃取法制备11C-Raclopride,即用11C-三氟甲基磺酰基甲烷(CH3-Triflate)与去甲基(Nor)-Raclopride反应得粗产品,用水稀释粗产品,将其转移到Sep-Pak C18反相柱,冲洗反相柱,再用乙醇淋洗得11C-Raclopride.研究正常SD大鼠体内11C-Raclopride分布,并行阻断剂(螺环哌啶酮)阻断后显像.制备食蟹猴帕金森病(PD)模型,行PET显像.结果 11C-Raclopride放化纯＞95%,比活度＞8 GBq/μmol,合成效率为60%,从11CO2到11C-Raclopride的合成时间为16 min.大鼠注射11C-Raclo pride 30 min后纹状体/小脑、纹状体/额叶皮质放射性摄取比值分别为4.67和6.20.Raclopride和螺环哌啶酮明显阻断了纹状体摄取11C-Raclopride,而Nor-Raclopride则不明显.PD模型猴11C-Raclo-pride PET显像示实验侧放射性高于对侧,出现D2受体上调.结论 固相萃取法制备11C-Raclopride速度快,放化纯高.动物显像表明11C-Raclopride能满足临床需求.     

188Re-MAA的制备及其生物分布研究

目的 探讨188Re-MAA最佳制备方法及其在健康小鼠体内的生物学分布.方法 以SnCl2·2H2O为还原剂,还原188ReO4-,并与MAA直接反应获得高标记率188Re-MAA.正常小鼠尾静脉注射188Re-MAA后不同时间处死,测定每克组织百分注射剂量率(%ID/g).结果 SnCl2·2H2O质量浓度为1.5～2.0 mg/ml、pH值为3.0～6.0、反应时间30 min和反应温度100℃时,188Re-MAA的标记率和放化纯均＞95%;静脉注射后188Re-MAA迅速在两肺内聚集,24 h内放射性均主要聚集在肺组织,肝、脾内只有少量浓聚,骨骼内放射性处于本底水平.188Re-MAA主要经肾脏排出.结论 188Re-MAA易于制备,有可能成为肺肿瘤内照射治疗药物.     

FDG模块自动化合成2-18F-乙酸盐及其临床前研究

目的研究国产商用^18F—FDG模块自动化合成2-^18F-乙酸盐的可行性及其肿瘤显像。方法在商用FDG模块上未经修改参数，采用柱色层水解和纯化合成2-^18F-乙酸盐，并进行了放化纯、稳定性检测，生物学分布实验及荷乳腺癌和肺腺癌小鼠显像。结果采用商用FDG模块自动化合成2-^18F-乙酸盐，无需高效液相色谱（HPLC）法纯化，时间短，产率高，平均合成效率达59．3％，放化纯〉99％，合成时间为23min。2-^18F-乙酸盐的稳定性高，毒性较低，正常鼠生物学分布示血液清除慢，PET显像示乳腺癌和肺腺癌特异性摄取示踪剂。结论2^18F-乙酸盐是一种有潜在应用前景的肿瘤显像剂。     

18F—FB—RGD的自动化制备及其生物学评价

目的研究18F标记RGD多肽的自动化合成方法,并探讨标记物在荷瘤鼠体内的生物学分布情况。方法在研究了自动化制备N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯（18F—SFB）的基础上,通过向18F—SFB乙腈溶液中加入RGD多肽、无水DMSO和无水N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）,充分反应得到18F-氟苯甲酰基（FB）-C（RGDyK）,即18F—FB—RGD的粗产品,经HPLC系统梯度分离和固相萃取得到纯品18F—FB—RGD,研究其在荷瘤鼠体内的生物学分布和竞争实验。结果18F—FB—RGD的标记率为（33．6±3．5）％,合成时间约为110min,放化纯大于98％。荷瘤小鼠注射18F—FB—RGD后30,60,90和120min,肿瘤摄取放射眭分别为（3．43±0．15）、（2．61±0．14）、（211±0．13）、（1．79±O．18）％ID／g,肿瘤／肌肉放射性比值为4．26±0．69至5．80±0,78。用RGD阻断后,肿瘤摄取放射性明显下降,阻断后60min,阻断组放射性摄取[（0．46±0．21）％ID／g]为非阻断性组[（2．87±0．59）％ID／g]的1／6。结论18F—FB—RGD是一种有希望的肿瘤显像剂,用国产模块可自动化合成。     

11C-[2-甲氧基]-左旋千金藤啶碱的制备及生物学评价

目的 探讨合成11C-[2-甲氧基]-左旋千金藤啶碱(11C-M-l-SPD)的方法及其在大鼠体内的生物学分布.方法 使用11C-三氟甲基磺酰甲烷(CH3-triflate)进行11C标记M-l-SPD,采用“反应瓶”法制备11C-M-l-SPD.SD大鼠25只,均为雄性,使用随机数字法将其分为5组,经尾静脉注入11C-M-l-SPD0.2ml (22.2 MBq),分别于5、15、30、60和90 min后断头处死,取出肺、心、肝、脾、胃、肠、肾、肌肉、脑等组织器官.于上述时间点取出脑额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑、海马、纹状体、丘脑、脑干,测质量.用γ计数仪测定各组织放射性计数,计算湿组织％ID/g.采用SPSS 15.0软件进行方差分析.结果 11C-M-l-SPD放化合成时间约为15 min,时间校正后放化产率为16％～34％;11C-M-l-SPD注射液为无色,pH值约为6.5,放化纯大于95％.11C-M-l-SPD在体内吸收迅速,分布广泛,以肝、肾、心、脑、肺分布最多.静脉注入11C-M-l-SPD 5 min后在各组织内放射性分布达到高峰,5min后各组织呈明显下降趋势,给药后60 min,各脏器内放射性明显下降.11C-M-l-SPD主要经肝、肾代谢,肝、肾组织在注药后5 min放射性分布分别为(1.484±0.350)％ID/g和(1.323±0.153)％ID/g,90 min分别为(0.478±0.039) ％iD/g和(0.394±0.165)％ID/g.在胃、脾、肠、肌肉等组织放射性分布较少.各脑区内放射性分布5 min达到高峰,各脑区放射性分布差异无统计学意义(F=0.054、0.690、0.333、0.487和0.686,P均＞0.05).结论 使用11C模块自动化制备11C-M-l-SPD简便快速,有望用于l-SPD的活体PET显像.     

多巴胺转运蛋白显像剂18F-FP-β-CIT制备与分布

目的　探讨简易制备和纯化多巴胺转运蛋白 (DAT)显像剂1 8F N (3 氟丙基 ) 2 β 甲酯基 3β (4′ 碘苯基 )去甲基托烷 (1 8F FP β CIT)的方法 ,进行大鼠脑内分布研究。方法　采用一步法标记 ,在氨基聚醚 (Kryptofix 2 2 2 )催化下 ,标记前体化合物N 3 (甲磺酰氧基丙基 ) 2 β 甲酯基 3β (4 碘苯基 )去甲基托烷 (MsOP CIT)直接与K1 8F在乙腈溶液中反应 ,生成1 8F FP β CIT ,用Sep PakSiO2 小柱分离纯化。大鼠给药后于不同时间处死 ,分离脑组织 ,分别称重后测定放射性计数。结果　1 8F FP β CIT总放化产率约为 10 % ,放化纯 >95 % ,纯化无需制备型高效液相色谱。总合成时间为 6 0～ 80min。药物能迅速被脑组织摄取 ,后不断清除 ,5和 180min时全脑摄取量 (%ID)分别为 1.4 9和 0 .17。纹状体放射性摄取大于其他区域 ,其与小脑的比值在 5、30、6 0、12 0和 180min时分别为 1.75、3.38、3.73、3.71和 3.2 0。结论　一步法可简便制得1 8F FP β CIT。     

碘标记血清淀粉样P成分在动物模型中的体内分布及显像研究

目的探讨^131I标记的人血清淀粉样P成分（SAP）诊断淀粉样变性的价值。方法用Iodogen法对SAP标准品进行^131I标记,测定标记率与放化纯,观察标记物的稳定性;对实验组小鼠用质量分数10％酪蛋白（Casein）0．5ml每日皮下注射,连续21d,制作继发性淀粉样变性小鼠动物模型,对照组连续注射21d0．5ml生理盐水;2组小鼠各4只,经尾静脉注射200μl（7．4MBq）^131I—SAP,分别于1,3,6,24,48和72h进行显像。实验组、对照组小鼠各30只,经尾静脉注射100μl（555kBq）^131I-SAP后,分别于1,3,6,24,48和72h处死小鼠（每个时相实验组与对照组各5只）,取心、肺、肝、脾、肾、肌肉、主动脉、血液等组织,测定放射性计数。两组间比较采用单因素独立样本t检验。结果^131I-SAP的标记率为70．6％,经分离纯化后,放化纯为（95．5±3．4）％,且稳定性好;^131I—SAP在淀粉样变性小鼠肝、脾与肾中的放射性摄取明显高于对照组,实验组24h单位质量放射性计数肝／血、脾／血、肾／血比值分别为2．201±0．301,2．139±0．223,4．797±0．615,对照组分别为0．657±0．126,1．014±0．063,0．607±0．028,t值分别为10．747,11．626和15．135,P均〈0．01。48h二者差异仍具有统计学意义（t值分别为15．128,4．558,16．960,P均〈0．01）;72h2组除脾／血比值外,其余2个比值差异有统计学意义,对应t值为3．022（P〉0．05）,7．8011,6．442（P均〈0．01）。显像结果示,注药后24h实验组小鼠腹部放射性摄取增加,而对照组无明显摄取。结论SAP易于进行^131I标记,且标记物稳定性好;^131I-SAP可以特异性结合于淀粉样变性脏器,生物分布与显像结果一致,提示^131I—SAP可以作为特异性的显像剂无创诊断淀粉样变性。     

FAU的碘化标记及其在小鼠体内的生物学分布

目的研究^125 I-氟-碘阿糖呋喃基尿嘧啶（FIAU）的性质及在小鼠体内的生物学分布。方法利用Iodogen碘化标记法对氟脱氧呋喃糖尿嘧啶（FAU）进行标记，用Sep-Pak C18反相色谱柱进行纯化；观察^125I—FIAU的标记率、放化纯、体外稳定性及其在小鼠体内的生物学分布。结果以Iodogen固相氧化法标记FAU，得到^125 I-FIAU，标记率为（63．12±5．01）％；产物经Sep—PakC18反相色谱柱纯化后放化纯为（98．60±0．52）％；^125 I-FIAU在PBS及人血清中37℃条件下稳定，24h后放化纯〉95．04％。生物学分布实验表明：标记物从小鼠血液中清除迅速，用每克组织百分注射剂量率（％ID／g）表示，0．5h为（4．33±1．00）％ID／g，2h下降为（0．77±0．06）％ID／g，至24h时基本清除完毕；肾脏是其主要排泄器官。结论Iodogen固相氧化法可以进行FAU碘化标记，得到标记率、放化纯及稳定性较好的”I—FIAU，该标记物主要经肾脏排泄。     

^99Tc^m标记亲肿瘤三肽的实验研究

目的 进行99Tcm-精氨酸-谷氨酸-丝氨酸（RES）的亲肿瘤实验研究.方法 采用标准Fmoc固相合成法合成RES,在不同的试剂和温度（100 ℃或室温）条件下,以氯化亚锡为还原剂进行RES的99Tcm标记,优化标记条件.进行荷A549肺癌裸鼠99Tcm-RES显像并测定%ID/g,研究99TcmRES在荷瘤裸鼠体内的分布.比较兔炎性反应和肿瘤模型显像结果.结果 （1）酒石酸钠及氢氧化钠为缓冲剂,氯化亚锡为还原剂,100 ℃水浴10 min,RES放化纯最高达到85%;99Tcm-RES性能稳定,室温下放置6 h,放化纯仍达75%.（2）注射后0.5 h,99Tcm-RES多分布于心、肝、肾等血供丰富脏器,2 h血液的放射性（0.36%ID/g）降幅明显,仅相当于0.5 h（2.35%ID/g）的1/7;心、肝、肺的放射性降幅稍慢,但明显快于肿瘤;注射后0.5 h肿瘤放射性摄取为2.32%ID/g,6 h为1.54%ID/g,6 h后仍有超过60%的放射性滞留.99Tcm-RES注射后6 h肿瘤/血、肿瘤/心、肿瘤/肝、肿瘤/肺、肿瘤/脾和肿瘤/骨骼肌放射性比值分别为5.31,1.88,1.57,3.58,4.16和5.92.（3）荷瘤鼠显像发现肿瘤部位明显浓聚99Tcm-RES,而201Tl、99Tcm-MIBI在肿瘤部位未见明显浓聚.（4）兔炎性反应和肿瘤模型显像示肿瘤部位放射性明显浓聚,而炎性反应部位放射性无明显浓聚,注药后6 h肿瘤/炎性反应部位放射性比值为3.12.结论 用放射性组合化学文库筛选出的小分子RES是一种与肿瘤高亲和力的多肽,有望成为一种肿瘤显像剂.