麻醉药物代谢酶CYP450酶系基因组学研究进展

遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素之一,其中CYP450酶系的基因多态性可能导致种族间及个体间对同一底物代谢能力的不同.现就镇静安定药、吸入麻醉药、局麻药、镇痛药的药物效应与CYP450基因多态性的相关性进行综述,为临床个体化给药,实现个体优化治疗提供新思路.     

麻醉药物代谢酶CYP450酶系基因组学研究进展

遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素之一，其中CYP450酶系的基因多态性可能导致种族间及个体间对同一底物代谢能力的不同。现就镇静安定药、吸入麻醉药、局麻药、镇痛药的药物效应与CY450基因多态性的相关性进行综述，为临床个体化给药，实现个体优化治疗提供新思路。     

细胞色素酶CYP3A4基因多态性研究进展

背景 药物代谢酶的基因多态性是导致药物在体内处置和反应存在明显个体差异的重要因素之一,而细胞色素酶P450家族的CYP3A4 (cytochrome P450 3A4)酶是药物及外源性物质的主要代谢酶.CYP3A4基因多态性是导致这些药物代谢个体差异的主要原因.目的 就CYP3A4基因多态性对药物代谢的影响作一综述.内容 CYP3A4主要分布于肝脏和小肠内,其基因结构、酶活性的个体差异以及遗传多态性的种族差异,是导致药物作用和副作用个体差异的主要原因,甚至与许多疾病包括肿瘤等的发病有关.趋向 对CYP3A4基因多态性的研究将有助于提高药物疗效,避免副作用发生,预防和治疗某些疾病尤其是肿瘤等疾病.     

肾病综合征药物反应差异与相关细胞色素P450酶遗传机制的研究进展

为揭示肾病综合征在治疗过程中个体间药物反应差异的机制，阐明CYP450酶遗传变异与药物代谢的基本规律和个体差异的作用，本文综述了几种CYP450同工酶的基因结构、多态性、底物及诱导等方面的研究进展。     

代谢酶基因多态性与前列腺癌易感性的关系

目的 :探讨CYP1A1、NAT2基因多态性与前列腺癌易感性的关系。　方法 :应用PCR RFLP、ASA和自动实时荧光定量分析技术 ,分析 5 8例前列腺癌病人和 112例健康对照者CYP1A1和NAT2基因 4个位点的多态性 ,比较前列腺癌病人与对照组间频率差异。　结果 :前列腺癌组Ile Val多态位点各等位基因和基因型频率与对照组比较差异有显著性 (P <0 .0 5 ) ,其中等位基因G和GG基因型使患前列腺癌的危险度分别提高了 1.5 9倍 (P <0 .0 5 )和 3.0 6倍 (P <0 .0 5 ) ;前列腺癌组MspI多态位点各等位基因和基因型频率与对照组比较差异无显著性 (P>0 .0 5 )。前列腺癌组NAT2慢乙酰化基因型频率与对照组比较差异无显著性 (P >0 .0 5 )。　结论 :CYP1A1Ile Val基因多态与前列腺癌的发生可能有关 ,MspI基因多态和NAT2慢乙酰化基因型与前列腺癌的发生可能无关     

前列腺癌发生风险与CYP3A5基因多态性的关系

目的 探讨CYP3A5基因多态性与前列腺癌发生风险和病理特点的关系。方法 采用限制性片段多态性分析法对356例前列腺癌患者和306个男性对照中CYP3A5基因第3内含子多态性进行了研究。结果 在前列腺癌和对照组之间CYP3A5基因型分布差异无显著性(P=0．063)，但两组间CYP3A5*1等位基因的分布差异存在显著性(P=0．025)；与携带CYP3A5*3*3基因型者相比，携带CYP3A5*1等位基因的男性患前列腺癌的风险降低了30％(P=0．026)。在不同分期和分级的前列腺癌患者之间CYP3A5基因型分布差异无显著性(P=0．904和0．986)。结论 CYP3A5基因中的CYP3A5*1等位基因可能与前列腺癌的患病风险降低有关。     

CYP3A5在肝移植术后他克莫司个体化治疗中的意义

目的总结CYP3A5在肝移植术后他克莫司个体化治疗中的意义。方法复习、分析近年来有关肝移植患者CYP3A5基因多态性对他克莫司药代动力学影响的文献。结果他克莫司可以有效预防肝移植的排斥反应。药代动力学中狭窄的有效药物浓度范围和个体差异使其很难确定针对所有患者的固定剂量,药物代谢酶和转运子的基因多态性影响着他克莫司的血药浓度。CYP3A5基因分型影响着肝移植受体的他克莫司需要量。结论 CYP3A5基因分型可能为优化肝移植患者的免疫抑制治疗提供帮助。     

肾移植受者CYP3A5基因多态性对术后他克莫司药物代谢的影响

目的 研究肾移植受者细胞色素P450 3A(CMP3A)酶系中的CYP3A5基因多态性对术后他克莫司(Tac)药物代谢的影响,并探讨测定CYP3A5基因型的方法 .方法 选取97例肾移植术后常规使用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案的受者.用焦磷酸测序法测定受者CYP3A5基因型;用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定受者全血Tac浓度谷值(C0);比较不同基因型的受者肾移植术后第7天、第14天、1个月、3个月和6个月时的Tac C0,与Tac校正剂量的比值(Tac G0/Tac校正剂量).结果 焦磷酸测序法能够快速准确的测定肾移植受者CYP3A5基因型;97例肾移植受者CYP3A5基因型分别为:CYP3A5+1/*1型17例(17.5%),CYP3A5* 1/*3型35例(36.1%),CYP3A5*3/*3型45例(46.4%).CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型受者肾移植术后Tac G0/Tac校正剂量均显著低于CYP3A5*3/*3型受者.结论 肾移植受者CYP3A5基因型对Tac药物代谢具有显著的影响.采用焦磷酸法测定肾移植受者CYP3A5基因多态性,有助于确定不同个体移植术后理想的Tac起始剂量,实现Tac个体化用药.     

细胞色素P450 3A4和3A5对磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5Is）-西地那非，优地那非，伐地那非3种药物代谢的影响

细胞色素P450 3A5（CYP3A5）基因多态性在细胞色素P4503A（CYP3A）底物代谢上的作用目前尚不清楚，Ku HY等人进行了一项相关研究，分析了CYP3A4和CYP3A5两种异构体对PDE，抑制剂-西地那非，优地那非，伐地那非3种药物代谢的差异。研究者采用重组的CYP3A和15个以CYP3A5基因表型为主的人肝微粒体进行体外研究，     

肾移植受者C YP3A5*3和CYP3A4*18B对他克莫司药动学的影响

目的 探讨肾移植受者细胞色素P4 50酶(CYP)3A5*3、CYP3A4* 18B和CYP3A5-CYP3A4单倍型对他克莫司(Tac)药动学的影响.方法 采用DNA测序法检测61例肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因型.酶联免疫吸附试验测定受者的血Tac浓度,比较术后14d和1、2、3个月时不同基因型受者之间血Tac浓度谷值(G0)、Tac剂量(D)及浓度/剂量(G0/D)的差异.结果 61例中,CYP3A5*3和CYP3A4*18B等位基因突变频率分别为74.6％和26.2％.当CYP3A5表达(*1/*1+*1/*3)者的D是CYP3A5未表达(*3/*3)者的1.3～1.6倍时,未表达者的G0却是表达者的1.1～1.5倍,C0/D是表达者的1.8～2.4倍.CYP3A4* 18B(*1/*18B及*18B/* 18B)基因型者的D是CYP3A4*1/*1基因型者的1.2～1.5倍时,*1/*1基因型者的G0是* 18B基因型者的1.2～1.4倍,G0/D是*18B基因型者的1.5～1.8倍.当CYP3A5-CYP3 A4( AA-AA)者的D是CYP3A5-CYP3A4(GG-GG)者的1.3～1.7倍时,GG-GG的G0是AAAA的1.5～2倍,C0/D是AA-AA的2.5～3倍.当受者G0/D分别位于中位数上下时,CYP3A5、CYP3A4不同基因型和CYP3A5 CYP3A4不同单倍型受者的分布差异较大.结论 肾移植受者CYP3A5*3和CYP3A4* 18B基因多态性对Tac的药动学有显著影响,对CYP3A5 CYP3A4单倍型的分析比单独考虑一种基因型影响更为显著.     

CYP1A1与GSTM1基因多态性与前列腺癌易感性的关系

目的　探讨CYP1A1、GSTM1基因多态性与前列腺癌遗传易感性的关系。　方法　采用寡核苷酸芯片对 83例前列腺癌患者和 115例正常对照的中国汉族人群基因组DNA进行CYP1A1、GSTM1基因多态性分析。　结果　GSTM1基因缺失型前列腺癌组占 5 7.8% ,对照组 4 1.7% ,差异有显著性意义 ( χ2 =4 .99,P =0 .0 2 5 ) ,GSTM1null基因型使患前列腺癌的危险度增加 1.9倍 ( 95 %CI=1.10～ 1.34)。GSTM1基因缺失型前列腺癌患者的平均年龄 [( 6 8.1± 8.3)岁 ]低于GSTM1未缺失的患者[( 71.9± 7.4 )岁 ,P =0 .0 31]。前列腺癌组CYP1A1基因的两个多态位点m1、m2基因型频率和等位基因的频率与对照组相比差异无显著性意义 (P >0 .0 5 )。　结论　中国汉族人群GSTM1基因多态性与前列腺癌的发生相关 ,可能是增加前列腺癌危险和发病年龄早的因素之一。CYP1A1基因m1和m2的基因多态与中国汉族人群前列腺癌的发生无相关性     

CYP2C93,VKORC1-1639G>A和CYP4F2 rs2108622基因多态性对华法林剂量的影响

目的探讨CYP2C9*3、VKORC1-1639 G>A、CYP4F2 rs2108622基因多态性对心瓣膜置换术后患者华法林剂量的影响。方法收集2011年11月至2012年8月期间在福建省立医院心血管外科接受手术治疗的患者,用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)-基因测序方法检测133例患者CYP2C9*3、VKORC1-1639G>A、CYP4F2 rs2108622基因多态性,按基因型分组,分别比较不同基因型间平均华法林剂量。结果 CYP2C9*3AA、AC、CC分别有127例、6例、0例,平均日华法林剂量分别为3.75 mg、2.13 mg,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639 G>A GG、GA、AA分别有3例、32例、98例,平均日华法林剂量分别为6.00 mg、4.50 mg和3.00 mg,差异有统计学意义(P<0.05);CYP4F2 rs2108622 CC、CT、TT分别有67例、59例、7例,平均日华法林剂量分别为3.00 mg、3.75 mg和4.50 mg,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2C9*3、VKORC1-1639 G>A、CYP4F2rs2108622基因多态性与个体华法林剂量差异有关。     

胆固醇7α-羟化酶基因多态性与胆固醇结石病关系的研究

目的探讨胆固醇7α-羟化酶(CYP7A-1)基因多态性与胆固醇结石病之间的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对160例胆固醇结石患者和94例正常人进行CYP7A-1基因A-204C基因座基因型分析。结果CYP7A-1基因A-204C基因座等位基因C、A频率在胆石组和对照组分别为83.75%、16.25%和81.91%、18.09%,2组间差异无统计学意义(P0.05)。胆石组和对照组中AA基因型个体低密度脂蛋白(LDL-C)水平较AC、CC基因型患者显著降低(P0.05)。结论CYP7A-1基因多态性与胆固醇结石无关,但与LDL-C水平有关。     

细胞色素氧化酶2A6基因多态性与膀胱癌易感性的关系

目的 探讨细胞色素氧化酶2A6(CYP2A6)基因多态性与膀胱癌易感性的关系.方法 以病例对照研究方法,应用巢式聚合酶链反应(nPCR)分别检测186例膀胱癌患者和192例非肿瘤人群中CYP2A6代谢酶基因型(CYP2A6*4),对各基因型单独或联合吸烟行为进行统计学分析.结果检测378例标本,膀胱癌组186例,检测到CYP2A6野生型168例,杂合型缺失13例和纯合型缺失5例;对照组192例,野生型150例,杂合型缺失32例,纯合型缺失10例.膀胱癌组CYP2A6基因缺失型频率(9.68%)显著低于对照组(21.88%,P＜0.05,OR=0.383).联合吸烟行为后,吸烟人群膀胱癌发病风险显著高于不吸烟人群(P＜0.05,OR=2.322),吸烟人群中膀胱癌组CYP2A6缺失型频率(7.92%,8/101)显著低于对照组(28.00%,21/75,P＜0.05,OR=0.221),2组间差异有统计学意义.吸烟者中,携带CYP2A6缺失型的个体患膀胱癌的风险显著低于野生型个体(OR=0.221,95%CI为0.092～0.534).结论 CYP2A6基因多态性与膀胱癌易感性有关,该基因多态性与吸烟在膀胱癌的发生存在交互作用,CYP2A6基因缺失可减少吸烟者膀胱癌的发病风险.     

免疫抑制剂代谢相关基因多态性检测芯片的研制及其在肝移植患者中的应用

目的建立一种快速、准确的检测免疫抑制剂常见代谢相关基因多态性的微阵列芯片技术,明确肝移植供、受体细胞色素P450家族细胞色素3A5（cytochromeP4503A5,CYP3A5）及多药耐药1（mu1tidrugresistance1,MDR1）基因多态性对术后患者他克莫司（FK506）浓度／剂量比（C／D）的影响。方法选取CYP3A5和MDR1基因外显子的8个常见变异基因位点（CYP3A5Exon1、Exon2、Exon3、Exon13和MDR1Exon1、Exon12、Exon21、Exon26）设计特异性野生型、突变型引物检测探针,通过AD3200微阵列芯片点样仪点样于醛基基片上,室温保湿过夜固定。采用该基因芯片对109份肝移植供、受者全血标本进行检测,每份样本重复检测3次,GenePix4100共聚焦扫描仪阅读芯片,GenePixPro410芯片图像分析软件分析结果,根据同一检测位点野生型探针和突变型探针在阴阳性状态的信号值比值来确定探针的切值（cut-off值）。引物探针和样本微阵列芯片检测结果与脱氧核糖核酸（DNA）测序作比对进行验证。进一步分析临床资料完整的32例肝移植患者,比较供、受体CYP3A5和MDR1基因多态性对患者FK506C／D值的影响。结果芯片样点分布均匀、清晰、规整度好、无漏点和连点,突变型探针和野生型探针的荧光信号强度区分明显;按照突变型探针和野生型探针的荧光强度比值设定cut—off值,结果易于判断,芯片检测结果与测序结果符合率高达99％。供体CYP3A5基因Exon3第6986位点AZG单核苷酸多态性（CYP3A5＊3）与FK506C／D值有关,术后2、4、12周供体CYP3A5＊1／＊1和＊1／＊3型患者的FK506C／D值明显低于＊3／＊3型患者（均为P〈0．05）,而供、受体CYP3A5其它基因型及供受体MDR1各基因型组间FK506C／D值相比差异无统计学意义（均为P〉0．05）。结论供体CYP3A5基因第6986位点携带＊1等位基因的患者需更高剂量FK506才能达到目标血药浓度。CYP3A5和MDR1基因多态性的微阵列芯片技术的检测效果理想,可重复性强,为肝移植术后免疫抑制剂的个体化用药提供可靠的参考指标。     

槲皮素对不同CYP3A基因型志愿者咪唑安定药代动力学的影响

目的研究槲皮素对不同CYP3A基因型志愿者咪唑安定药代动力学的影响。方法 CYP3A5*1/CYP3A5*1、CYP3A5*1/CYP3A5*3以及CYP3A5*3/CYP3A5*3基因型志愿者各6例,服用槲皮素13 d(500 mg,每天一次),第14天服用咪唑安定7.5 mg。1个月后进行第二阶段试验,志愿者服用安慰剂13 d(每天一次),第14天服用咪唑安定7.5 mg。分别于两次服用咪唑安定后0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、122、4 h抽取血样测定咪唑安定的药代动力学参数。结果槲皮素可以降低CYP3A5*1/CYP3A5*1和CYP3A5*1/CYP3A5*3基因型志愿者咪唑安定的药时曲线下面积(AUC)(P0.05)和消除半衰期(T1/2)(P0.05),但是对CYP3A5*3/CYP3A5*3基因型志愿者咪唑安定的药代动力学没有明显影响。咪唑安定的药代动力学参数AUC、峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)和T1/2在不同CYP3A基因型志愿者中差异有统计学意义(P0.05)。结论槲皮素明显影响CYP3A5*1/CYP3A5*1和CYP3A5*1/CYP3A5*3基因型志愿者对咪唑安定的代谢,咪唑安定的药代动力学受CYP3A基因型的影响。     

CYP3A4*1G基因多态性对女性健康志愿者芬太尼药效学的影响

目的 评价CYP3A4* 1G基因多态性对女性健康志愿者芬太尼药效学的影响.方法 女性健康志愿者28名,年龄18～25岁,身高155 ～ 175.cm,体重45～ 70 kg.采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术进行CYP3A4* 1G基因多态性位点的检测.按照基因型分为3组:野生型纯合子组、突变型杂合子组和突变型纯合子组.经1 min静脉注射芬太尼5μg/kg.于给药前和给药后45、150、240 min时,采用电刺激法测定痛阈.结果 与野生型纯合子组和突变型杂合子组比较,突变型纯合子组给药后45和150 min痛阈升高(P＜0.05)；野生型纯合子组和突变型杂合子组各时点痛阈比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CYP3A4* 1G基因突变可增强静脉注射芬太尼的镇痛效应.     

CYP3A5基因多态性对中国肾移植受者他克莫司血药浓度和疗效的影响

目的研究CYP3A5基因多态性对肾移植受者他克莫司（FK506）血药浓度／剂量比（blood drag concentration／dose,C／D）,术后急性排斥反应（AR）及不良反应发生率的影响。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测’肾移植受者CYP3A5基因型,并以直接测序法进行验证。比较不同基因型患者之间的FK506C／D值,AR、不良反应的发生率。结果肾移植术后3个月内,＊3／＊3基因型患者FK506的C／D值为149±59,明显高于＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者的78±24和90±42（均为P〈0．05）;移植术后3个月内＊1／＊1基因型患者的AR发生率与＊1／＊3基因型和＊3／＊3基因型患者的AR发生率比较差异无统计学意义。＊1／＊1基因型和＊1／＊3基因型患者比较,＊3／＊3基因型患者术后肝功能异常、药物肾毒性不良反应的发生率较高（均为P〈0．05）。结论CYP3A5基因多态性对服用FK506肾移植患者的C／D值、肝功能异常、药物肾毒性有一定影响。CYP3A5＊3／＊3基因型患者的FK506的C／D值、肝功能异常和药物肾毒性不良反应的发生率较高。     

肌松药的药物基因组学研究进展

肌松药作为全身麻醉中重要的辅助用药,在临床中广泛使用。临床研究表明,肌松药在不同群体和相同群体不同个体间呈现出显著差异,并可能导致潜在的药物使用不当隐患。药物基因组学领域研究的巨大进步使我们发现了一些重要的单核苷酸多态性。这些基因多态性与肌松药的药代动力学和药效动力学密切相关,并科学地解释了肌松药在临床应用中的个体间差异机制。其中,包括了药物的吸收、转运、药物作用机制、相关的受体、代谢酶、以及药物排除等多个方面。在精准医学时代,肌松药的药物基因组学研究,有助于麻醉科医师为患者提供个体化、精准的肌松需求。     

CYP3A5基因型指导肝移植术后钙神经蛋白抑制剂的应用

肝移植术后早期的成功移植和长期优质的生活取决于免疫抑制剂治疗效果和不良反应之间的平衡,仅保持治疗性药物有效的血药浓度水平是有局限性的,还需根据受者的细胞色素P4503A5(CYP3A5)遗传背景和个体的高危因素选择合适的钙神经蛋白抑制剂(CNI),并选择适当的药物剂量。但目前CYP3A5与环孢素(CsA)合适剂量或初始剂量之间的关系仍需要进一步探讨。本文从CYP3A5的特点、CYP3A5基因表达对肝移植术后CNI用药的影响、CYP3A5基因多态性对临床疗效的影响、根据基因型个性化精准化选用CNI等方面进行述评。关注CNI的精准化用药,从针对所有受者的综合治疗方案向个性化精准化治疗方案转变。