伊立替康的不良反应及处理

伊立替康是拓扑异构酶I的特异性抑制剂。迟发性腹泻与中性粒细胞减少症等是伊立替康的主要不良反应，是可预测、可逆转、可控制、无蓄积的，只要及时准确处理均可控制。本文详述了伊立替康的主要不良反应及其临床处理。     

伊立替康所致不良反应与 UGT1A1*28基因多态性的临床研究

目的：检测恶性肿瘤患者UGT1A1*28基因多态性的分布情况,探讨其与伊立替康所致不良反应的关系。方法对63例恶性肿瘤外周血标本采用PCR扩增和基因测序的方法检测 UGT1A1*28的基因型 TA（6）／TA（6）纯合子、TA（6）／TA（7）杂合子、TA（7）／TA（7）纯合子。结果迟发性腹泻的发生上一般临床特征如患者的年龄、性别、ECOG评分、复发转移灶、合并疾病史、剂量强度差异均无统计学意义（P＞0．05）;而在中性粒细胞减少的发生上,剂量强度是危险因素（P＜0．05）,余各项特征差异无统计学意义（P＞0．05）;TA（6）／TA（6）正常野生型48例（76．19％ ）,TA（6）／TA（7）杂合基因型15例（23．81％ ）,TA（7）／TA（7）纯合突变型0例;基因TA（6）／TA（6）野生型与TA（6）／TA（7）杂合型在患者的性别、年龄、ECOG评分、合并疾病、原发灶的部位与复发转移灶临床特征之间差异均无统计学意义（P＞0．05）。结论 UGT1A1*28基因TA（6）／TA（6）野生型最为常见,TA（6）／TA（7）杂合型次之;迟发性腹泻的发生与剂量强度无明显相关性,UGT1A1*28基因多态性是腹泻危险因素,TA（6）／TA（7）型基因患者迟发性腹泻的发生率增加;中性粒细胞减少的发生与剂量强度呈正相关,剂量强度越大的患者可能越易发生中性粒细胞的减少。     

盐酸伊立替康注射剂致严重不良反应1例

【病例】患者,男,60岁。因胃癌术后化疗后3 a余,腹膜淋巴结转移术后6个月,癌抗原724进行性增高人院。体检:生命体征平稳,卡氏评分90分,营养中等。因患者已行多周期FOLFOX₄方案化疗,考虑患者对奥沙利铂及氟尿嘧啶耐药,准备给予伊立     

自拟和胃固肠方预防伊立替康致迟发性腹泻临床观察

目的:观察和胃固肠方预防伊立替康致结直肠癌患者迟发性腹泻的临床疗效。方法:选取40例接受伊立替康化疗的晚期结直肠癌患者,分预防组(n=18)和对照组(n=22),预防组予和胃固肠方于化疗前一天预防用药,患者出现腹泻后均常规用盐酸洛哌丁胺及蒙脱石散等治疗,观察两组患者迟发性腹泻、血液学毒性发生率及其严重程度,及治疗前后KPS评分。结果:预防组迟发性腹泻发生率为16.2%,对照组为33.8%,差异有统计学恴义(P<0.05);预防组白细胞减少发生率为17.6%,对照组为22.1%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:和胃固肠方有预防伊立替康致迟发性腹泻作用,改善患者的生存质量。     

伊立替康所致迟发性腹泻的治疗

目的本文将对使用伊立替康药物进行抗肿瘤治疗时发生迟发性腹泻患者给予临床分组研究,从而探讨伊立替康所致迟发性腹泻的临床有效治疗方法,为提高伊立替康所致迟发性腹泻疾病的临床疗效,最终提高肿瘤患者的生活质量以及抗肿瘤效果提供可靠依据。方法研究组伊立替康所致迟发性腹泻患者给与间苯三酚药物治疗;对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者给与奥曲肽药物治疗。两组患者在进行上述治疗的同时,均同时给予抗生素治疗,并同时补液以维持体内水分、酸碱度以及电解质平衡,医务人员应指导患者日常饮食以清淡为主,但须保证营养摄入。观察并记录两组患者治疗效果,给予统计学分析,得出结论。结果研究组伊立替康所致迟发性腹泻患者经间苯三酚与奥曲肽联合治疗后,其临床治疗总有效率为85.71%,明显高于对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者采用常规治疗方法进行治疗的临床总有效率64.29%,且P<0.05,两组患者治疗效果对比分析具有统计学意义。结论在对伊立替康所致迟发性腹泻患者进行临床治疗时,采用间苯三酚给药措施,能够有效提高患者临床治疗效果,且具有较高的安全性,尤其适用于老人及儿童,在治疗伊立替康所致迟发性腹泻疾病的同时,可间接提高患者抗肿瘤治疗效果,最终提高患者生活质量与生命安全,值得临床推广应用。     

伊立替康联合化疗致腹泻的观察和护理

伊立替康为一种新型抗肿瘤化疗药物,对结、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌等有很好的疗效。但其药物所致的腹泻等为伊立替康用药限制性毒性反应。临床研究表明,20%～40%的患者接受本品治疗可出现腹泻,导致患者生活质量降低、治疗费用增加、后续化疗减量或停药,严重者危及生命[1]。因此腹泻的预防及治疗直接影响化疗方案的实施和患者的安全,是保证化疗顺利进行的重要环节。     

盐酸伊立替康脂质体的制备

目的结合脂质体这种新型给药载体的特征将盐酸伊利替康(Irinotecan,OPT-11)制备成脂质体以解决喜树碱类药物在生理条件下其结果中的内酯环易发生水解反应转变为羟酸盐形式,从而失去活性这个难问题.方法以包封率为主要评价指标,比较了传统的脂质体制备方法(薄膜分散法、乙醇注入法、反向蒸发法等)与主动载药方法-硫酸铵梯度法对伊立替康脂质体制备的影响.结果采用硫酸铵梯度法制备伊立替康脂质体可以获得较高的包封率、较大的药酯比.结论硫酸铵溶液的浓度、孵育时间和温度空白脂质体的粒径大小等是影响伊立替康脂质体包封率的主要因素.     

伊立替康临床应用的安全性研究

目的 分析伊立替康的主要不良反应及与迟发性腹泻的相关危险因素,提高伊立替康应用的安全性.方法 借助医院合理用药监测系统(PASS系统),回顾性分析2009年1月至6月肿瘤科60例住院忠者使用伊立替康单药或联合化疗患者的资料,对其进行不良反应及安全性分析.同时借助SPSS统计学软件,采用Crosstabs方法,分析患者不同临床和病理参数与不良反应的关系.结果 伊立替康骨髓抑制发生率为75.00%,严重骨髓抑制(Ⅲ度以上)发生率为10.00%;迟发性腹泻发生率为40.00%,严重腹泻(Ⅲ度以上)发生率为10.00%;急性胆碱能综合征发生率为40.00%;恶心呕吐发生率为86.67%.重度恶心呕吐发生率(Ⅲ度以上)为8.33%.高龄是患者发生腹泻的危险因素.结论 伊立替康的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应.因其迟发性腹泻与年龄相关,故对于老年特别是70岁以上患者应用伊立替康时应加强监护,必要时应调整剂量.口服碳酸氢钠和或庆大霉素等可能预防伊立替康的肠毒性.     

1例伊立替康联合化学治疗致迟发性腹泻伴骨髓抑制患者的药学监护

目的 加强药学监护,保证用药安全.方法 介绍1例44岁女性患者因结肠癌术后复发,入院治疗用药监护情况.结果 患者入院后予伊立替康联合氟尿嘧啶(FOLFIRI)化学治疗后,出现迟发性腹泻伴Ⅲ度白细胞减少.临床药师在治疗过程中密切观察病情变化,及时发现不良反应并提出予洛哌丁胺止泻、重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞对症治疗后,患者症状缓解出院.结论药师进行用药监护,对患者用药安全有效可起到很好作用.     

盐酸伊立替康临床应用研究进展

伊立替康被认为是近年来最有前途的抗癌药物,属细胞毒类药物.该文综述了伊立替康在结直肠癌、肺癌、胃癌、食道癌、宫颈癌和卵巢癌方面的临床应用进展.     

伊立替康化疗相关性腹泻发生的特点与危险因素分析

目的：探讨伊立替康化疗相关性腹泻发生的特点与危险因素，提高伊立替康临床应用安全性。方法：收集2014年1月至2016年6月以伊立替康为基础的化疗方案治疗的肿瘤患者信息，分析患者性别、年龄、烟酒史、原发灶部位、伊立替康剂量、UGT1A1基因多态性等临床特征与腹泻发生率、腹泻严重程度的关系，总结伊立替康致化疗相关性腹泻的危险因素。结果：共175例使用含伊立替康方案化疗的患者纳入分析，男性105例，女性70例，腹泻发生率为25.7%（45/175），其中早发性腹泻7例（4.0%），迟发性腹泻38例（21.7%）；轻中度腹泻（I~Ⅱ级）36例（20.6%），严重腹泻（Ⅲ~IV级）9例（5.1%）。严重腹泻均为迟发性腹泻，发生于给药后5～14 d。高龄（≥65岁）是腹泻发生的危险因素（P=0.02）；伊立替康联合铂类化疗时严重腹泻发生率为17.0%（8/47），高于FOLFIRI方案（P=0.003）；联合奥沙利铂化疗的严重腹泻率为40%（4/10），高于联合其他铂类，但无统计学差异（P=0.22）；患者性别、烟酒史、原发灶部位、伊立替康剂量、UGT1A1基因多态性对腹泻发生率和发生的严重程度无影响。结论：高龄（≥65岁）患者使用伊立替康为主的化疗方案治疗时发生腹泻的风险较高，伊立替康联合铂类化疗时需警惕严重腹泻的发生。     

Pharmacologic management of postoperative nausea and vomiting

Introduction: As advances in the safety and efficacy of surgery and anesthesia have been made, other complications such as postoperative nausea and vomiting (PONV) have become more apparent. PONV occurs after 30% of all surgeries, and incidences as high as 80% have been reported among patients at high risk.

Areas covered: This review provides a brief overview of the etiology and mechanisms of emesis and of known risk factors for PONV. It also covers pharmacologic therapies, appropriate management strategies, prophylactic strategies, multimodal therapy and rescue treatment.

Expert opinion: The main triggers for PONV are general anesthesia with inhalational anesthetics and opioids. When given to susceptible patients, e.g., females, the risk may be as high as 80%. In such patients, opioid-free regional anesthesia would be the most logical approach. However, if general anesthesia is needed, we prefer total intravenous anesthesia as it eliminates the use of inhalational anesthetics and reduces the risk for PONV. Importantly, efficacy of antiemetic interventions is independent as long as interventions have different mechanisms. Thus, for practical purposes, we prefer to titrate the use of antiemetics according to the validated Apfel simplified risk score. If a patient has 0, 1, 2, 3 or 4 of the four risk factors, we apply a similar number of antiemetic strategies.     

尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性研究

目的探讨尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A（UGT1A）基因多态性与抗肿瘤药伊立替康所致不良反应的相关性,为肿瘤患者个体化用药提供参考。方法研究对象为233名健康志愿者和196例应用伊立替康治疗的肿瘤患者。健康志愿者中男性169名,女性64名;平均年龄（25±5）岁。肿瘤患者中肠癌92例,宫颈癌45例,卵巢上皮细胞癌 59例;男性54例,女性142例;平均年龄（61±19）岁。采用焦磷酸测序法对2组受试者进行UGT1A1＊6、UGT1A1＊28、UGT1A3＊1、UGT1A3＊2、UGT1A3＊3、UGT1A3＊4 和UGT1A9＊22基因多态性检测,比较2组受试者UGT1A基因型突变频率,比较不同UGT1A基因型患者迟发性腹泻和白细胞和/或中性粒细胞减少发生率,采用Logistic 回归方法分析伊立替康致不良反应的危险因素,结果以相对危险度（OR）及95%置信区间表示。结果肿瘤患者UGT1A3＊2基因型突变频率明显低于健康志愿者（50.3%比68.5%,P=0.014）,而UGT1A3＊3基因型突变频率明显高于健康志愿者（26.0%比6.2%, P=0.001）。196例肿瘤患者Ⅱ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为48.5%（95例）,Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为11.2%（22例）;Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为49.0%（96例）。UGT1A1＊28位点野生型纯合子（WW）基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率均明显低于突变型杂合子（WM）＋突变型纯合子（MM）基因型携带者［Ⅱ～Ⅳ度：40.4%（57/141）比69.1%（38/55）,P=0.006;Ⅲ～Ⅳ度：5.7%（8/141）比25.5%（14/55）,P=0.001］;UGT1A9＊22位点WW基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度迟发型腹泻发生率明显低于WM＋MM基因型携带者［26.2%（17/65）比47.6%（40/84）,P=0.006;26.2%（17/65）比51.1%（24/47）, P=0.0057］,未发现不同基因型患者之间Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率差异存在统计学意义。Logistic回归分析显示UGT1A基因型与迟发性腹泻的发生相关（OR=5.657,95%置信区间为4.782～7.245,P=0.039）。结论UGT1A1＊ 28 和UGT1A9＊ 22基因多态性可增加伊立替康所致迟发性腹泻的风险。     

Pharmacogenetics of irinotecan: A promoter polymorphism of <Emphasis Type="Italic">UGT1A1</Emphasis> gene and severe adverse reactions to irinotecan

Summary This review focuses on a pharmacogenetic association between genetic polymorphism of UGT1A1 gene and severe adverse reactions to irinotecan. Although many studies used pharmacokinetic parameters as surrogate measures for predicting clinical outcomes of irinotecan chemotherapy, they have not produced consistent evidence. On the other hand, genotyping results of UGT1A1 gene appear to predict severe adverse reactions more straightforward than the pharmacokinetic parameters or the phenotypes of the enzymatic activity. A case-control study of Japanese cancer patients revealed that those with the variant UGT1A1 alleles were at significantly higher risk of severe adverse reactions to irinotecan, suggesting that the genotyping strategy would be clinically useful. Nevertheless, clinical importance of the pharmacogenetic testing should differ for different patient groups and for different clinical situations. We need to keep this issue in mind in applying the pharmacogenetic evidence in clinical practice.     

96例地塞米松注射剂致恶心呕吐反应回顾性分析

目的：回顾性分析地塞米松注射剂致恶心呕吐反应发生情况。方法：通过医院电子病历系统和国家药品不良反应监测系统,收集2014年1月1日—2018年12月31日,在某口腔三级甲等医院住院治疗期间使用地塞米松磷酸钠注射液的患者资料,采用描述性分析对总体人群和不良反应发生人群的基本特点、不良反应发生与处理和药物使用情况进行分析,使用χ²检验和独立样本T检验进行样本结构差异分析。结果：5年共有28 959人次患者住院治疗,使用地塞米松注射剂后发生恶心、呕吐96人次,发生率为0.3%。总体人群和不良反应发生人群间男性比例（52.1%vs 26.0%,P<0.01）、平均年龄（35.1 vs 26.3,P<0.01）存在显著性差异。96例不良反应均为一般程度,94例发生在用药后10 min内,91例未经处理症状自行缓解,5例采取了停药或降低输液速度、给予甲氧氯普胺注射液或维生素B₆注射液后症状缓解,3例再次使用药物后出现同样反应,79例存在合并用药的情况,所有药物使用均符合说明书内容规定。结论：地塞米松注射剂与恶心呕吐反应之间是"肯定"的关联性关系,女性和较低年龄者更容易发生该反应,用药后10 min内需重点关注,一般自行缓解,症状严重者需停药,协助清洁口鼻腔,必要时给予甲氧氯普胺或维生素B₆。     

影响伊立替康疗效和毒性的遗传因素

伊立替康是一种半合成的喜树碱衍生物,广泛用于多种肿瘤的化疗。伊立替康体内处置过程复杂,药动学和药效学个体差异大,涉及众多多态性药物代谢酶和药物转运蛋白,如羧酸酯酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶、细胞色素P450 3A酶、β-葡萄糖醛酸酶、孕烷X受体、ATP-依赖性转运蛋白等。本文对这些影响因素及其基因多态性的研究进展进行了综述。     

Risk of gastrointestinal complications in breast cancer patients treated with neratinib: a meta-analysis

Backgrounds: Neratinib is a potent EGFR/HER2 kinase inhibitor. Gastrointestinal complications (i.e. diarrhea, vomiting and nausea) are the most common adverse events. In this study, we aimed to investigate (1) the overall incidence and relative risk (RR) of diarrhea, vomiting and nausea and (2) whether combination neratinib therapy increased the incidence of gastrointestinal complications versus neratinib alone.

Methods: Relevant studies were identified from the PubMed database, from abstracts presented at the American Society of Clinical Oncology annual conference and from the Web of Science database. Incidences, RRs, and 95% confidence intervals (CIs) were calculated.

Results: The incidences of all-grade diarrhea, vomiting and nausea in the neratinib groups were 89% (95% CI = 77–95%), 31% (95% CI = 25–37%) and 44% (95% CI = 33–55%), respectively. The neratinib arms significantly increased the risk of diarrhea and vomiting in comparison with the control groups (diarrhea: all-grade, RR = 2.06, 95% CI = 1.38–3.08, P = 0.0004; grade 3/4, RR = 8.77, 95% CI = 2.91–26.40, P = 0.0001; vomiting: all-grade, RR = 2.02, 95% CI = 1.10–3.71, P = 0.02; grade 3/4, RR = 7.10, 95% CI = 3.33–15.15, P < 0.00001).

Conclusions: Our meta-analysis demonstrates that the neratinib arms are associated with a significantly increased risk of diarrhea and vomiting.     

加味半夏泻心汤对伊立替康所致迟发性腹泻模型血清IL-15的影响

目的探讨中药加味半夏泻心汤对伊立替康致迟发性腹泻模型小鼠血清IL-15的影响。方法30只雄性小鼠随机分为5组,模型组腹腔注射伊立替康制备迟发性腹泻模型,正常组等量生理盐水代替,中药高、中、低剂量组在腹腔注射伊立替康前1d,分别按剂量灌胃中药,qd,连续用药7d,同时模型组和正常组予等体积蒸馏水灌胃,观察腹泻情况,第8天测定血清IL-15的含量。结果中药高、中、低剂量组腹泻指数较模型组显著下降（P〈0．01）;中药高、中剂量组血清IL-15含量显著高于模型组（P〈0．01）,而低剂量组差异不明显。结论加味半夏泻心汤预防伊立替康迟发性腹泻的机制可能与上调血清IL-15有关。     

Pharmacotherapeutic options for treating adverse effects of Cisplatin chemotherapy

Introduction: Cisplatin is widely used in the treatment of several tumors such as lung, ovarian and testicular cancer with different degrees of effectiveness, and its use is burdened by some side effects.

Areas covered: This review includes the most important cisplatin side effects such as neurotoxicity, nephrotoxicity, ototoxicity, nausea and vomiting. They can affect patient’s quality of life and lead to treatment interruptions with effectiveness reduction.

Expert opinion: Specific mechanisms of cisplatin-induced DNA damage and production of reactive oxygen species are the main ones responsible of toxicity. Several clinical approaches have been developed to reduce or prevent these effects with very promising results. The greatest potential for clinical practice is for amifostine, vitamin E, silymarin and NK-1 receptor antagonists.