伊马替尼--酪氨酸激酶抑制剂

文章较为全面地论述了伊马替尼用于慢性粒细胞白血病及胃肠道间质性肿瘤的治疗,对其药动学、药效学及药物相互作用进行了完整的评价,并阐述了本品在临床上的应用及未来的研究方向,可为临床应用提供依据,为进一步研究提供参考。     

小分子受体酪氨酸激酶抑制剂-拉帕替尼

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类激酶抑制剂,以甲苯磺酸盐水化物的形式存在。化学名称为N-(3-氯-4-{[(3-氟代苯)甲基]氧}苯)-6-[5-({[2-(甲磺酰)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃]-4-喹唑啉双(4-甲苯磺酸)一水化合物,分子量943.5。拉帕替尼为黄色固体,25°C水中溶解度0.007mg/ml,在0.1     

口服HER酪氨酸激酶抑制剂——来那替尼

来那替尼(neratinib,商品名NERLYNX)为Puma生物科技公司开发的HER酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。2017年7月17日,FDA批准其用于早期HER_2阳性乳腺癌的延长性辅助治疗(extended adjuvant therapy)。对于该类型的癌症,来那替尼为首个延长性辅助治疗药物,可降低HER_2阳性乳腺癌的相关复发风险。笔者就来那替尼的研发历程、基本信息、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等研发动态作一概述,以期能为医院临床用药起到指导作用。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼

吉非替尼(ZD1839,Iressa)是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,通过阻断酪氨酸激酶信号传导通路抑制肿瘤生长.2个大型的Ⅱ期临床试验(IDEAL)证实了其对于晚期非小细胞肺癌具有应用前景,可以改善症状,延长患者的生存期.此外,在对多种恶性实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究中也初步证实了该药具有抗肿瘤活性.     

口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂——乐伐替尼

乐伐替尼(Lenvatinib)是由日本卫材公司研制的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2015年2月,美国FDA批准其用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗,或将成为不可切除性甲状腺癌临床治疗的新标准。业界对乐伐替尼非常看好,其在肾细胞癌等其他适应证方面的研究也值得期待。笔者就乐伐替尼的基本性质、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等研发动态作一概述,以期能为医院临床用药起到指导作用。     

小分子酪氨酸激酶抑制剂研究进展

目的:探讨小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的作用机制、临床应用与个体化给药。方法:查阅国内、外文献,归纳目前小分子TKI的作用特点及临床应用。结果与结论:酪氨酸激酶(TK)与细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有着密切的关系,在细胞生命活动的信号转导途径中扮演着十分关键的角色。小分子TKI已成为当前国际抗肿瘤药研究的热点,其临床应用及个体化给药已取得重要进展。     

新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂苏尼替尼的研究进展

苏尼替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究及临床研究证实该药对多种实体肿瘤有明显的抗肿瘤活性，包括肾细胞癌、胃肠道间质瘤、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，尤其是对晚期肾细胞癌和伊马替尼耐受的胃肠道间质瘤的治疗取得显著的疗效。药物不良反应主要为轻度的乏力、恶心和血小板减少。现就该药近年来的研究进展作一简要的介绍。     

EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病.每年癌症导致全世界700多万人丧生,其中我国就有100多万人.据估计,2015年全世界将有900万人死于癌症,2030年将增长到1 140万人.因此攻克和治愈癌症成为当今各国研究的热点.     

多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展

近年来各种酪氨酸激酶抑制剂不断涌现,以酪氨酸激酶抑制剂为代表的分子靶向治疗已成为抗肿瘤研究的热点.舒尼替尼(sunitinib,商品名Sutent)是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、干细胞因子受体(C-Kit)等多种受体酪氨酸激酶具有抑制作用,已于2006年1月被美国FDA批准用于临床上晚期肾细胞癌(RCC)和对伊马替尼(ima-tinib)耐药和(或)治疗失败的胃肠道间质瘤(GIST)的治疗,并在其他多种肿瘤的临床试验中也显示显著抗肿瘤活性,文中综述了该药的临床前研究及临床研究进展.     

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼耐药K562细胞系的建立及其耐药特征

目的建立酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(STI-571)耐药K562细胞系并研究其耐药特征。方法采用含递增浓度伊马替尼的培养基培养K562细胞,诱导耐伊马替尼K562细胞系(K562R)。通过细胞生长曲线、细胞形态和细胞凋亡分析确定耐药细胞是否形成;采用MTT法观察耐药细胞的耐药谱;通过半定量PCR和Western印迹法检测相关基因及蛋白的表达,并通过基因测序分析K562R细胞B细胞受体-c-Abelson(BCR-ABL)激酶区基因序列。结果成功地将伊马替尼高敏感的K562细胞诱导成K562R,伊马替尼抑制K562和K562R细胞存活的IC50值分别为0.01±0.00和(2.35±0.01)μmol·L-1,耐药倍数为235.0倍。K562R具有一定的交叉耐药性,对高三尖杉酯碱、长春新碱和对柔红霉素的耐药倍数分别为13.2,63.2和11.8倍。K562R可对抗伊马替尼诱导的细胞凋亡,伊马替尼1.0μmol·L-1培养24 h K562和K562R细胞凋亡率分别为72.1%和18.2%。耐药形成机制研究表明,与K562细胞相比,K562R细胞BCR-ABL基因、多药耐药基因(MDR)和p-糖蛋白基因(p-GP)的表达均明显增加。此外,K562R细胞BCR-ABL基因的第696位发生A→C点突变,该位点突变导致激酶区第231位氨基酸由赖氨酸取代原有的天冬酰胺。结论成功建立了耐伊马替尼细胞系K562R。K562R细胞具有交叉耐药性和对抗伊马替尼诱导的细胞凋亡等特征。K562R细胞BCR-ABL基因序列发生点突变,MDR和p-GP等基因表达亦明显升高。     

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤发生发展密切相关，抑制该受体活性可以有效地抑制肿瘤。近年来，许多以此为靶点的新抗肿瘤药物陆续被开发，在多种肿瘤治疗中取得了令人鼓舞的疗效。综述了EGFR的结构和作用以及近年来EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族与肿瘤治疗

表皮生长因子受体(EGFR,ErbB)酪氨酸激酶家族在多种肿瘤中有表达或高表达.在特异性配体的诱导下能够发生家族成员的二聚化,从而激活细胞内下游信号转导途径,调控细胞的增殖、分化、迁移等生物效应.异常的ErbB受体信号与肿瘤的发生、发展有着密切的关系.随着EGFR的人源化单抗Erbitux和针对EGFR的小分子抑制剂Tarceva的成功上市,以ErbB受体为靶点的抗肿瘤药物成为了近年来肿瘤治疗研究中的热点领域.     

血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族的受体酪氨酸激酶与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后等密切相关。近年来，许多以此为靶点的新的抗肿瘤药物和治疗方法陆续被开发。综述了作用于VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂bevacizumab，PTK787，BAY43-9006，SU11248和ZD6474的研究进展。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及其治疗策略

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在治疗非小细胞肺癌中取得了较好的疗效,但最终仍会出现耐药导致的肿瘤进展。目前的研究发现其中涉及的耐药机制多样,本文就近年来在非小细胞肺癌小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗中存在的耐药机制及其治疗策略进行综述。     

应用于非小细胞肺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药个体差异性指标的研究现状

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)是治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线用药,在临床应用过程中,可观察到血药浓度及安全性、有效性的个体差异,可能与药物代谢酶和转运体的基因多态性相关.因此,本文对临床常用的6种EGFR-TKIs可能相关的药物遗传学指标和药代动力学指标进行整理...     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂BPI-2009的抗肿瘤作用及其机制的研究

目的:探讨一种口服的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor ,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(BPI 2 0 0 9)的抗肿瘤作用及其机制。方法:Westernblot方法检测BPI 2 0 0 9对酪氨酸激酶和EGFR自动磷酸化的抑制作用,MTT法检测BPI 2 0 0 9对多种肿瘤细胞的生长抑制作用,使用A4 31肿瘤模型的荷瘤裸鼠进行体内的肿瘤抑制试验。结果:通过对EGFR激酶抑制剂化学文库的筛选,发现BPI 2 0 0 9是一个有效的EGFR激酶抑制剂。BPI 2 0 0 9对EGFR激酶的半数抑制浓度(IC50 )为5nmol·L- 1,当其浓度达到6 2 .5nmol·L- 1的时候可以完全抑制EGFR激酶的活性,但在10 0nmol·L- 1时对Abl、Abl相关基因(Abl relatedgenes ,Arg)以及c- Src酪氨酸激酶都没有明显的抑制作用。BPI 2 0 0 9可以阻断EGFR介导的细胞内蛋白酪氨酸的磷酸化,IC50 为4 5nmol·L- 1。在肿瘤细胞生长抑制试验中,BPI 2 0 0 9对于肿瘤细胞的生长抑制作用与EGFR在细胞中的表达密切相关。人类肿瘤细胞A4 31移植瘤抑制试验的研究表明BPI 2 0 0 9经口给药每天1次在10 0mg·kg- 1,肿瘤抑制率达6 4% ,有明显的剂量效应关系,并没有发现明显的病态和体重下降。结论:BPI 2 0 0 9是一种有效的高选择性的以EGFR酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用

表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶 ,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽 ,它在信号传导、细胞增殖、分化以及各种调节机制中发挥重要作用 ,在多种癌细胞中过度表达。许多研究表明 ,抑制EGFR酪氨酸激酶活性 ,可抑制肿瘤生长。目前 ,已有几种EGFR酪氨酸激酶抑制剂进入了临床试验。本文对几种EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展做一综述。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关性皮肤毒性的全球研究现状和诊治进展

随着肿瘤分子生物学理论研究和生物工程技术的进展,分子靶向治疗已成为未来肿瘤诊治的风向标。然而,皮肤毒性作为分子靶向治疗药物,特别是人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EG-FR-TKI)类药物最常见的不良反应,已严重影响患者的诊疗效果和生活质量,甚至导致药物减量或中止治疗。近年来,人们对EGFR-TKI相关性皮肤毒性的关注角度正悄然发生改变,从最初的疗效评价标准未给予治疗到现今重视生活质量给予个体化系统治疗,体现了人们对肿瘤患者的诊治逐渐转向"以患者为中心,以医生为辅助,以靶向治疗为利器"的个体化、人文化治疗理念。本研究主要从皮肤毒性的发病机制、评估标准和治疗原则3个方面对EGFR-TKI相关性皮肤毒性的全球研究现状和诊治进展进行汇总,供临床医师参考。     

ZD1839: targeting the epidermal growth factor receptor in cancer therapy

The erbB family of receptors, which includes the epidermal growth factor receptor, has been widely implicated in promoting proliferation of malignant cells. The critical role played by epidermal growth factor receptor in cancer has resulted in extensive research for selective inhibitors of the epidermal growth factor receptor signalling pathway. Selective small molecule epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, such as ZD1839 (Iressa^?), block signal transduction pathways implicated in proliferation and survival of cancer cells and other host-dependent processes promoting cancer cell growth. In preclinical studies, ZD1839, alone and in combination with other agents, has demonstrated antitumour activity in a range of tumour types. Results from Phase I trials, in healthy volunteers and in patients with advanced disease, have shown that ZD1839 has excellent bioavailability and an acceptable tolerability profile. In these studies, ZD1839 has also shown promising clinical activity in patients with a variety of tumour types. Furthermore, Phase II studies confirmed clinically meaningful antitumour activity and have demonstrated symptom relief in the second- and third-line treatment of non-small cell lung cancer. Phase III trials are currently evaluating ZD1839 in combination with gemcitabine/cisplatin or paclitaxel/carboplatin as first-line treatment of non-small cell lung cancer and an ongoing clinical trial programme is investigating other tumours (i.e., head and neck, prostate, colon and breast) and other combinations. This article provides an overview of the current profile of ZD1839.