氨基糖苷类抗生素耳毒性影响因素研究进展

氨基糖苷类抗生素是一类广泛使用的治疗严重细菌感染的关键药物,耳毒性为药物的严重并发症,其主要病因是药物触发的内耳感觉毛细胞死亡。介导感觉毛细胞死亡的分子事件一直以来被广泛研究。近年来关于增加药物毒性的外在因素及导致个体敏感性增加的遗传因素不断被揭示,为氨基糖苷类抗生素耳毒性的预防及个体化治疗提供可能。现对氨基糖苷类抗生素内耳损害机制、影响药物耳毒性的多个因素及预防氨基糖苷类药物耳毒性的潜在干预策略的最新研究进展进行综述。     

氨基糖苷类药物耳毒性机制及耳保护策略研究进展

氨基糖苷类药物被认为是损伤内耳、导致听力损失的最常见药物之一,其导致的耳聋对于具有遗传易感性的患者往往是极重度且不可逆的.近些年,科学家对耳毒性过程以及如何在细胞水平上进行防护的研究进一步深入,并提出了一些耳保护策略与氨基糖苷类药物导致的耳毒性副作用相抗衡.本文对氨基糖苷类药物耳毒性的作用机制、影响因素以及当前的耳保护...     

氨基糖苷类药物中毒后耳蜗螺旋神经元退行性变研究

哺乳动物感音神经性聋发生后螺旋神经退行性变的研究,对于感音神经性聋发生后耳蜗螺旋神经元退行性变的防制和干预有着重要的理论价值。本文重点总结了哺乳动物氨基糖苷类药物耳中毒动物模型的建立、耳蜗毛细胞破坏后螺旋神经元退行性变的形态变化及其发生机制等方面的研究成果。     

氨基糖苷类抗生素耳毒性研究

由于抗菌谱广和价格便宜等原因，氨基糖苷类抗生素被广泛应用于临床。然而氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性却使其在临床应用中受到一定限制。氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体。氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛细胞损害的重要因素之一，因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害。钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色，因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞。急性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏大都死于细胞凋亡．其凋亡原因主要是因为线粒体被药物特异性结合并破坏后．其内部的细胞色素C被释放到细胞质中，因而刺激了Caspase-9并激发其下游的Caspase-3，从而导致毛细胞的程序化死亡。与此不同的是，慢性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏不仅包括细胞凋亡而且涉及细胞坏死。在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞坏死过程中．溶酶体的超载破裂最终造成毛细胞自溶性坏死是其典型特征。氨基糖苷类抗生素对螺旋神经节没有直接的毒性作用，但是在耳蜗毛细胞被破坏之后，螺旋神经节往往由于缺乏神经营养因子而发生延迟性神经元死亡，应用转基因技术将神经营养因子基因片段转染到耳蜗支持细胞使之产生分泌神经营养因子的功能，可以有效减轻延迟性神经元死亡的发生率。     

庆大霉素体外诱导豚鼠前庭感觉细胞产生的一氧化氮

近来的研究表明活性氧物质(ROS)和一氧化氮(NO)均可造成内耳某些病理变化。ROS的产生可导致包括各种耳毒性在内的病理改变。然而，关于氨基糖苷类的耳毒反应中，ROS和NO之间的相互作用还知之甚少。因此本研究旨在弄清庆大霉素(GM)在内耳病理变化中的作用，从而更全面地了解氨基糖苷类药物的耳毒性的机制。为了证实GM刺激后内耳特别是前庭……     

单个离体内耳毛细胞离子通道研究近展

利用膜片钳技术对单离内耳毛细胞离子通道的研究揭示。毛细胞钙通道是毛细管钙依赖性传递质释放，能动性反应和传出神经对内耳毛细胞功能调节的重要离子通道；钾通道是毛细胞主要的离子通道，钠通道在毛细胞的存在与否尚有争议，耳毒性药物对毛细胞某些离子通道的阻滞作用可能是其急性耳毒性的机制之一。     

庆大霉素体外诱导豚鼠前庭感觉细胞产生的一氧化氮

近来的研究表明活性氧物质 (ROS)和一氧化氮(NO)均可造成内耳某些病理变化。ROS的产生可导致包括各种耳毒性在内的病理改变。然而 ,关于氨基糖苷类的耳毒反应中 ,ROS和 NO之间的相互作用还知之甚少。因此本研究旨在弄清庆大霉素 (GM)在内耳病理变化中的作用 ,从而更全面地了解氨基糖苷类药物的耳毒性的机制。为了证实 GM刺激后内耳特别是前庭感觉细胞是否产生 NO,我们使用了膜渗透性 4 ,5 -双乙酸二胺荧光素 (DAF- 2 DA) ,一种可渗入内耳细胞的脂类化合物 ,并被细胞内脂酶水解为二胺荧光素 (DAF-2 ) ,后者可与 NO反应生成三唑荧…     

氨基糖苷类抗生素对耳蜗螺旋神经节的损害作用

氨基糖苷类药物(Am An)是一类经典的治疗革兰阴性菌感染的抗生素,但具有耳毒性和肾毒性。以往的研究认为Am An的耳毒性仅仅针对内耳毛细胞并可引起继发的延迟性螺旋神经节细胞(SGNs)死亡。但是随着关于Am An耳毒性和对耳蜗其他细胞的研究进展,人们逐渐意识到耳蜗内支持细胞的损害也是引起SGNs延迟死亡的重要原因之一。我们发现,不同的Am An对内耳的损害方式不同,以硫酸链霉素为代表的少数Am An可以不受血-迷路屏障阻碍直接进入内耳并首先损害内耳的周边神经元;而以往认为只能间接损害SGNs的其他那些难以跨越血-迷路屏障的Am An,比如卡那霉素,对出生后三天大鼠处于发育阶段的SGNs也具有直接的损害作用。因此我们提出一个根据不同内耳损害方式来区分Am An的分类建议,并希望本文介绍的新内容能够为更深入理解不同种类Am An的不同耳毒性机制以及听觉系统各个重要组织成分之间的相互作用关系提供新的参考信息。     

氨基糖苷类抗生素的临床应用及耳毒性预防

虽具有耳毒性,氨基糖苷类抗生素在临床上仍然无法替代,在囊性纤维化伴肺部感染、严重尿路感染、巴尔通体菌血症、布鲁里溃疡病、肺结核等疾病的治疗中仍然发挥着重要作用。局部给药和药物植入物的使用可减少全身使用的副作用。曲美他嗪、雷沙吉兰、咖啡苯乙酯、特异性蛋白抑制剂等为临床预防耳毒性提供更多选择。本文对其在临床应用及耳毒性预防方面的进展进行综述。     

梅尼埃病的局部治疗方法

氨基糖苷类抗生素是约300～600kU的低分子量药物，对耳和肾都有毒副作用。但其对前庭和耳蜗的毒性各有不同，链霉素、庆大霉素等主要以前庭毒性为主。这种选择性药理作用对于内耳疾病的治疗具有重要意义。氨基苷类药物除对毛细胞有直接毒性外，低剂量还能破坏暗细胞，从而抑制内淋巴液生成，这也是缓解膜迷路积水，治疗梅尼埃病的机理之一。但由于其全身给药后严重的肾毒性作用，在临床应用中受到一定的限制。     

听觉系统中的钙联蛋白

钙联蛋白（calnexin）广泛存在于人和动物内耳听觉系统，在调节细胞质Ca^2＋浓度方面发挥重要作用，在胞质高Ca^2＋浓度的情况下能起到保护细胞的作用。因此，钙联蛋白的相关研究有助于进一步了解和认识其与内耳听觉系统的关系。本文就钙联蛋白在毛细胞内的分布，作为毛细胞早期标志物及其与老化鼠耳蜗退化的关系做一综述。     

支持细胞在内耳发育及耳蜗毛细胞损伤后的作用

耳蜗毛细胞损伤后如何再生及恢复其听功能是现今耳科学研究的热点问题之一。目前国内外的研究热点为调控参与内耳毛细胞调控的基因、干细胞移植、生长因子诱导、内耳前体细胞向毛细胞分化等。对于螺旋器中支持细胞在内耳发育、耳蜗毛细胞损伤后保持听觉上皮完整以及毛细胞再生中的作用关注较少。本文就支持细胞在内耳发育、毛细胞损伤后的作用等研究做一综述。     

内耳发育基因调控概述

了解并掌握内耳发育的基因调控,对研究内耳毛细胞的再生至关重要。本文综述内耳发育期间,由耳基板发育为耳囊、耳囊向听觉结构和前庭器演化、感觉前体细胞区建立、耳蜗螺旋器形成等各个期间已发现的主要相关基因,总结基因问形成的调控网络,并将重点放在耳蜗发育方面。     

氨基糖甙类抗生素耳毒性机制研究

氨基糖甙类抗生素的耳毒性作用机制还不清楚,学说较多,最近又提出这类抗生素与内耳感觉细胞的磷脂类结合而发挥毒性作用,破坏感觉细胞表面的多糖蛋白复合物,阻止耳石膜位移,影响毛细胞换能等机制的新学说。内耳色素与氨基糖甙类抗生素结合,有降低其毒性的作用。在一定条件下受损的毛细胞可以再生。     

非常规肌球蛋白6与耳聋的关系

非常规肌球蛋白为细胞内一类蛋白超家族,其中的多个蛋白基因表达失常将会导致内耳毛细胞功能障碍,进而出现感音神经性聋。非常规肌球蛋白6的主要功能涉及胞内物质锚定及转运过程。不断革新的分子结构和功能研究理论使得研究者们能够提出肌球蛋白6在内耳毛细胞中的不同作用机制。本文概括了肌球蛋白6及编码基因MYO6的研究进展及其与耳聋的关系,并阐述了其在内耳毛细胞囊泡内吞转运过程中的作用机制,以期为听力损失防治提供参考。     

干细胞内耳移植径路研究进展

内耳毛细胞和（或）螺旋神经元的损伤是引起感音神经性聋的主要原因,而在哺乳动物中以上损伤是不可再生和修复的,因此干细胞内耳移植替代受损的毛细胞和（或）螺旋神经元治疗由此引起的感音神经性聋已成为耳科学研究方面的重点和热点问题。其中移植径路的不同直接影响到移植细胞的迁移、增殖及分化效能。本文就干细胞内耳移植的手术径路做一综述。     

自噬与凋亡在药物致耳毒性中的研究进展[综述]

耳蜗毛细胞的正常功能依赖于细胞内稳态的维持,细胞被耳毒性药物如顺铂和氨基糖苷类抗生素损伤后会发生坏死和凋亡,不易再生。自噬和凋亡是细胞程序性死亡的两种方式,对维持机体内环境稳态和正常发育有重要意义,这两者拥有一些共同的调节蛋白,因此存在交互作用。自噬在早期具有促细胞存活,在晚期具有促细胞死亡的双重作用,机制复杂,研究毛细胞被耳毒性药物损伤后自噬与凋亡的关系以及转化机制有重要意义。本文就耳毒性药物作用下耳蜗毛细胞中自噬的作用及其与凋亡可能的关系研究做一综述。     

丁胺卡那霉素诱发豚鼠耳蜗外毛细胞凋亡的实验研究

目的 探讨氨基糖苷类抗生素作用于耳蜗时外毛细胞凋亡现象及其凋亡发生特点。方法 用一定剂量的丁胺卡那霉素对15只豚鼠行耳蜗造模后利用光镜、TUNEL标记技术（teminal-deoxynucl eotidy transferase mediated d-UTP nick-end labeling)原位检测凋亡发生。结果 肌注丁胺卡那霉素1d后即可诱发豚鼠蜗底转外毛细胞发生凋亡,随着用药时间延长,其余各转外毛细胞亦发生凋亡,甚至出现部分外毛细胞丢失现象。结论 氨基糖苷类抗生素作用于耳蜗系统时可引起外毛细胞凋亡,细胞凋亡是豚鼠耳蜗听毛细胞损伤的一条途径;氨基糖苷类抗生素耳毒性作用机制可能与其引起耳蜗毛细胞凋亡有关。     

氨基糖苷类抗生素耳毒性的保护和修饰

目的氨基糖苷类抗生素的分离和鉴定距今已70多年,对治疗严重革兰阴性菌感染,如肠球菌和结核杆菌感染有着强大的功效。然而,随着氨基糖苷类抗生素用药疗程的延长或(和)剂量的增加往往导致肾毒性和耳毒性,阻碍了其在临床上的广泛应用。由于非耳毒性抗生素也具有较广的抗菌谱,用于许多系统感染性疾病的治疗,使得曾经作为优先选择使用的氨基糖苷类抗生素逐渐被取代。然而现在,氨基糖苷类抗生素处于一个潜伏的复兴时期,正逐渐用于治疗对大多数一线抗生素耐受生物所引起的严重性感染,如多重耐药结核、复杂性院内获得性急性尿路感染等。氨基糖苷类抗生素使用的增加,再次向科学家和医生提出了挑战,即肾毒性和耳毒性的问题,尤其该类抗生素导致的耳聋对于具有遗传易感性的患者往往是极重度且不可逆转的。基于这个原因,在过去二十年里,科学家提出了很多种分子治疗策略与氨基糖苷类抗生素导致的耳毒性副作用相抗衡。本文主要概述了:①氨基糖苷类药物杀菌的分子机制,②氨基糖苷类抗生素如何导致具有遗传易感倾向的患者发生耳毒性,③到目前为止,在临床实验和/或临床上已被证明的能阻止和调节氨基糖苷类耳毒性的药物和化合物,④减少氨基糖苷类抗生素剂量来减少耳毒性的发生率。     

鼻咽癌放疗后所致内耳损伤机制及防治

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一,放射治疗为主要治疗手段,放疗后导致高频感音神经性聋为其常见的并发症。放疗可以引起耳蜗外毛细胞形态学改变,放射性内耳损伤机制可能与耳蜗感觉细胞脂质过氧化作用及耳蜗微循环障碍相关,近来有学者发现Prestin蛋白可能参与感音神经性聋的发生,放射性内耳损伤防治方法也很少。本文将对鼻咽癌患者放疗后内耳损伤研究的文献进行综述,为鼻咽癌放疗后出现内耳损伤的特点、机制和防治提供参考。