DNA依赖性蛋白激酶在妇科肿瘤中的研究进展

DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)是哺乳动物细胞DNA损伤修复的关键酶。研究表明,妇科肿瘤,如宫颈癌、卵巢癌中普遍存在DNA-PK表达的变化,提示该酶在妇科肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要的作用,并与肿瘤的临床分期、放射敏感性和预后有重要关系。近年来,关于DNA-PK的结构与功能、在肿瘤细胞株中的活性、在肿瘤组织中表达的研究日益深入,以DNA-PK为靶点的DNA修复抑制剂作为肿瘤放化疗增敏药已陆续研发并进入临床前试验,有望成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。     

DNA-PK与肿瘤放化疗敏感性的关系

辐射或药物损伤可致肿瘤细胞DNA双链断裂,而DNA依赖性蛋白激酶(DNA-depended protein kinase,DNA-PK)是DNA损伤修复的关键酶,决定着受损肿瘤细胞的转归.因此,DNA-PK与肿瘤放化疗敏感性的关系成为研究热点.近年来,关于DNA-PK的结构与功能、在肿瘤细胞株中的活性、在肿瘤组织中的表达的研究日益深入,以DNA-PK为靶点的DNA修复抑制剂作为肿瘤放化疗增敏药已陆续研发并进入临床前试验.该综述简要回顾DNA-PK的生物学作用及其研究进展.     

DNA依赖的蛋白激酶研究新进展

DNA依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK)有3个亚基组成:Ku80、ku70与DNA依赖的蛋白激酶催化亚单位(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit,DNA-PKcs).Ku70和Ku80又组成Ku异二聚体.这3个亚基在人类细胞中分别由XRCC6基因、XRCC5基因和XR-CC7基因编码.研究发现DNA-PK的功能广泛.现在,XR-CC5/Ku80和XRCC6/Ku70基因对XRCC7/DNA-PKcs的调节研究颇受关注,是因为DNA-PK是磷酸化的蛋白酶,底物包括肿瘤抑制蛋白的p53转录因子(原癌基因)、c-Jun、C-Fos等等,特别在调节DNA转录、复制、修复中起重要作用.不难看出,上述研究与肿瘤的发病机理,基因诊断,治疗密切相关.     

DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状

细胞修复DNA损伤的能力与肿瘤的发生发展及治疗效果密切相关。肿瘤治疗中广泛使用的DNA损伤药物和放射治疗都会造成DNA双链断裂这种致命性的损伤,肿瘤细胞主要通过 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）参与的一种非同源末端连接（NHEJ）方式来进行修复。DNA-PK全酶由催化亚单位DNA-PKcs和Ku70/Ku80异二聚体两部分组成,对它们活性的抑制能显著降低肿瘤细胞修复DNA双链断裂的能力,进而增强放化疗的敏感性。目前研究主要关注DNA-PKcs抑制剂,其中一些已进入临床研究阶段。本文对多种DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的相关研究进行概括。     

GINS2的生物学特性及与肿瘤关系的研究进展

GINS复合物是一个环状核酸复制因子,其本质是一种复制解螺旋酶。近年来国内外研究发现GINS复合物在乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等多种肿瘤中高表达,并促进肿瘤细胞的发生和发展。GINS2基因(又称PSF2基因)是GINS复合体的家族成员之一,在DNA复制和交叉链修复、维持染色体缩合及胚胎组织中特异性表达等生物学事件中发挥重要作用。GINS2基因在癌细胞中高表达,且与肿瘤的严重程度相关,越来越多的研究者将GINS2基因作为肿瘤基因治疗的理想靶点。     

抑癌基因WWOX甲基化与肿瘤的研究进展

含WW域的氧化还原酶(WW domain-containing oxidaseredurase,WWOX)是位于人类16号染色体q23.3-24.1脆性位点区域的抑癌基因,WWOX基因参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学行为.近年研究发现WWOX基因在乳腺癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等多种肿瘤中低表达或不表达,可能与DNA甲基化共价修饰抑制其转录有关,DNA甲基转移酶抑制剂去甲基化治疗能内源性地恢复WWOX表达,抑制肿瘤的发生发展.肿瘤的发生由遗传学和表观遗传学共同调控,抑癌基因甲基化是肿瘤早期发生过程中的频发事件,有望成为肿瘤早期诊断、预后评估的潜在标志物和抗肿瘤治疗靶点.本文就WWOX作为抑癌基因,着重阐述其甲基化与肿瘤的研究进展.     

蛋白质精氨酸甲基转移酶5在肿瘤中的研究进展

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一。近年来,对恶性肿瘤的发生、发展及治疗的表观遗传学研究逐渐成为肿瘤分子领域的研究热点,其中蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是目前研究较多的一种表观遗传学酶。PRMT5作为一种Ⅱ型PRMT参与了多种细胞的生理和病理过程,如调节细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤反应等。在多种恶性肿瘤中,PRMT5在细胞的异常表达与肿瘤的发生、发展、转移密切相关,已作为新型抗肿瘤靶点用于相关恶性肿瘤的治疗。     

组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究进展

随着表观遗传学在肿瘤中的深入研究,发现组蛋白去乙酰化酶在大多数恶性肿瘤中都有不同程度的表达上调,乳腺癌作为女性最常见的实体性肿瘤之一,也被证实存在组蛋白去乙酰化酶的表达异常。本文通过回顾近年来组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究状况,简要总结了组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的表达情况;与雌/孕激素受体的关系及其相互调控机制;组蛋白去乙酰化酶作为临床治疗靶点的应用前景和可能面临的挑战。     

DNA 依赖的蛋白激酶与卵巢癌 SKOV3 细胞辐射关系的研究

目的 干扰SKOV3细胞中DNA依赖的蛋白激酶（DNA-PK）的表达,观察细胞辐射敏感性变化.方法 采用shRNA技术沉默SKOV3细胞中DNA-PK的表达.结果 X射线辐射后4h和28 h,转染DNA-PKshRNA的SKOV3细胞的凋亡百分数显著高于单纯转染DNA-PKshRNA组和转染shNC＋辐射组（P＜0.05）,也显著高于SKOV3组、SKOV3＋辐射组、shNC组（P＜0.01）.结论 DNA-PK与卵巢癌细胞辐射敏感性密切相关.     

Geminin:一个潜在的肿瘤治疗靶点

Geminin通过与Cdt1的相互作用抑制DNA的重复复制,保证在一个细胞周期内DNA仅被复制一次。Geminin在肿瘤细胞系及肿瘤组织中高水平表达,与肿瘤临床病理学的许多指标相关,可指示的肿瘤的预后。但当降低Geminin的表达水平时,在肿瘤细胞系出现了DNA的重复复制,细胞增殖停止,而正常细胞系的DNA复制则不受影响,细胞正常增殖。因此,以Geminin为治疗靶点能够选择性的抑制肿瘤细胞生长而不影响正常细胞,其有望成为一个理想的肿瘤治疗靶点。     

细胞周期素A与肿瘤的发生及预后

细胞周期素A基因定位在染色体4q27上,为S期的特征性细胞周期蛋白,并且是一种具有癌基因性质的细胞周期蛋白,是G1期向S期转移的限速因素。细胞周期素A含有一个周期素盒,还含有一个降解盒。参与调节细胞DNA合成和有丝分裂的作用,在人类多种肿瘤中都过度表达,其过度表达与肝脏、颅脑、血液系统、子宫、软组织等肿瘤预后呈负相关。     

微小染色体维持蛋白2在宫颈病变中的研究进展

微小染色体维持蛋白2（minichromosome maintenance protein 2,MCM2）是真核细胞DNA复制启动的许可因子。其mRNA水平在细胞周期中是呈周期性变化的,一些细胞周期相关因子通过调控MCM2可干预DNA的复制。其只在增殖细胞周期中表达,被视为特异性增殖相关因子,能够用于检测具有增生潜能的细胞和较好地区分正常组织、不典型增生及肿瘤组织。其异常表达反映了具有癌变潜能的细胞被锁定在细胞周期中不断地进行异常复制、增殖,其标记指数越高预示肿瘤恶性程度越高,预后越差,故MCM2是研究肿瘤细胞能动性及判定肿瘤预后的有效指标。MCM2与宫颈病变的关系经过了多年的研究,其作为肿瘤标志物加入宫颈病变的筛查提高了宫颈癌前病变的检出率并有助于宫颈癌预后的判定,而MCM2的抗体或抑制剂有望成为宫颈癌治疗的新靶点。     

MicroRNA-424在肿瘤发生中的作用和机制研究进展

MiR-424是miR-16家族成员。近年研究表明miR-424与肿瘤的发生、发展及治疗预后密切相关。本文对miR-424在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌及结直肠癌等多种肿瘤及白血病中的表达变化、作用及机制进行综述。研究发现miR-424的表达受多种因素的影响，miR-424可作为肿瘤诊断、分期、预后的生物标记物，可用于明确肿瘤范围，也可作为肿瘤的治疗靶物。     

硒蛋白硫氧还蛋白还原酶3对肿瘤患者生存预后的影响

目的 探讨硒蛋白硫氧还蛋白还原酶3(TXNRD3)在人类33种恶性肿瘤中的表达情况,并分析其对33种肿瘤生存预后的影响。方法 利用基因型-组织表达研究项目数据库、癌症细胞系百科全书数据库和癌症基因组图谱数据库,从硒蛋白基因TXNRD3出发,探讨其在人类33种恶性肿瘤中的表达情况,并分析其对33种肿瘤生存预后的影响,探讨TXNRD3与肿瘤微环境中的免疫细胞及免疫浸润的相关性,以及与免疫新抗原、免疫检查点、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性等的相关性,根据TXNRD3基因表达水平将人类肿瘤样本分为高、低表达组,并且对其进行生物功能和信号通路的富集分析。结果 多个数据库的差异分析结果显示TXNRD3在15种肿瘤中高表达。生存分析显示TXNRD3与胰腺癌患者预后不良显著相关。此外,TXNRD3的表达水平与肿瘤免疫浸润相关,也与免疫新抗原、免疫检查点基因、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性相关。TXNRD3影响DNA错配修复基因的表达。通过基因集富集分析显示TXNRD3参与调节许多涉及肿瘤代谢和肿瘤免疫的信号通路。结论 TXNRD3在肿瘤中广泛表达,TXNRD3对多种肿瘤的生存预后和治疗具有临床价值,揭示了TXNRD3在肿瘤靶向治疗中的潜力,表明TXNRD3在多种肿瘤中是一种很有前景的肿瘤预测生物标志物。     

分化抑制因子的表达与恶性肿瘤的预后

分化抑制因子(Id)又称DNA结合抑制因子,是螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix,HLH)蛋白家族中参与负性调节的转录因子,具有抑制细胞分化、促进细胞增殖的作用。众多实验表明,Id蛋白在肿瘤中高表达并与肿瘤侵袭转移等恶性潜能密切相关,提示Id蛋白有助于判断肿瘤的预后。恶性肿瘤中Id蛋白的表达异常,可能是肿瘤侵袭性表型、预后差的标志。而通过靶向治疗抑制Id蛋白的表达可以有效抑制肿瘤增殖、侵袭转移。本文就近年来Id蛋白对肿瘤预后的相关因素,如恶性增殖、侵袭转移、血管生成等方面的影响机制及临床领域的研究进展作一综述。     

凋亡抑制蛋白Livin与消化系统肿瘤的相关研究进展

Livin是凋亡抑制蛋白家族的成员之一,其在多种生物中广泛存在,在大多数正常成人组织中不表达或低表达,但在一些恶性肿瘤组织中呈高表达,在调节细胞分裂、细胞周期与信号转导中起重要作用,与肿瘤的发生、发展密切相关,被认为是一些肿瘤不良预后的独立指标,并可能为肿瘤的早期诊断、临床靶向治疗提供新方向。     

基质抗原2 在肿瘤中的研究进展

黏连蛋白（cohesin）在DNA 修复、细胞周期和基因表达调控等生理过程中发挥重要作用。研究表明， cohesin 功能缺陷与肿瘤的发生密切相关。Cohesin 的核心蛋白- 基质抗原2（STAG2）广泛存在于正常细胞中。 近年来，因STAG2 在多种肿瘤中的基因突变或蛋白缺失引起研究者的广泛关注。深入研究STAG 2 基因突变或蛋 白缺失对肿瘤发生发展的影响及其相关分子机制，可为肿瘤的诊疗提供新思路，新靶点。该文就STAG 2 基因在 人类恶性肿瘤中的研究现状进行以下综述。