抗棘球蚴药物研究：阿苯达唑代谢物及其类似物的合成

合成了共２５个阿苯达唑代谢物及其类似物。感染棘球蚴小鼠试验表明，其中７个化合物对细粒棘球蚴有较好的作用，而以阿苯达唑亚砜（１３）效果最好，治疗剂量仅为阿苯达唑的一半，抗小鼠继发生细粒棘球蚴病的疗效高于后者。另一个代谢物阿苯达唑砜则无杀虫作用。     

三氧化二砷联合阿苯达唑对细粒棘球蚴生长的影响

目的 研究体外条件下三氧化二砷(ATO)联合阿苯达唑(ABZ)对细粒棘球蚴原头节生长作用的影响,初步探讨联合用药治疗肝包虫病的可行性。方法 采用不同浓度的ATO(3和6μmol/L)联合ABZ在体外条件下作用于原头节,分组如下：3μmol/L ATO、6μmol/L ATO、100μmol/L ABZ、3μmol/L ATO+100μmol/L ABZ和6μmol/L ATO+100μmol/L ABZ。光镜下通过0.1%伊红染色法观察原头节的活力及形态变化;扫描电子显微镜下观察原头节的超微结构变化;各组药物作用2 d后,借助半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活性检测试剂盒测定caspase-3酶活力。采用ELISA法检测原头节内抗氧化酶(SOD、HO-1)活性水平。结果 6μmol/L ATO+100μmol/L ABZ组原头节的抑制作用最强,3μmol/L ATO+100μmol/L ABZ组次之。联合作用组对原头节超微结构的损伤明显大于ABZ单独作用组,6μmol/L ATO+100μmol/L ABZ作用3 d后原头节表层出现虫蚀样改变、顶突变形、头钩缺损及微毛脱...     

阿苯达唑治疗囊型棘球蚴病疗效的Meta分析

目的:系统评价阿苯达唑治疗囊型棘球蚴病的疗效,为临床提供循证参考。方法:计算机检索Pub Med、EMBase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据库,收集阿苯达唑单药或联合其他阳性药物/外科手术治疗囊型棘球蚴病的随机对照试验(RCT),对符合纳入标准的研究提取资料并按照Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具5.1.0进行质量评价,采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果:共纳入11项RCT,合计1 020例患者。Meta分析结果显示,阿苯达唑单药治疗囊型棘球蚴病可以显著提高有效率[RR=4.08,95%CI(1.82,9.14),P<0.001];阿苯达唑联合其他阳性药物的有效率显著高于阳性药物单用[RR=1.28,95%CI(1.01,1.63),P=0.04];阿苯达唑联合外科手术治疗的有效率显著高于单纯外科手术治疗[RR=1.22,95%CI(1.10,1.35),P<0.001],差异均有统计学意义。结论:阿苯达唑单药或联合其他阳性药物/外科手术治疗囊型棘球蚴病疗效均较好。     

阿苯达唑自微乳与片剂在仓鼠体内药效学及其代谢物浓度的相关性

目的:通过比较阿苯达唑自微乳(ABZ-SMEDDS)与阿苯达唑(ABZ)片剂对仓鼠继发性泡球蚴病的药效,探讨ABZ-SMEDDS体内代谢浓度与药效的相关性。方法:采用肝脏接种泡球蚴组织(E.m)建立动物模型,接种60 d后开始给药。治疗组口服ABZ25,50,75 mg.kg-1.d-1剂量给药,对照组口服等体积的生理盐水,连续给药2周,末次给药4 h后将动物处死,取血、肝、泡球蚴组织。观察指标:(1)泡球蚴组织湿重及抑囊率;(2)脾脏指数,再观察病理组织结构的改变。采用HPLC测定4h后血、肝脏及囊内的ABZ及其代谢产物阿苯达唑亚砜(ABZSX)的浓度,并对药效学/代谢活性浓度进行统计分析。结果:口服ABZ-SMEDDS组(po-A-S)(总体)抑囊率与口服ABZ片剂组(po-A)相比,差异具有显著性(P<0.01)。脾脏指数与对照组相比差异有显著性(P<0.05)。病理切片观察包虫囊壁生发层和角质层在感染对照组结构清晰完整,而在治疗组中均有不同程度的损伤。与po-A比其能代谢产物ABZSX集中于靶器官,肝药浓度提高(1.5～1.9倍),囊内药物浓度提高(1.3～1.9倍)。经统计分析药物代谢浓度-药效相关系数:血:rABZ=0.803,rABZSX=0.966;肝脏rABZ=0.888,rABZSX=0.907;囊内rABZ=0.958,rABZSX=0.947。结论:阿苯达唑发挥抗包虫病作用与主要代谢产物ABZSX浓度呈正相关,自微乳能显著提高ABZSX在血、肝及囊内的浓度,抑制囊泡的增殖,增强ABZ抗泡球蚴病的作用。     

甲苯达唑、阿苯达唑和吡喹酮对小鼠细粒棘球蚴囊壁谷胱甘肽硫转移酶和超氧化物歧化酶的作用(英文)

目的:探讨了抗包虫药物对细粒棘球蚴囊壁谷胱甘肽硫转移酶(GST)和超氧化物歧化酶(SOD)的影响,用感染细粒棘球蚴原头节达10—12个月的小鼠作试验.方法:GST用氯硝基苯与还原型谷胱甘肽结合法测定.SOD用改进的邻苯三酚自氧化法测定.结果:囊壁GST和SOD的活力各为12.3±4.3—13.5±4.8 μmol min~(-1)/mg蛋白质,和4.4±2.9—6.1±1.4 U min~(-1)/mg蛋白质.感染鼠用甲苯达唑(Meb)25 mg kg~(-1)d~(-1)治疗14 d时,瘪囊与充盈囊壁的GST活力各被抑制30％和26.8％,而SOD活力则升高105％—163％.阿苯达唑300 mg kg~(-1)d~(-1)和吡喹酮500mgkg~(-1)d~(-1),连给14 d,对上述2种酶无明显影响.结论:Meb抑制囊壁的GST可能损害囊防御系统.     

抗寄生虫药阿苯达唑新活性研究

阿苯达唑在临床上作为一种广谱的抗寄生虫药物使用已有近30年。20世纪90年代末期,阿苯达唑的抗肿瘤研究开始逐渐引起药物研究者的关注,其抗微管聚合的作用机制已经得到证实。同时1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸酯作为合成阿苯达唑的前体化合物在体外与体内均也表现出抗肿瘤作用。苯并咪唑类化合物潜在的抗肿瘤作用,给药物研究者将其作为抗肿瘤先导化合物进行改造提供了思路和方向。     

阿苯达唑口服纳米球的制备及释药动力学研究

目的 :制备阿苯达唑聚氰基丙烯酸酯口服纳米球 (ABZ-PBCA-NP) ,并考察其体外累积溶出速率。方法 :采用乳化聚合二步法制备阿苯达唑口服纳米球 ,以包封率为考察指标 ,应用 L9(3 4 )正交试验设计优化处方。同时 ,以原料药混悬液对照 ,进行体外动态释药试验。结果 :当空白纳米球 p H为 5 .0 ,与阿苯达唑液的体积比 1.2∶ 1,氰基丙烯酸正丁酯浓度为 1%时 ,制备口服纳米球的包封率最高 ,即 (60 .0 3± 5 .5 0 ) %。在 p H=5 .0的磷酸缓冲溶液中 ,阿苯达唑口服纳米球释药符合 Higuchi方程 ,阿苯达唑混悬液释药符合威布尔分布函数。结论 :二步优化法制备阿苯达唑口服纳米球具有较高的包封率和明显的缓释作用     

甲苯达唑，阿苯达唑和吡喹酮对小鼠细粒棘球蚴囊的琥珀酸脱氢酶，延胡索酸还

细粒棘球蚴囊壁具有较强的苹果酸脱氢酶（MD）活力，次为延胡索酸还原酶（FR），而琥珀酸脱氢酶（SD）的活力则甚低，提示囊壁组织可能有逆向利用部分三羧酸循环的功能，抗虫包药物甲苯达唑，阿苯达唑和吡喹酮对FR和SD均无明显影响，但对MD的抑制率各为34．6－61．6％，59．4％和50．6％，提示MD可能不是有效药物作用的重要靶部位。     

阿苯达唑自微乳体外抗泡球蚴药效学研究

目的:建立泡球蚴体外培养模型,初步观察ABZ自微乳(ABZ-S)体外抗泡球蚴作用。方法:以阿苯达唑片剂(ABZ-T)为阳性对照,泡球蚴体外培养6周后,分为5组:ABZ自微乳(ABZ-S)、ABZ-T组,各分为含ABZ高、中、低剂量(1,0.1,0.01)mg.L-1;空白培养液组、二甲基亚砜(DMSO)组和空白乳组溶剂均等于高剂量组不含药溶剂。用药48,120 h和14 d后,分别取样观察超微结构。实验期间对囊泡进行计数,并监测囊液中阿苯达唑亚砜(ABZSX)的浓度。结果:ABZ-S和ABZ-T均可抑制泡球蚴的生长。超微结构观察:与同等质量浓度(1,0.1 mg.L-1)片剂比,ABZ自微乳对泡球蚴的损害强于片剂;但在低质量浓度(0.01 mg.L-1),2种剂型在用药5 d后,囊泡数均不再改变,泡球蚴对药物浓度有依赖性。连续14 d测定囊液中药物浓度,10 d后囊液药物浓度趋于平衡,且同剂量下ABZ-S囊液中药物(ABZSX)浓度高于ABZ-T。结论:自微乳能够促进药物穿过囊壁细胞,提高囊液药物浓度,增强ABZ抗包虫病的疗效。     

阿苯达唑聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备、性质及其组织靶向性研究阿苯达唑聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备、性质及其组织靶向性研究

目的制备阿苯达唑聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒（albendazole polybutycyanocrylate nanoparticles，ABZ-PBCA-NP）TDDS给药系统，并考察相关特性及组织分布靶向性。方法种子乳化聚合法制备阿苯达唑纳米粒；等温吸附法考察纳米粒载药特性；动态透析法研究4种制剂的体外释药动力学；同位素标记阿苯达唑纳米粒在小鼠脏器组织分布和生物利用度。结果ABZ-PBCA-NP体外释药遵循Higuchi方程，加入PVP制成的载药纳米粒符合双指数函数。纳米粒的载药方式遵循Langmuir吸附方程。小鼠ig ³H-ABZ-PBCA-NP后, 药物的肝、脾中的靶向指数分别为11.4和3.9，阿苯达唑纳米粒和混悬剂相对生物利用度分别为76.0%和36.9%。结论制备纳米粒加入PVP可使药物具吸附性和分散性，纳米粒载体可降低药物与血浆蛋白结合率，增强药物的肝、脾脏器靶向性和延缓释药。     

阿苯达唑市场调查分析

目的:为临床合理、安全应用阿苯达唑提供参考。方法:通过搜索引擎及国内、外各医药网站、数据库,对阿苯达唑的研发情况、市场信息、适应证等情况进行分析。结果与结论:目前阿苯达唑有片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂5种剂型;近几年其在国内销售额基本列居抗寄生虫药的前3位,生产厂家国内达39家;可用于治疗21种人体寄生虫病。阿苯达唑临床使用广泛,但是引发少见的脑炎综合征、过敏性休克等严重不良反应隐藏着治疗风险,须加强管理。     

阿苯达唑抗全身性蠕虫感染剂型的研究进展

目的：了解阿苯达唑治疗全身性蠕虫病感染剂型的研究进展。方法：依据文献,综述了阿苯达唑在抗全身性蠕虫感染剂型及疗效方面的研究进展。结果与结论：目前国内外在阿苯达唑新剂型研究中主要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态,或通过改变用药途径和提高药物的溶出速率等达到提高其生物利用度的目的。阿苯达唑新剂型的研究主要涉及脂质体、固体分散体、纳米粒、微球、缓释微囊、微粒、磁性水凝胶等;其在提高了阿苯达唑的生物利用度的同时,也提高了抗全身性蠕虫病感染的疗效。     

阿苯达唑工作参照品的测定

目的建立测定阿苯达唑参照品含量的方法。方法用二极管阵列检测器优化检测条件,采用两种色谱条件,从对照品纯度与参照品归一两个方面测定。通过C18色谱柱反相分离,流动相分别用乙腈-水(磷酸调pH4.5)(55:45)和甲醇-水(磷酸调pH4.5)(65:35)测定阿苯达唑及相关物质的含量。结果阿苯达唑含量为99.8%。结论所建测定方法灵敏,能互相印证,结果准确可靠,可作为阿苯达唑工作参照品含量控制的定量方法。     

甲苯达唑,阿苯达唑和吡喹酮对小鼠细粒棘球蚴囊壁延胡索酸酶,磷…

细粒棘球蚴囊壁的延胡索酸酶活力为９１１－１４３３Ｕ，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶与丙酮酸激酶的活力之比为２。２－２。７，表明囊壁的糖代谢以酵解途径为主。感染小鼠用甲苯达唑，阿苯达唑或吡喹酮ｉｇ治疗，剂量各为２５－５０，３００和５００ｍｇ．ｋｍ＾－１．ｄ＾－１，连给７－１４ｄ，未见对ＦＨ有明显的影响，而ＰＫ和ＰＥＰＣＫ则可明显被前二种药物所抑制。     

阿苯达唑纳米脂质体冻干粉在大鼠体内药动学及肝靶向研究

目的：研究阿苯达唑纳米脂质体冻干粉在大鼠体内的药动学过程及肝脏靶向性。方法：大鼠以灌胃给予阿苯达唑片、阿苯达唑脂质体及阿苯达唑纳米脂质体冻干粉,分别于给药后不同时间点取血及肝脏,样品预处理后利用高效液相色谱（HPLC）法测定血浆及肝组织中药物浓度,考察3种制剂的药动学参数及肝靶向性差异。结果：阿苯达唑纳米脂质体冻干粉主要药动学参数如下：C_max为（7.05±0.70）μg·mL^-1,t_max为（6.15±0.66） h,AUC_0-∞为（150.9±12.1）μg·mL^-1·h,以阿苯达唑片、阿苯达唑脂质体为参比制剂,阿苯达唑纳米脂质体冻干粉相对生物利用度分别为236.04%和178.45%;肝靶向试验结果显示：阿苯达唑纳米脂质体冻干粉在肝组织中的分布显著高于阿苯达唑片和阿苯达唑脂质体。结论：将阿苯达唑脂质体制成纳米级脂质体冻干粉后,可显著提高药物的相对生物利用度和肝靶向性。     

阿苯达唑的平衡溶解度和表观油水分配系数的测定

目的:测定阿苯达唑的平衡溶解度和表观油水分配系数。方法:采用高效液相色谱法和饱和溶解度法测定阿苯达唑在37℃下,在水、7种常用不同极性强度有机溶剂(甲醇、乙醇等)、有机酸(油酸、冰醋酸、乳酸、甲酸)、p H 1.2盐酸、不同p H(2.0~7.8)磷酸盐缓冲液(PBS)和质量浓度分别为10、50、100 mg/ml的6种常用表面活性剂(聚山梨酯80、泊洛沙姆等)中的平衡溶解度;通过阿苯达唑分配平衡后在油相(正辛醇)和水相(水及不同p H的PBS)的浓度比,计算表观油水分配系数(P)。结果:阿苯达唑在水中的平衡溶解度为(0.26±0.02)μg/ml,lg P为3.66±0.01;在常用有机溶剂和有机酸中的平衡溶解度均较在水中高,有机溶剂的极性强度越大,有机酸酸性越弱,其对阿苯达唑的增溶能力越小;在p H 1.2~2.5介质中的平衡溶解度较在p H 5.0~7.8介质中高;表面活性剂对阿苯达唑的增溶能力与其种类有关,且表面活性剂质量浓度越大,增溶能力越强;在p H 1.2~2.0条件下lg P小于1.6,在p H 5.0~7.8条件下lg P变化不大[(3.71±0.26)~(3.68±0.26)]。结论:阿苯达唑难溶于水,其平衡溶解度与有机溶剂极性强度呈负相关,与有机酸酸性呈正相关,与表面活性剂质量浓度呈正相关;在强酸性环境中,阿苯达唑水溶性较强、脂溶性弱,在弱酸、弱碱和中性环境中脂溶性较强、水溶性弱。     

反相高效液相色谱法测定阿苯达唑片中阿苯达唑含量

目的建立阿苯达唑片中阿苯达唑的含量测定方法。方法采用反相高效液相色谱（RP—HPLC）法，以十八烷基键合硅胶柱为色谱柱，流动相为磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾6．8g加水至l000mL，用磷酸调节pH值至3．4）-乙腈（60：40），检测波长为295nm。结果理论塔板数按阿苯达唑峰计算大于4000，阿苯达唑进样量在0．012～0．69μg范围内与峰面积呈良好的线性关系，平均加样回收率为99．66％，RSD为0．18％。结论该方法准确可靠，重现性好，可用于阿苯达唑片的质量控制。     

甲苯达唑、阿苯达唑和吡喹酮对小鼠细粒棘球蚴囊壁延胡索酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和丙酮酸激酶的影响(英文)

细粒棘球蚴囊壁的延胡索酸酶(FH)活力为911—14333,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)与丙酮酸激酶(PK)的活力之比为2.2—2.7,表明囊壁的糖代谢以酵解途径为主,感染小鼠用甲苯达唑、阿苯达唑或吡喹酮ig治疗,剂量各为25—50,300和500mg·kg~(-1)·d~(-1),连给7—14d,未见对FH有明显的影响,而PK和PEPCK则可明显被前二种药物所抑制。     

阿苯达唑纳米混悬液的冻干工艺优化

目的:优化阿苯达唑纳米混悬液的冻干工艺,制备阿苯达唑纳米微粉。方法:采用冷冻干燥法,以粒径、Zeta电位为指标,对预冻温度和冻干保护剂的种类、配比及质量分散进行单因素试验考察及验证,将液相沉淀法制备的阿苯达唑纳米混悬液,制备成阿苯达唑纳米微粉。结果:预冻温度为-20℃、冻干保护剂为4%葡萄糖-甘露醇(3∶7)时,所制纳米微粉的平均粒径为(208.03±2.13)nm,平均Zeta电位为(-15.53±0.18)m V。结论:该冻干工艺可制得粒径、电位较优的阿苯达唑纳米微粉。     

广谱抗蠕虫新药——氟苯达唑

新的抗蠕虫药氟苯达唑对目前尚缺乏特效疗法的棘球蚴病和脑囊虫病有满意疗效;对多种蠕虫病包括蛔虫、鞭虫、钩虫、蛲虫、类盘线虫、盘尾丝虫、华支睾吸虫、后睾吸虫及异形异形吸虫等也有较好的疗效;且对钩虫性和蛔虫性皮肤幼虫移行症也有效,此外,对疥螨病也有治疗作用。人体对氟苯达唑的耐受良好,少数患者出现副作用,均轻微而短暂。该药抗虫效力高,抗虫谱广,既可用于治疗单一感染,又可用于治疗几种寄生虫混合感染。