Box-Behnken设计-响应面法结合基准关联度和AHP-熵权法优化经典名方小承气汤的提取工艺

目的 应用Box-Behnken设计-响应面法,结合基准关联度和层次分析法（analytic hierarchy process,AHP）-熵权法优化经典名方小承气汤的提取工艺。方法 以芦荟大黄素和大黄酚、厚朴酚、辛弗林含量、出膏率及指纹图谱相似度为关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）,以加水倍量、提取时间、提取次数为关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,采用单因素实验确定各因素水平,Box-Behnken设计优化提取工艺参数并进行验证。最后,计算不同提取参数的各评价指标下各样品与基准样品的基准关联度,采用AHP-熵权法确定各种评价指标的权重系数,进行综合评分,预测最佳提取工艺。结果 方差分析结果显示,2次项回归模型的方差显著（P＜0.01）,且失拟值不显著,表明所建模型具有统计学意义,各因素与响应值之间的关系可以用所建模型进行函数化。确定最佳提取工艺为全方饮片加6倍量水,提取30 min,提取1次。平行3次的验证试验综合评分均值为95.37,RSD为2.31%,且符合基准样品质控标准。结论 基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念、基准关联度和AHP-熵权法筛选的经典名方小承气汤提取工艺参数稳健可靠,同时为其他经典名方的制备工艺开发提供了参考。     

基于QbD理念优化救必应药材的炮制工艺

该研究基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化救必应药材炮制工艺。参考《中国药典》中救必应药材的炮制方法和成分要求,以紫丁香苷含量、长梗冬青苷含量、醇浸出物、碎片率和含水量为关键质量参数(critical quality attri-butes, CQAs),采用单因素考察确定浸泡时间、闷润时间和干燥时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),应用层次分析法(analytic hierachy process, AHP)-熵权法混合加权,确定CQAs的权重系数,计算综合评分;以综合评分为响应值,通过Box-Behnken试验设计建立CPPs和CQAs之间的数学模型,构建救必应药材炮制工艺的设计空间并验证。方差分析结果显示,数学模型的P<0.05,失拟值>0.05,R_adj²=0.910 5,R_pre²=0.831 0,表明所建模型具有统计学意义和良好的预测能力。结合生产因素,确定救必应药材炮制的最佳工艺为浸泡...     

基于质量源于设计理念优化都梁方渗漉提取工艺

目的 基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念，优化经典组方都梁方的渗漉提取工艺。方法 采用鱼骨图结合失效模式与效应分析（failure mode effects analysis,FMEA）确定乙醇体积分数、乙醇用量、渗漉体积流量、浸渍时间为关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）；基于质量标志物（quality markers,Q-Marker）“五原则”确定欧前胡素、异欧前胡素、佛手柑内酯、阿魏酸、Z-藁本内酯、洋川芎内酯A含量及干膏率为关键质量属性（critical quality attributes,CQAs），采用HPLC法测定6个指标成分的含量；应用层次分析（analytic hierarchy process,AHP）-基于指标相关性的权重确定方法（criteria importance through intercriteria correlation,CRITIC）混合加权法确定6个成分和干膏率的权重系数，进行综合评分；通过Box-Behnken设计建立CQAs和CPPs之间的数学模型，构建都梁方渗...     

基于质量源于设计(QbD)理念的胆木提取物醇沉工艺研究

基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化胆木提取物的醇沉工艺。在单因素试验的基础上选取试验因素水平,以醇沉体积分数、醇沉前药液浓度、醇沉时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),以异长春花苷内酰胺转移率与固体去除率的综合评分为关键质量属性(critical quality attributes, CQAs),采用Box-Behnken设计建立CPPs与CQAs之间的数学模型及空间设计,获得最优操作空间并进行验证。实验结果表明最优操作空间为乙醇醇沉体积分数65%～70%,醇沉前药液质量浓度22～27 mg·mL^-1,醇沉时间12 h。该实验基于QbD理念,将设计空间应用于胆木提取物的醇沉工艺中,为胆木制剂生产过程中的质量控制提供可靠的理论依据,对指导中药工艺研究及工业化生产提供较好的参考价值。     

QbD理念的名医名方创研:脱敏定喘颗粒工艺优化研究

复方中药的质量稳定是其疗效稳定的前提和基础。该研究基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,以脱敏定喘方提取工艺中可控性较强的提取次数,提取时间,水倍量为关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),采用正交试验从固体物质提取量、苦杏仁苷含量、升麻素苷含量与5-O-甲基维斯阿米醇苷含量4项潜在的关键质量属性(potential critical quality attributes,p CQAs)中筛选CPPs所对应的CQAs。经Box-Behnken试验方差分析确定固体物质提取量与苦杏仁苷含量为提取工艺的CQAs。基于提取工艺的CQAs与CPPs间一项式关系模型得到的最优提取工艺为加水浸泡30 min,提取3次,每次提取100 min,水倍量为10。针对固体物质提取量与苦杏仁苷含量建立控制空间,能同时控制苦杏仁苷含量与固体物质提取量达到优化目标。成型工艺以脱敏定喘颗粒的成型率为CQA,在单因素考察的基础上,确定干膏粉与辅料比例、乙醇比例为CPPs,采用中心点复合设计(central composite design,CCD)优化脱敏定喘颗粒的成型工艺为,以糊精为填充剂,干膏粉-糊精为1∶1,加入0. 3 m L·g-1的70%乙醇作为黏合剂,软材及颗粒状态符合实际生产要求。     

基于质量源于设计理念的地格达-4味汤提取工艺研究

应用质量源于设计(quality by design,Qb D)理念,建立地格达-4味汤(DGD-4D)提取工艺的设计空间并进行验证。以DGD-4D饮片为模型药,秦皮乙素、胡黄连苷Ⅰ、胡黄连苷Ⅱ、栀子苷的转移率和浸膏得率为关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),采用单因素实验设计确定各因素的高低水平,Plackett-Burman实验设计筛选出关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),运用Box-Behnken实验设计优化提取工艺,建立DGD-4D提取工艺设计空间,最后,选取4个实验点,对已建立模型进行验证。单因素实验确定了各因素的高低水平,分别为浸泡时间60,30 min,加水量12,8倍,提取时间90,30 min,提取次数3,1次,提取温度100,90℃。Plackett-Burman实验确定了加水量、提取时间和提取次数为CPPs,Box-Behnken实验方差分析结果显示回归模型的P小于0. 01,且失拟值大于0. 01,表明所建模型具有较好的预测能力,并确定了DGD-4D提取工艺CPPs的操作空间,即加水量10～12倍,提取时间50～80 min,提取次数3次。基于Qb D理念建立的DGD-4D提取工艺设计空间,有利于提高产品质量的稳定性,为今后的DGD-4D开发奠定了基础。     

基于正交试验结合基准关联度和AHP-熵权法优化经典名方黄连汤提取工艺

目的 应用正交试验设计,结合基准关联度和层次分析法-熵权法优化经典名方黄连汤的提取工艺。方法 以黄连碱、巴马汀、小檗碱、6-姜辣素、甘草苷、甘草酸、指纹图谱相似度及干膏率为关键质量属性,以加水量、浸泡时间、提取时间为关键工艺参数,采用单因素确定各因素水平,正交试验设计优化工艺参数。计算不同提取参数的各评价指标下各样品与基准样品的基准关联度,采用AHP-熵权法确定各评价指标的综合权重系数,进行综合评分。结果 正交试验设计联用基准关联度和AHP-熵权法建立的工艺评价函数模型为综合评分=相对偏差(relative deviation,SR)_i,黄连碱×30%+SR_i,巴马汀×24%+SR_i,小檗碱×28%+SR_{i,6-姜辣素}×5%+SR_i,甘草苷×5%+SR_i,甘草酸×6%+SR_i,干膏率×2%,该模型稳定可靠,确定提取工艺为全方饮片加6倍量水,浸泡60 min,煎煮45 min。验证实验综合评分均值为90.11,RSD为1.09%,符合基...     

基于网络药理学和质量源于设计理念的栀子豉汤提取工艺研究

目的 采用网络药理学方法探讨栀子豉汤治疗失眠的作用机制;基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念,构建并验证栀子豉汤提取工艺的设计空间。方法 通过TCMSP、PharmMapper、Drugbank、GeneCards、TherapeuticTarget Database、OMIM等数据库获取栀子豉汤的成分和对应靶点;利用STRING、DAVID数据库和分子对接技术对栀子豉汤治疗失眠的潜在靶点进行分析。以栀子豉汤提取物中的栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、大豆苷元、染料木素的提取率及干膏得率作为关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）,Plackett-Burman设计筛选关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,Box-Behnken实验对CPPs进行优化,并构建栀子豉汤提取工艺的设计空间。结果 栀子豉汤的主要活性成分栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、大豆苷元、染料木素等,通过作用于白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6...     

基于质量源于设计（QbD）制备大黄素固体脂质纳米粒

目的 通过质量源于设计（quality by design,QbD）理论制备大黄素固体脂质纳米粒（emodin solid lipid nanoparticle,Emo-SLN）。方法 利用鱼骨法和使用故障模式、影响和危害性分析（failure mode and effects criticality analysis,FMECA）方法筛选出关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）、关键物料属性（critical material attributes,CMAs）以及关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,并采用熔融-乳化法制备固体脂质纳米粒,用Box-Behnken设计（Box-Behnken design,BBD）优化制剂。结果 确定CMAs为脂质、表面活性剂、药脂比;CPPs为超声功率;CQAs为粒径、ζ电位、包封率、载药量、体外释放率。通过BBD优化制剂,测得其CMAs：脂质单辛酸丙二醇酯（Capryol^TM 90）,表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor^® RH40）,药脂比1∶170;CPPs：超声功率216 W;CQAs：粒径（138.900±1.143）nm,ζ电位（−21.90±0.50）mV,包封率（98.28±1.43）%、载药量（0.23±0.01）%、体外释放表现为在48 h内累积释放率达80%,具有缓释特性。结论 该项目利用QbD成功制备质量符合CQAs要求的Emo-SLN,提高其生物利用度,从而促进其临床应用。     

设计空间法优化红花温浸提取工艺

目的基于质量源于设计(quality by design,Qb D)理念,建立红花温浸提取工艺的设计空间并进行验证。方法以红花为模型药,通过查阅文献及前期研究经验获得关键评价指标;采用鱼骨图结合失效模式与效应分析(failure mode effects analysis,FMEA)确定影响红花温浸提取过程的关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),通过Box-Behnken实验设计建立了CPPs与关键评价指标的数学模型。结果以总黄酮提取量、羟基红花黄色素A(HSYA)提取量以及总固体提取量为关键评价指标,通过鱼骨图结合FMEA确定了加水倍量、提取温度、提取时间及提取次数为CPPs。Box-Behnken实验方差分析结果显示所建立模型的P值均小于0.000 1,表明所建立的模型具有较好的预测能力,得到推荐的操作空间为提取次数2次,提取时间2.5 h,加水倍量为23.5～25 mL/g生药,提取温度65～71℃。结论红花温浸提取设计空间的建立,提高了提取工艺参数与提取液质量之间的关联性,为设计空间法在中药领域的适用性提供了参考。     

Box-Behnken响应面结合FAHP-熵权法和基准关联度优化经典名方泻白散的提取工艺

目的 评价古方工艺与现代工艺样品质量的一致性，优化泻白散的提取工艺。方法 选取加水量、提取时间和提取次数为关键影响因素，采用单因素结合Box-Behnken响应面设计，以桑皮苷A、指纹图谱相似度、出膏率以及地骨皮乙素为评价指标，通过模糊层次分析法(fuzzy analytical hierarchy process,FAHP)-熵权法结合基准关联度确定各指标权重系数，计算综合评分，优选出与泻白散基准样品最为接近的现代提取工艺。结果 建立的工艺评价函数模型：综合评分=SR_{i,j桑皮苷A}×0.22+SR_{i,j指纹图谱相似度}×0.21+SR_i,j出膏率×0.34+SR_{i,j地骨皮乙素}×0.23，模型预测最佳提取工艺为加10倍水量，煎煮2次，每次90min。验证试验综合评分均值为98.44,RSD为0.37%，符合基准样品标准的质量要求。结论 该提取方法稳定可行，能够为其他经典名方开发提供理论依据。     

基于改进AHP-熵权-关联度及化学计量学的经典名方一贯煎提取工艺研究

目的 筛选经典名方一贯煎的最优提取工艺,为其制剂研究提供实验依据。方法 对HPLC法测定的甜菜碱、地黄苷D、对香豆酸、阿魏酸、毛蕊花糖苷、洋川芎内酯I进行化学计量学分析;以筛选出的关键成分含量、出膏率及指纹图谱相似度为评价指标,采用改进AHP-熵权法确定各个指标的组合权重系数,以基准样品关联度评价样品与基准样品的质量一致性,在单因素试验的基础上,采用响应面法优选一贯煎的提取工艺参数。结果 Box-Behnken设计建立的数学模型具有统计学意义,一贯煎最佳提取工艺参数为加12倍量水,提取时间80 min,提取2次。此条件下设计空间的综合评分为0.963。结论 采用改进AHP-熵权-基准样品关联度法优选一贯煎提取工艺参数,所拟合的模型显著,与基准样品质量基本一致,为进一步研究经典名方一贯煎复方制剂究提供了参考。     

Box-Behnken响应面结合基准关联度和AHP-熵权法优化经典名方半夏泻心汤的提取工艺

目的 评价现代工艺与传统制法制得产品质量的一致性,从质量源于设计的理念出发,应用Box-Behnken响应面试验设计结合基准关联度和层次分析法（AHP）-熵权法,确定经典名方半夏泻心汤（Banxia Xiexin Decoction,BXD）的提取工艺参数。方法 以BXD中小檗碱、黄芩苷、甘草酸含量及出膏率和指纹图谱相似度为关键质量属性,以料液比、提取时间、提取次数为关键工艺参数,采用单因素实验确定各因素水平,Box-Behnken设计试验、基准关联度和AHP-熵权法确定指标权重系数,进行综合评分。根据综合评分建立函数模型,反映各因素与响应值之间的关系,优化提取工艺参数并进行验证。结果 Box-Behnken响应面连用基准关联度和AHP-熵权法建立的工艺评价函数模型：综合评分=SR_i出膏率×41.7%+SR_i小檗碱×41.5%+SR_i黄芩苷×6.1%+SR_i甘草酸×5.2%+SR_{i指纹图谱相似度}×5.5%,该模型稳定可靠,确定最佳提取工艺为全方饮片加7倍量水,提取0.5 h,提取1次。验证试验综合评分均值为87.37,RSD为2.09%,符合基准物质标准的要求,且方法具有适用性。结论 筛选的BXD现代提取工艺参数具有可行性,为其他经典名方的开发利用提供理论依据。     

基于质量源于设计(QbD)理念的经典名方桃红四物汤的提取工艺研究

目的 基于质量源于设计理念,优化经典名方桃红四物汤(Taohong Siwu Decoction,TSD)的提取工艺.方法 以出膏率及芍药苷、阿魏酸、羟基红花黄色素A的提取率作为TSD提取工艺的关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),筛选关键工艺参数(critical proc...     

QbD理念的经典名方研究:四物汤加减方的提取工艺优化研究

质量源于设计(quality by design,QbD)作为一种先进的国际制剂研究理念,能够完成药品质量从检验出来到设计出来的策略要求。该文基于质量源于设计(QbD)理念,优化经典名方四物汤加减方——养宫方的提取工艺。以固体物质提取量、阿魏酸含量以及芍药苷含量为关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),采用失效模式及效应分析(failure mode and effects analysis,FMEA)筛选潜在关键工艺参数(potential critical process parameters,p CPPs),通过Box-Behnken设计建立数学模型,考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交互作用,进一步建立养宫方提取工艺的设计空间,并进行空间优化。方差分析显示,所有模型的方差显著(P0. 01),且失拟值不显著,表明所建模型具有统计学意义,各因素与响应值之间的关系可以用所建的模型进行函数化。最后,通过设计空间的优化,得到养宫方的最佳提取工艺:提取次数为3次,提取时间为122 min,加水倍量为7倍量。该研究基于质量源于设计(QbD)理念开发的养宫方提取工艺稳健可靠,为其制剂的工艺开发及质量控制提供指导。     

基于QbD理念的肺复方颗粒醇提工艺研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念对肺复方颗粒醇提工艺进行研究与优化.方法:以固体物质提取量、重楼总皂苷提取量为关键质量属性(CQAs),采用单因素和正交试验筛选潜在关键工艺参数(CPPs),通过Box-Behnken设计建立模型,考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交叉作用,并建立肺复方颗粒醇提工艺的设计空间及空间...     

基于基准关联度和FAHP-熵权法综合优化经典名方保元汤提取工艺

目的 优化经典名方保元汤(BYD)现代提取工艺参数，保证古今工艺产品的质量一致性。方法 选取加水倍数、提取时间和提取次数为关键影响因素，进行Box-Behnken响应面设计，以经典名方BYD中人参皂苷Rb1、毛蕊异黄酮-7-O-葡萄糖苷、甘草苷、甘草酸质量分数以及出膏率和指纹图谱相似度为评价指标，通过基准关联度和模糊层次分析法(FAHP)-熵权法结合确定各指标权重系数，计算综合评分，优选出与物质基准煎液最为接近的现代提取工艺。结果 经典名方BYD最佳提取工艺为加10倍水煎煮2次，每次1h。在此工艺条件下，3批验证试验数据综合评分大于90,RSD为2.45%,无组间差异。结论 优化得到的BYD现代提取工艺稳定、可行。     

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略

该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性(CQAs),采用失败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs)。采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P0.05,且失拟值0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D_(50)和D_a控制在170~500μm和0.30~0.44 g·cm~(-3),进而满足银杏叶片机械性质要求。     

基于质量源于设计理念和信息熵赋值法优化枸杞子抗氧化功能性提取物的工艺

目的 基于质量源于设计（QbD）理念和信息熵理论对枸杞子抗氧化功能性提取物（AOE）的制备工艺进行优化。方法 以提取物体外清除2,2′-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐（ABTS）自由基、羟自由基（OH·）能力和铁离子还原能力（FRAP）值为指标,在信息熵理论指导下,计算各指标的信息熵和权重系数,确定AOE体外抗氧化能力（M）,结合总固形物质量,作为关键质量属性（CQAs）,析因分析初步筛选关键工艺参数（CPPs）,通过Box-Behnken设计建立CQAs和CPPs之间的数学模型,建立并优化设计空间。结果 方差分析结果表明,通过响应面法建立的提取工艺模型差异有统计学意义（P<0.000 1）,AOE的优化提取工艺为料液比1∶8,在70~90 ℃下提取2~3次,每次提取2 h。将枸杞子投料量放大10倍,以优化工艺参数提取,提取物的抗氧化活性和总固形物得率稳定（RSD<5%）。结论 基于QbD理念建立AOE提取工艺的设计空间,并制定了提取工艺的控制策略,可为开发以生物活性为导向的枸杞子提取物工艺优化和控制方法提供参考。     

QbD理念的医院制剂创研:妇科止痒洗剂全程工艺优化策略

医院制剂的质量稳定是其临床疗效稳定的基础,止痒方在中医医院妇科临床广泛运用。该文基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念将止痒方制备为中药洗剂,开发妇科止痒洗剂工艺,保障制剂的工艺稳定和质量可靠,增强其临床适用性。以苦参碱和氧化苦参碱总量作为止痒洗剂制备工艺关键质量属性(critical quality attribute,CQA)。基于医院制剂生产实践设计参数水平,针对醇沉前中间体及最终产品质量,采用Plackett-Burman和Box-Behnken设计对止痒洗剂水提醇沉工艺进行优化。确定关键工艺参数(critical process parameters,CPPs)为浸泡时间,第1次提取时间和第2次提取时间,最佳制备工艺为加8倍量的水,浸泡0. 5 h,提取2次,第1次提取30 min,第2次提取56 min,醇沉浓度为50%,醇沉3 h。基于CPPs与CQA间数学关系模型建立设计空间,设定优化目标及风险范围,控制空间以overlay plot展示。验证试验结果显示控制空间内3次重复试验CQA测定结果 RSD为4. 7%,色谱图谱相似性分别为0. 978,0. 974,0. 998,表明在控制空间内操作能保证工艺品质及最终产品质量稳定性。