肠道菌群失衡在肝癌发生发展中的影响机制及益生菌对肝癌的预防作用

肠道菌群失衡在肝癌的发生发展过程中起到一定作用,而益生菌对肝癌具有一定影响,二者均是临床的研究热点。本文介绍了肠道菌群失衡在肝癌发病中的作用机制以及益生菌对肝癌的预防效果。肠道菌群失衡可通过激活Toll样受体4、调控代谢物水平、产生内毒素、诱发细菌移位和小肠细菌过度增长等机制参与肝癌的病理过程;而益生菌可通过维持肝肠循环、增强免疫功能、促进肠道益生菌繁殖、降低致癌物毒性等机制发挥有效预防肝癌的作用,其可作为后续临床肝癌预防工作的重点方向进行深入研究。     

肠道微生物群在肝细胞癌发病机制中的作用

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,是慢性肝病的并发症之一。最近的实验和临床研究表明,肠-肝轴的改变在慢性肝病(包括HCC)的发病中起关键作用。肠道微生物群的改变越来越被认为是促进慢性肝病进展为HCC的关键因素。总结了与HCC相关的肠道微生物菌群变化的最新发现,并讨论了肠道微生物群对HCC发生发展的重要意义。     

丁酸在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)特征为非酒精性因素所致的肝脂肪变性,其发病机制、疾病演变过程以及治疗和预防都逐渐受到广泛重视。目前关于肠道微生态与肥胖、糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病关系的研究越来越多。近来也有许多研究发现肠道菌群代谢产物丁酸与NAFLD有着密切的关系,通过多种机制影响NAFLD的发生发展,如减轻炎症反应、抑制胰岛素抵抗以及减弱肝线粒体氧化应激等,研究丁酸与NAFLD疾病发病的关系有望为NAFLD的防治开辟新的途径。     

PM2.5在肝癌发生发展中的作用

平均空气动力学直径≤2.5μm的颗粒物(PM2.5)作为大气颗粒物的主要成分之一,已经成为影响人们健康的重要因素,然而针对PM2.5与肝癌发生发展关系的研究相对较少。回顾了PM2.5与肝癌发病的流行病学研究,总结了PM2.5引起肝癌的相关机制,包括改变酶活性,影响基因表达,诱导内质网应激,引起肝脂肪变性和导致肝纤维化等,同时讨论了PM2.5暴露对肝癌预后的影响。     

生物信号转导异常在肝癌发生发展中的作用

0 引言原发性肝细胞肝癌(HCC)的发生发展涉及到癌基因过度激活,抑癌基因的突变、缺失,以及细胞因子、粘附分子和细胞外基质分解酶等多因素、多环节和多基因协调或单独作用不同阶段的复杂过程,恶性程度高,发展迅速,早期诊断困难,临床治疗效果差,生存期短,复发和死亡率高,浸润、转移和复发是其治疗     

Hippo通路在原发性肝癌发生发展中的作用

原发性肝癌在全球范围内发病率持续上升,发病年龄趋于年轻化,并且总体预后不良。Hippo通路作为最经典的感知细胞极性和密度、机械信号转导并促进细胞增殖、器官发育的调节器,能够促进包括原发性肝癌在内多种癌症的发生发展。YAP作为Hippo通路的经典核效应器在原发性肝癌中显著上调,并且促进原发性肝癌耐药的发生。原发性肝癌中Hippo信号通路的失调与肝癌的发生发展相联系,Hippo信号通路作为原发性肝癌发生的早期事件,影响原发性肝癌耐药的发生机制,这对于探索新的原发性肝癌临床治疗策略具有重要意义。     

肿瘤相关巨噬细胞在原发性肝癌发生发展中的作用

近年来,炎症反应与肿瘤的关系受到了广泛关注。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)对肿瘤的生长增殖、代谢转移等都具有重要作用,许多研究表明TAM多为M2表型,已经证实其在原发性肝癌中具有促进肿瘤生长、代谢、转移及血管生成等作用。通过促M2型巨噬细胞向M1型转化,改变了肝癌细胞的一些生物学表现,这也许可能成为一种新的肝癌治疗策略。就近年来TAM与原发性肝癌进展的相关性研究进展及可能的治疗方案作一概述。     

肿瘤相关中性粒细胞在肝癌发生发展中的调控作用

近年来肝癌的发病率仍在上升,早期诊断困难,治疗效果不好,预后差。叙述了肿瘤相关中性粒细胞参与调控肝癌肿瘤微环境的研究进展,指出其可以作为肝癌治疗的新靶点。结合肝细胞癌微环境中存在的肿瘤相关巨噬细胞、调节性T淋巴细胞和多种细胞因子等,可能会达到系统抗肿瘤的效果,为肝癌治疗带来曙光。     

肠道微生态在肝内胆汁淤积中的作用机制

肝内胆汁淤积是由遗传、免疫、炎症、结石、肿瘤等多种原因引起的胆汁生成、分泌、排泄功能障碍,不能正常排入十二指肠而逆流入血,引起一系列器质性损害、代谢失调和功能紊乱的临床疾病。近年来,随着临床和基础研究的不断深入,揭示出肠道微生态在肝脏疾病发生发展中扮演着重要角色。综述了肠道微生态及炎症因子在肝内胆汁淤积中的作用机制,探究益生菌在调节肠道菌群稳态,改善肠道微环境等方面进展,为临床治疗、科研研究和药物研发等提供借鉴。     

肠道菌群及其代谢产物在非酒精性脂肪性肝病发生发展及治疗中的作用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最为常见的慢性肝病。肝脏与肠道之间有着紧密的结构及功能关系即“肠-肝轴”,其中肠道菌群可通过菌群易位、内源性乙醇的产生、胆汁酸和胆碱代谢的调节异常、内毒素血症等参与NAFLD的发生、发展。本文主要关注肠道菌群及代谢产物在NAFLD发生、发展及治疗中的作用进展。     

脂多糖对多巴胺能神经元的损毁作用

目的离体、在体水平分别观察脂多糖（LPS）对多巴胺（DA）能神经元的毁损作用，及其对动物行为的影响。方法将LPS、6-羟基多巴胺（6-OHDA）和LPS与小胶质细胞共培养的上清液分别加入大鼠嗜铬细胞瘤（PC12）细胞中，四唑盐比色试验（MTT）观察一定时间内细胞活性的变化；将LPS注入大鼠单侧黑质，在一定时间内，观察动物行为的变化；免疫组化法检测黑质区DA能神经元数目，高压液相色谱（HPLC）洲定黑质纹状体系统DA等及其代谢产物含量。结果LPS对PCI2细胞活性无直接影响，LPS与小胶质细胞共培养组和60HDA组则对PC12细胞活性有明显影响，使细胞活性分别下降26％和30％；大鼠单侧黑质注入LPS后21、28d，阿朴吗啡诱发大鼠出现旋转行为，转次为4～6次／min；注射侧黑质TH阳性细胞数减少约35％～60％，尤以21、28d明显；LPS注射后14、21d和28d大鼠的纹状体和黑质DA及其代谢物含量降低30％～70％。结论LPS间接地对DA能神经元产生一定的损毁作用，并可导致大鼠偏侧旋转行为的发生。     

星形胶质细胞在脂多糖诱导的多巴胺能神经元损伤中的作用

目的 探讨星形胶质细胞在不同浓度脂多糖诱导的多巴胺能神经元损伤中的作用.方法 在第3代星形胶质细胞中加入终浓度为0、0.1、10.0 mg/L脂多糖作用24 h,收集条件培养液.采用L-抗坏血酸-2-磷酸酯倍半镁盐和人成纤维生长因子促进孕12 d的SD大鼠中脑前体细胞扩增、分化为多巴胺能神经元,通过阿糖胞苷抑制胶质细胞的增殖,建立高比例多巴胺能神经元的纯神经元培养体系.在此基础上,利用Transwell双室培养系统建立星形胶质细胞和纯神经元共培养体系,观察脂多糖、条件培养液和星形胶质细胞对纯神经元体系中多巴胺能神经元存活及酪氨酸羟化酶mRNA表达的影响.结果 脂多糖对纯神经元体系中的多巴胺能神经元有损伤作用,并呈剂量依赖性.与单用脂多糖比较,条件培养液显著升高多巴胺能神经元存活,其中0.1 mg/L脂多糖刺激组多巴胺能神经元的存活能力最强,其次为10.0 mg/L组,最后为0 mg/L组.与条件培养液组比较,共培养体系中多巴胺能神经元存活能力更高,其中0.1 mg/L脂多糖干预后多巴胺能神经元的存活能力最强,随后依次为10.0 mg/L、0 mg/L、20.0 mg/L脂多糖.多巴胺能神经元表达酪氨酸羟化酶mRNA的变化类似多巴胺能神经元数量的变化.结论 脂多糖对多巴胺能神经元有损伤作用,并呈剂量依赖性,适度激活的星形胶质细胞对多巴胺能神经元有保护作用,过度激活则削弱了这种保护作用.     

MAPK信号通路在肝癌发生发展及治疗中的作用

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的异常活化与肝癌的发生、发展、转移密切相关。介绍了MAPK通路蛋白在肝癌中的表达及其在肝癌增殖、分化、转移中的作用,阐述了MAPK信号通路在肝癌治疗及预后评价中的价值。认为MAPK信号通路在肝癌的发生发展及治疗中发挥非常重要的作用,是肝癌治疗及预后评价的潜在分子靶点。     

胆汁酸-法尼醇核受体R-肠道微生态轴在肝衰竭发生及肝再生中的作用机制

肝衰竭是常见的内科危重症,短时间内肝细胞大面积坏死而超过肝细胞再生能力导致该病病死率极高,促进有效肝再生是拮抗肝衰竭的关键。近年来发现胆汁酸、法尼醇核受体R、肠道微生态在肝衰竭和肝再生机制中发挥重要作用。现就胆汁酸、法尼醇核受体R、肠道微生态三者之间的相关性,及三者对肝衰竭和肝再生机制的作用方面进行综述,为临床肝衰竭的治疗提供新思路。     

肝动脉化疗栓塞术后原发性肝癌患者的肠道菌群变化

目的对比分析原发性肝癌患者及经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗前后肠道菌群的多样性变化及菌群结构差异。方法选取2018年9月-2019年1月广西医科大学附属肿瘤医院原发性肝癌患者65例(其中接受TACE治疗20例),健康体检者27例。高通量16S rDNA测序方法分析患者便菌群结构,Anosim、LEf Se软件与R语言stats包分析菌群组间物种相对丰度、组间物种多样性、群落差异、进化分支等差异。符合正态性及方差齐的计量资料两组间比较采用t检验;不符合正态分布计量资料组间比较采用Kruskal-WallisU检验;计数资料组间比较采用χ~2检验。相关性分析采取Spearman秩相关性分析。结果在门水平,各组的最大优势菌均为拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes),两者占比之和在健康组 90%,在原发性肝癌组及TACE治疗组中占比均 80%。拟杆菌门在健康组、原发性肝癌组、TACE治疗组占比分别为48. 44%、44. 96%、48. 60%,厚壁菌门在各组占比分别为47. 09%、38. 15%、33. 93%,拟杆菌门、厚壁菌门相对丰度在肝癌组均低于健康组;此外,变形菌门(Proteobacteria)及梭杆菌门(Fusobacteria)相对丰度在肝癌组及TACE治疗组中占比均高于健康组;其余菌门虽有所变化,但占比均0. 5%。健康组物种丰富度Observed species(264±47 vs 230±64, t=2.499,P=0. 014)及ACE值(284. 11±50. 82 vs 252. 96±67. 58, t=2.158,P=0034)均大于原发性肝癌组。Between组(原发性肝癌组+健康组)的秩较原发性肝癌组及健康组高,R 0,健康组及原发性肝癌组肠道菌群组间结构差异大于组内差异(P0. 05);Between组(TACE术前+术后)的秩低于TACE术前组,R 0,TACE治疗前与治疗后组内结构差异大于组间结构差异(P 0. 05)。原发性肝癌患者肠内机会致病菌与Child-Turcotte-Pugh评分、TBil、ALT、AST存在相关性(r值分别为0.245、0.421、0.327、0.446,P值分别为0. 049、0. 001、0. 008、0. 001),潜在益生菌与Child-Turcotte-Pugh评分、TBil、Alb、ALT、AST存在相关性(r值分别为-0.314、-0.490、0.285、-0.374、-0.528,P值分别为0. 011、0. 001、0. 022、0002、0. 001)。差异菌中的机会致病菌相对丰度随着肝功能Child-Pugh分级递增而增加,C级高于A级(Z=4.301,P=0038)与B级(Z=4.063,P=0044)。而潜在益生作用菌的相对丰度随着肝功能Child-Pugh分级的增加呈现减少趋势,C级低于A级(Z=3.882,P=0. 049)。结论原发性肝癌患者与健康者肠道菌群多样性及结构不同,而原发性肝癌患者TACE治疗前后肠道菌群相近,TACE治疗对肠道菌群影响较小。肠道菌群失调与原发性肝癌临床分级存在关联,随着肝功能Child-Pugh等级的递增,菌群失调程度更为明显,潜在益生作用菌减少,而机会性致病菌增加。     

肝血窦在内毒素致肝损伤中的作用

内毒素是革兰阴性菌细胞壁中的特有成分,又称脂多糖(LPS)。肝脏既是清除细菌和内毒素的场所,又是最易受损的器官。肝损伤最初发生在肝血窦。主要介绍了LPS对Kupffer细胞、肝窦内皮细胞、肝血窦中氧化/抗氧化平衡及肝脏血流的影响。认为肝血窦在LPS所造成的肝损伤中的作用不容忽视,研究其对防治LPS致肝损伤有重要意义。     

Kupffer细胞在肝癌发生发展中的双向作用

随着肿瘤相关巨噬细胞概念的提出,巨噬细胞在肿瘤发生发展中的双向作用已为人们所重视.巨噬细胞除了抗肿瘤作用外,还可通过血管形成、基质重构等机制促进肿瘤的发生发展.作为一类特殊的巨噬细胞,Kupffer细胞在肝癌发生发展中同样起着双向作用.深入研究巨噬细胞特别是Kupffer细胞促进肿瘤发生发展的机制,必将为肿瘤的治疗提供新的靶点.