非线性混合效应模型法估算门诊癫患者丙戊酸的相对清除率

目的用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸(VPA)的相对清除率.方法56例门诊癫患者poVPA达稳态,得到谷浓度数据71点,用FPIA法进行检测.采用NONMEM法估算其清除率(CL),并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响.结果按口服-房室开放模型得到CL(L/h)的最终回归方程为CL=(0.00896@WT+o.0919@L+0.787@DCBZ)@(1+0.296@m).其中WT为患者的体重(kg);L的值当体重小于30kg时为1,其余为0;DCBZ的值为卡马西平(CBZ)按体表面积折算的日剂量(g@m-2@d-1);m的值当VPA剂量大于1.3g/d时为1,否则为0.结论当VPA剂量>1.3g/d或合并使用CBZ时,CL增加,儿童CL/WT大于成人.     

40例肾移植患者环孢素A血药浓度数据分析

环孢素A（CsA）是一种强效免疫抑制剂，目前广泛应用干器官移植术后的排斥反应。环孢素A治疗窗窄，个体差异大，用药时间长，保持适宜的血药浓度至关重要。CsA的血药浓度过高易引起肝、肾及中枢神经系统损害和感染，过低则发生排斥反应和诱发自身免疫性疾病，其肾毒性反应与肾移植术后发生的排异反应难以区别。因此为提高CsA用药的安全性和有效性，必须在其治疗过程中常规性监测血药浓度，并随时调整给药剂量。     

老年与中青年肾移植患者环孢素A血药浓度比较分析

目的:探讨老年肾移植患者环孢素A(CsA )血药浓度的特点及临床意义。方法:查阅242例肾移植患者病历资料及移植后CsA血药浓度监测值,根据年龄分为中青年组(18a～60a ,218例)及老年组(>60a ,24例) ,比较不同时期2组患者的血药浓度值。结果:在口服CsA剂量接近的情况下,术后<1mo、1mo～3mo、3mo～6mo、1y～2y4个时间段内,老年组CsA血药浓度均显著高于中青年组(P<0 05或P<0. 01)。结论:应监测老年肾移植患者CsA血药浓度,以防止CsA致肝、肾中毒等不良反应的发生。     

非线性混合效应模型法估算注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的清除率

目的建立注意缺陷多动障碍患者（ADHD）哌甲酯缓释片清除率的群体药动学模型。方法前瞻性收集闽南地区服用哌甲酯缓释片治疗的78例ADHD患者的消除相血药浓度（n=165）,采用非线性混合效应模型（NONMEM）法分析数据。结果最终模型为CL（L·h^-1）=254·（WT／34．7）^0.663·0．884（如果合用丙戌酸钠,否则为1）·EXP（ETA（CL））,WT为体质量（kg）。结论成功建立ADHD患者哌甲酯缓释片治疗的群体药动学模型,根据患者的生理用药资料,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据。     

荧光偏振免疫法和放射免疫法监测环孢素A血药浓度比较

荧光偏振免疫法监测全血中环孢素A血浓度与放射免疫法监测环孢素A全血和血清分析值之间都具有较好的相关性,回归方程分别为RIA=0.773 FPIA 66.8(r=0.94,P<0.05);RIA=0.378 FPIA 17.00(r=0.96,P<0.05)。FPIA/RIA比率的平均值分别是1.05±0.26和2.42±0.73。荧光偏振免疫法这种快速全自动的方法对环孢素A的体内代谢产物也同时检出,但缺乏特异性,有时应配合其他方法进行监测。     

肾移植受者环孢素A治疗窗浓度研究

目的 :寻找环孢素A(CsA )在肾移植受者三联免疫抑制用药方案中的理想治疗窗浓度。方法 :用特异性荧光偏振免疫法测定268例患者全血CsA谷值浓度 ,并按术后时间及临床诊断分组比较。结果 :CsA理想治疗窗浓度为 :术后1mo内300～400μg/L ,2mo～3mo内250～350μg/L ,4mo～6mo内150～250μg/L ,7mo～12mo内100～200μg/L ,12mo以后100～150μg/L。结论 :CsA在理想治疗窗浓度内 ,既能达到满意的免疫抑制效果 ,又能减少CsA毒性反应和排斥反应     

特异性荧光偏振免疫法监测521例肾移植后环孢素A全血浓度3275次

目的 通过监测肾移植后病人环孢素A（CsA)全血浓度，提出CsA在三联免疫抑制用药方案中的理想治疗窗。方法 用特异性荧光偏振免疫法测定CsA全血浓度，对521例病人监测3275次，按术后时间及临床表现分组比较。结果 肾移植后＜1、1－3、3－6、6－12个月、1－2和＞2年的CsA全血谷浓度的理想治疗窗应分别为250－450、200－400、150－300、100－250、100－200和100－180μg/L。结论 CsA全血浓度在上述范围内，中毒反应和排异反应明显减少。     

非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)估算环孢素2种制剂在人体的相对生物利用度和药动学参数。方法: 20名男性志愿者随机、交叉单次口服环孢素微乳剂和普通乳剂500mg。HPLC法测定血药浓度。经典药动学方法和NONMEM法估算相对生物利用度和药动学参数。结果:用NONMEM法估算环孢素微乳剂生物利用度是普通乳剂的(209±s60) %;普通乳剂和微乳剂的V/F分别是(0. 30±0. 10), (0. 14±0. 06)L;Ka分别是0. 40±0. 11, 0. 9±0. 5;Ke分别是0. 16±0. 18, 0. 32±0. 13;K12分别是0. 23±0. 17, 0. 20±0. 17;K21分别是0. 021±0. 021, 0. 17±0. 08, 与传统方法相比基本一致。结论:NONMEM法为药物生物利用度评价和药动学参数计算提供一种简捷和快速的数据分析途径。     

肾移植术后患者环孢素血药浓度监测的回顾性分析

采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定肾移植患者环孢素(Cs)血药浓度,结果:达治疗浓度的占66.14％,偏高者占21.65％,不足治疗浓度的占12.21％,个体差异较大。     

非线性混合效应模型法计算1型糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数

目的 研究糖尿病对环孢素(Ciclosporin, CsA)体内药物代谢动力学的影响。方法 大鼠腹腔注射65 mg·kg^-1链脲菌素(STZ)建立1型糖尿病大鼠模型。造模5周后通过荧光偏振免疫分析(FPIA)法检测大鼠灌胃环孢素(10 mg·kg^-1)后全血中的环孢素浓度,采用非线性混合效应法(Nonlinear mixed effect model, NONMEM)建立药物代谢动力学模型,贝叶斯(Bayes)反馈法获取个体参数并比较。结果 STZ注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1 mmol·L^-1,确认1型糖尿病大鼠造模成功。造模5周后,糖尿病大鼠的血糖显著增高。给药后,环孢素在大鼠体内呈现一房室模型,群体典型值及个体间差异(Between Subject Variability, BSV)分别为：CL/F=0.525 L·h^-1, BSV=32.1%;V/F=5.18 L, BSV=35.6%; Ka=1.82,BSV= 71.1%。正常组与糖尿病组大鼠CL/F无显著性差异(P>0.05);V/F无显著性差异(P>0.05);Ka有显著性差异(P<0.05) 。结论 1型糖尿病大鼠灌胃环孢素的吸收速率常数显著改变,且存在较大的个体间差异,提示糖尿病状态下会影响环孢素的吸收。     

非线性混合效应模型法估算门诊癫痫患者丙戊酸的相对清除率

目的 :用非线性混合效应模型 (NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸 (VPA)的相对清除率。方法 :5 6例门诊癫患者 po VPA达稳态 ,得到谷浓度数据 71点 ,用 FPIA法进行检测。采用 NONMEM法估算其清除率 (CL ) ,并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响。结果 :按口服一房室开放模型得到 CL(L/ h)的最终回归方程为 :CL=(0 .0 0 896· WT 0 .0 919·L 0 .787· DCBZ)· (1 0 .2 96· m)。其中 WT为患者的体重 (kg) ;L 的值当体重小于 30 kg时为 1,其余为 0 ;DCBZ的值为卡马西平 (CBZ)按体表面积折算的日剂量 (g· m- 2 · d- 1 ) ;m的值当 VPA剂量大于 1.3g/ d时为 1,否则为 0。结论 :当VPA剂量 >1.3g/ d或合并使用 CBZ时 ,CL 增加 ,儿童 CL/ WT大于成人。     

Population pharmacokinetic and pharmacodynamic model of norvancomycin

去甲万古霉素群体药代动力学与药效学研究@张菁$Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University!Shanghai 200040, China @张婴元$Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University!Shanghai 200040, China @施耀国$Institute of Antibiotic     

Renal function and blood pressure in patients treated with cyclosporin a for uveitis

Summary Renal function has been evaluated in 21 patients treated with cyclosporin A (CyA) for 9 months for idiopathic uveitis.Serum creatinine, which was 82 µmol·l^–1 before treatment, was significantly elevated after 1 month (111 µmol·l^–1). After 9 months of treatment, and despite a decrease in CyA dosage, the mean plasma creatinine remained elevated at 132 µmol·l^–1.Hypertension developed in 6 patients, five of them being concomitantly treated with corticosteroids. In 8 patients serum creatinine 3 months after CyA had been stopped had decreased from 148 to 93 µmol·l^–1. Two of those patients remained hypertensive 3 months after CyA treatment had ceased.In patients with idiopathic uveitis CyA induces a reversible increase in serum creatinine. However the reversibility of such a biochemical marker does not preclude a histopathological lesion. Chronic renal damage may be responsible for the persistance of hypertension after cessation of CyA treatment     

Effect of cyclosporin on serum creatinine in patients with rheumatoid arthritis

Summary Serum creatinine levels were measured before, during and after the administration of cyclosporin (Cy) in a double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis (RA). The level rose significantly during and after Cy therapy, whereas the initial serum creatinine value did not change in the placebo group. The increase in the Cy group was not correlated with the mean Cy blood level. The rise in serum creatinine during Cy therapy was gradual and was not significantly correlated with the initial creatinine level; relative to the pretreatment value, the post-treatment increase was significantly correlated with the increase during Cy therapy. It is concluded that Cy administration for not more than 6 months, and at a maximum dosage of 10 mg/kg for 2 months, leads to an irreversible loss of more than 10% of renal function in RA patients. The damage may be ascribed to the combination of Cy with other factors compromising the kidneys, e.g., the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the potentially systemic disorder of RA.     

丙戊酸清除率的群体药动学模型的建立

目的:建立中国癫痫病患者丙戊酸清除率的群体药动学模型.方法:前瞻性收集上海、北京两地4所医院服用丙戊酸的350名患者的稳态血药浓度(n=435).数据分析采用非线性混合效应模型.结果:最终模型为:CL(L·h-1)=0.0422·Dose·BSA0.269·1.41(如果合用卡马西平,否则为1)·1.37(如果合用苯妥因,否则为1)·(0.00735·PBS 0.807)(如果合用苯巴比妥,否则为1)·(Dose/950)(如果Dose大于950 mg·m-2·d-1,否则为1)·1.21(如果BSA大于1.7 m2,否则为1)·1.24(如果年龄小于6,否则为1).上式中Dose为日剂量(mg·m-2·d-1);BSA为体表面积(m2);PBS为苯巴比妥的日剂量(mg·m-2·d-1).结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据.     

口服小柴胡冲剂对肾移植病人环孢素A血药浓度的影响

目的:观察口服小柴胡冲剂对全血CsA浓度的影响。方法:13例肾移植术后病人口服CsA达稳态时,用荧光偏振免疫分析法(FPIA)测定口服小柴胡冲剂前后全血CsA浓度。结果:服药后比服药前全血CsA浓度明显增高,两者差异有显著性(P<0.05)。结论:在同时服用小柴胡冲剂时应监测CsA浓度和及时调整CsA给药方案。     

权重配方模型的非线性混合效应分析:一个药物相互作用研究实例

目的:基于权重配方模型,采用非线性混合效应分析(NONMEM),对尿囊素、甲硝唑及地塞米松联合抗炎作用的组方合理性进行定量评价,结果与原算法比较。方法:实验数据为昆明种小鼠组织纤溶酶原激活物(t-PA)样品于405nm处的吸光度值,以权重配方模型为基本模型,组方间相互作用为固定效应,并考虑随机效应,通过NONMEM法建立最终模型,定量评价尿囊素、甲硝唑和地塞米松的联合抗炎作用及其交互作用。结果:基于整体效应的权重配方模型建立成功(P<0.001),X1X2(X1尿囊素,X2地塞米松)作为固定效应加入模型,最终模型中甲硝唑对整体药效作用不明显,尿囊素与地塞米松存在较强协同作用,都是主要起效组分,最优剂量配比尿囊素∶甲硝唑∶地塞米松=400∶131∶8.0(mg/kg,i.p.)。结论:采用NONMEM法,可全面考虑各组分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效应,使权重配方模型更加严谨,与原算法比较,提供的信息量更大。