4′—甲基—N—叔丁基—1′，2—联苯磺酰胺的合成

4′-甲基 - N-叔丁基 - 1′,2 -联苯磺酰胺 ( 1 )是合成血管紧张素 受体拮抗剂如 MK- 996的关键中间体 [1] ,可以对溴甲苯 ( 2 )为原料 ,按图 1所示方法合成。　　文献[2 ] 用中间体 3和 Sn( CH3 ) 3 Cl合成 4-三甲基锡甲苯以制备 1 ,本文改用价格、毒性均较低的Sn( n- Bu) 3 Cl,二者反应收率相当 ;文献 [3 ]由 5合成6,收率为 35 % ,以 6合成 7时 ,收率为 84% [2 ] ,分步操作反应总收率为 2 9% ,本文无需分离中间体 6,直接将反应混和物投入氯仿中 ,并与叔丁胺反应制得7,产率提高为 60 %。实验部分4-三正丁基锡甲苯 ( 4 )Mg( 0 .4g,1 6…     

4—氨基吡啶合成的改进

4-氨基吡啶 (1 )是合成抗生素类药物 4-乙酰胺基哌啶醋酸盐等的中间体 ,也是制备强心剂、灭菌剂、抗心律失常药、抗溃疡药等的中间体。文献[1～ 3 ]报道的合成方法通常是以吡啶 (2 )为原料 ,经 N-氧化制得氧化吡啶 (3) ,再以混酸硝化制得 4-硝基氧化吡啶 (4) ,4在醋酸介质中 ,经铁粉还原制得 1。此法收率虽高 ,但还原时需消耗大量的溶剂 ,且后处理过程繁琐 ,并产生较多的废水和废渣。我们以 Raney镍为催化剂 ,在室温常压下对 4进行催化还原合成1 ,收率较高 ,且后处理操作简便 ,三废也少 (图 1 )。实验部分吡啶 N-氧化物 (3)按文献[3 ] 制…     

新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成

目的:合成西达本胺{N-(2-氨基-5-氟苯基)4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺}.方法:以吡啶甲醛为起始原料,通过Knoevenagel反应,制得吡啶丙烯酸,然后以N,N′-碳酰二咪唑(CDI)为催化剂,通过2步酰化反应,合成目标产物.结果:目标产物的产率为29%.结论:本法条件温和,操作简便,适合工业化生产.     

苯甲酰甲酸及其酯的合成

苯甲酰甲酸(1)又称苯乙酮酸,是防治脑血栓和高血压药物的中间体[1～3]。其甲(乙)酯是治疗胃和十二指肠溃疡药物奥芬溴铵的中间体[4]。1属α-酮酸,容易氧化、脱羧、脱酮基,制取比较困难。文献报道的合成方法有扁桃酸微生物发酵氧化或苯乙炔经二氧化硒氧化[5,6]。也有用乙酸钯催化碘苯双羰基化反应制备的报道[7]。本文参考有关文献[8],应用相转移催化技术,在碱性条件下,用高锰酸钾氧化苯乙烯合成1,产率较好。酯化反应如用硫酸作催化剂,容易造成1的分解,降低产率。本文用TiO2/SO2-4固体超强酸(制法见文献[9])作催化剂合成1的甲酯、乙酯,操作…     

依托考昔关键中间体的合成工艺

4-甲磺酰基苯乙酸(3)在叔丁基氯化镁存在下与6-甲基烟酸甲酯(2)反应得依托考昔关键中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(1),纯度99.5%,收率81%(以3计)。该工艺采用格氏试剂与2交替分批加料的方式,控制杂质1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基-甲磺酰基]苯基]乙酮(4)的含量为2.2%。后处理时,用丙酮/水混合溶剂纯化,将4的含量降至0.2%;用氨水代替碳酸钠进行中和,避免废固的产生。改进的工艺适合工业化生产。     

1-脱氮腺苷的改良合成法

腺苷类似物1-脱氮腺苷(1)具有广泛的生物活性,有抑制血小板凝聚和腺苷脱氨酶的作用。本文介绍1的新合成方法。合成路线如方程式所示。化合物2与硝酸-三氟醋酸混合物反应生成7-硝基咪唑并[4.5-6]吡啶4-氧化物(3)。和PCl_3处理3,生成脱氧衍生物4。在催化量的SnCl_4作用下,4再与等摩尔的1,2,3,5-四-O-乙酰基-β- D映喃核糖(TAR)进行反应,得到7-硝基-3-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)-3H咪唑并[4,5-b]吡啶(5),收率82%。在化合物5的甲醇溶液中通入氨气,脱去保护基,生成化合物6,收率86%。用Pd/C加压氢化,     

Strandberg型磷钼氧酸盐[Co(en)3]2[P2Mo5O23]·3H2O催化合成阿司匹林的研究

目的:研究Strandberg型磷钼氧酸盐[Co (en)3]2[P2Mo5O23]·3H2O单晶体催化合成阿司匹林的催化性能.方法:采用水热合成法制备[Co(en)3]2[P2Mo5O23]·3H2O单晶体化合物;以阿司匹林产率为考察指标,选用L25 (53)表进行正交试验其催化合成阿司匹林的性能进行研究;利用显色法、熔点法、核磁共振氢谱法对催化产物进行结构鉴定.结果:确定了[Co(en) 3]2[P2Mo5O23]·3H2O单晶体化合物催化合成阿司匹林的最佳工艺条件为:催化剂用量0.15g,反应时间30min,反应温度90℃.结论:[Co (en)3]2P2Mo5O23]·3H2O单晶体化合物能够高效地催化合成阿司匹林,并且具有无污染、低成本、可循环再生使用等优点.     

间溴硝基苯的制备

间溴硝基苯 ( 1 )为药物合成的中间体。按起始原料不同 ,有以下两种合成路线 :( 1 )间硝基苯胺经重氮化后再加溴化亚铜反应得到 [1] ;( 2 )硝基苯 ( 2 )以铁粉为催化剂 ,在 1 2 0～ 1 35℃滴加溴 ,反应 3h,收率 60 %～ 75 % [2 ,3 ] ;或用溴酸钾 -硫酸体系进行溴化 ,反应温度 30～ 35℃ ,收率 80 %～ 90 % [4,5] 。路线 ( 1 )原料价格较高 ,反应需分两步进行。路线 ( 2 )的溴素法反应温度较高 ,加料困难 ,且产率较低 ;溴酸钾法反应条件温和 ,收率较高。本文优选后法。由于 2与硫酸不互溶 ,且溴酸钾在溶液中溶解性差 ,为提高在非均相溶液中的…     

富马酸卢帕他定的合成

以烟酸乙酯(4)和间氯苯乙腈(5)为原料,经克莱森缩合、酸水解脱羧反应,得2-(3-氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-1-乙酮(6)。6与水合肼经黄鸣龙还原反应,得3-(3-氯苯乙基)吡啶(7),7在钨酸钠催化下经过氧化氢氧化后,再经Reissert-Henze吡啶氰基化反应,得3-(3-氯苯乙基)-2-氰基吡啶(8),水解后闭环得8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮(3),再与1-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶酮(12)经McMurry偶联反应,并与富马酸成盐,得到富马酸卢帕他定(1),总收率28.0%(以4计),纯度99.7%。该路线避免格氏试剂的使用,且环合反应使用“一锅法”,操作方便,适合工业化生产。     

新型CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成工艺改进

目的对CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成路线进行优化。方法以5-甲基吡啶-2-胺为原料,经过Boc保护、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代、氨基取代以及脱Boc四步反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,该中间体与6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到目标物。结果合成中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺时,以5-甲基吡啶-2-胺替代文献方法的6-溴吡啶-3-甲醛,避免了氧化亚铜和液氨的使用,提高了反应的安全性,使得操作更加简单;采用价廉易得的2-丙胺合成N-异丙基乙酰胺,大大降低了成本;目标物的后处理采用结晶的方法,避免了文献中使用的柱色谱方法,且提高了收率。结论优化后的路线总收率为37.5%(以2-丙胺盐酸盐计),较原研路线提高了11.2%。     

酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究

目的优化催眠药酒石酸唑吡坦的生产工艺。方法以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2)为原料,经草酰氯酰化、甲醇酯化后得到中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶)-2-氧代乙酸甲酯,经过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(唑吡坦酸),唑吡坦酸与二甲胺缩合酰化得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦),最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。结果与结论优化后的工艺路线比原生产工艺缩短3步反应,总收率为39.0%(以2为原料计),产物纯度高达99.5%。酒石酸唑吡坦的结构经MS、~1H-NMR谱确证,改进后的工艺合成路线原料价廉、易得、低毒,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产     

酒石酸拉索昔芬的合成

6-甲氧基-1-四氢萘酮与1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷缩合后,经三溴化吡啶鎓溴代,与苯硼酸进行Suzuki偶合、钯炭催化加氢、48%氢溴酸脱甲基后,经D-酒石酸拆分成盐得酒石酸拉索昔芬,总收率约15%[以1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷计]。     

JAK1抑制剂 filgotinib 的合成工艺研究

目的对JAK抑制剂filgotinib的合成工艺进行优化。方法以2-氨基-6-溴吡啶为起始原料,经缩合、环合、酰化、Suzuki偶联和溴代反应得到关键中间体N-{5-[4-(溴甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}环丙基乙酰胺(7);以硫代吗啉为另一起始原料,经Boc保护、氧化、脱Boc反应得到中间体硫代吗啉-1,1-二氧化物(11);中间体7与中间体11经亲核取代反应制得目标产物filgotinib。结果与结论 filgotinib的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS确证。总收率为46.6%(以2-氨基-6-溴吡啶计),纯度达99.7%(HPLC法)。优化后的工艺路线所用原料廉价易得,操作简便,条件温和,收率较高,可为工业化生产提供参考。     

沃塞洛托的合成工艺研究

目的 改进沃塞洛托的合成工艺。方法 以2,6-二羟基苯甲酸(2)为起始原料,与丙酮反应得到5-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-酮,其与3-溴丙烯反应得到5-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-酮,经DIBAL-H还原得到2-(烯丙氧基)-6-羟基苯甲醛,再经羟烷基化反应得到2-(烯丙氧基)-6-{[2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲氧基}苯甲醛,最后脱除烯丙基保护基得到沃塞洛托。结果与结论目标化合物及其中间体的结构经¹H-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为64.3%(以化合物2计),纯度为98.3%(HPLC法)。本工艺操作简便,原料价廉易得,适合工业化生产。     

头孢匹胺的合成工艺研究

目的:探讨第3代头孢类抗菌药物——头孢匹胺的合成工艺。方法:以4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮为原料合成(2R)-2-[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基]-2-(4-羟基苯基)乙酸,再与侧链(6R,7R)-3-[(-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-7-氨基-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACA-MMT)反应合成得最终产品头孢匹胺。结果:反应总收率为19.42%,化合物经过核共振氢谱(1H-NMR)、红外图谱(IR)确证结构为头孢匹胺。结论:头孢匹胺的合成工艺确定增强了产率,提高了效率。     

2—巯基—5—二氟甲氧基—1H—苯并咪唑的制备

2-巯基 - 5-二氟甲氧基 - 1 H-苯并咪唑 (1 )是一种新的医药中间体 ,文献[1～ 3] 报道可用于合成抑制胃酸分泌过多的药物。已有的合成方法均存在工艺复杂 ,成本高 ,产率低等问题。为此 ,本文进行了一些工艺改进。以常用药物对乙酰氨基酚为起始原料 ,与工业致冷剂氟里昂 - 2 2在碱性条件下进行醚化反应得2 ,然后硝化得 3。从 3制备 4,文献多采用碱性条件下加热回流 [1,2 ] ,我们改在室温下直接在 3的甲醇溶液中滴加氢氧化钠溶液 ,水解效果较好 ,4的产率较高。 4的还原 ,文献 [1,2 ] 采用的是用贵金属钯作催化剂 ,本文改以价格低廉的 Raney …     

维奈托克关键中间体的合成工艺优化与位置异构体合成

目的 为了控制维奈托克(venetoclax)中的位置异构体，溯源并分析该有关物质产生的源头。方法 以5-溴-7-氮杂吲哚(2)为起始原料，经过甲氧基化、脱甲基以及醚化得到维奈托克关键中间体2-[(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-氟苯甲酸甲酯(6);采用N,N-二甲基甲酰胺/碳酸钾体系定向合成关键中间体6的位置异构体4-[(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-2-氟苯甲酸甲酯(IMP-1)。结果与结论采用二乙二醇二甲醚/磷酸三钾体系合成关键中间体(6),收率提升至80%,HPLC测定纯度大于99%。合成的有关物质IMP-1的结构经2D-NMR得到结构确证，可用于维奈托克原料药的质量研究和质量控制。     

2,6-二氨基-4-硝基甲苯的合成

2,4,6 -三硝基甲苯 (2 )与冰醋酸、铁粉回流反应得 2 -氨基 -4 ,6 -二硝基甲苯 (3)。再按同样条件反应即得目标化合物 (1)。产率为70 % (以 3计 )。 (作者尝试从 2直接制备 1,未获成功。)2,6-二氨基-4-硝基甲苯的合成@黄伟     

4-氨基-2-氯吡啶的合成

4-氨基-2-氯吡啶(1)是医药及农药中间体[1～3],主要有以下3条合成路线:(1)2-氯-4-乙酰基吡啶与盐酸羟胺反应生成相应的肟,经Beckmann重排得到的2-氯-4-乙酰胺基吡啶再经水解制得,总收率77.8%[4,5].(2)2-氯-4-氨甲酰基吡啶在PhI(OAc)2作用下进行Hofmann重排制得,总收率85.4%[6].     

氢化可的松半琥珀酸酯的合成

氢化可的松半琥珀酸酯 (1 )化学名 1 1 β,1 7α,2 1 -三羟基 - 4-孕甾烯 - 3,2 0 -二酮 2 1 -半琥珀酸酯 ,为皮质激素类药 ,作用与醋酸可的松相似。老工艺以氢化可的松 (2 )为原料、以吡啶为催化剂及溶媒 ,反应 2 4 h,制得 1 ,收率 79%。根据文献 [1] ,我们先改用 Et3N为催化剂 ,THF为溶剂 ,2 5℃反应 3.5h。经多次试验均未达到其所报道的收率 (95% )和质量。后结合文献[2 ] ,改用 DMAP为催化剂 ,以吡啶及乙酸乙酯为混合溶媒 ,反应 4h,收率达 94.8% ,质量符合 USP2 3版的要求 ;比用 DMAP为催化剂 ,以四氢呋喃为溶媒 ,收率略有提高 (…