蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的血液系统恶性肿瘤,复发患者缺乏有效治疗方案是当前该病的主要死亡原因.既往MM的治疗手段比较单一,65岁以下患者首选大剂量化疗加自体干细胞移植(ASCT),65岁以上患者选择马法兰联合泼尼松(MP)等常规化疗.但MP等常规化疗方案的总有效率较低,且很少有患者能达到完全缓解(CR).研究表明对于MM患者而言,更高的完全缓解预示着更长的生存.蛋白酶体抑制剂的出现使MM的治疗发生了划时代变化[1～3].     

蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤

 美国食品和药品管理局（FDA）最近批准了第一个蛋白酶体抑制剂bortezomib（Vel-cadeTM）,以前称为PS-341,可用于治疗初治的、复发的或难治的多发性骨髓瘤（MM）。除了bortezomib以外,人们还在研究其他新的蛋白酶体抑制剂治疗MM和其他肿瘤。     

蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤现状

 【摘要】　多发性骨髓瘤（MM）是骨髓浆细胞克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤,其发病率约占血液系统肿瘤的10 %。蛋白酶体是细胞内的一种复合酶,它可以降解泛素标记的蛋白,调节细胞内蛋白水平,在保持细胞内环境的稳定中起重要作用。近年来,新型靶向药物蛋白酶体抑制剂的应用,使MM的治疗取得了很大的进展,进一步改善了骨髓瘤的治疗疗效。硼替佐米是首个获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于MM临床治疗的蛋白酶体抑制剂,它能可逆地抑制26S蛋白酶体糜蛋白样活性。但是,大多数硼替佐米初治后缓解的患者因产生耐药而最终导致疾病复发,因此,人们开始寻找与硼替佐米作用机制不同的蛋白酶体抑制剂。目前研究发现了一些能特异地结合蛋白酶体活性位点并且不可逆的抑制其功能的抑制剂,这些药物正在进行相关的临床试验。对已用于治疗MM的蛋白酶体抑制剂硼替佐米进行讨论,并对正在进行前期临床试验的新型蛋白酶体抑制剂进行概述,旨在解决硼替佐米的耐药性问题。     

新型蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的应用

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是骨髓浆细胞克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤,为血液系统第二常见的恶性肿瘤。蛋白酶体是细胞内的一种复合酶,可以降解泛素标记的蛋白,调节细胞内蛋白水平,在保持细胞内环境的稳定中发挥重要作用。近年来,新型蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor,PI）的应用使MM的治疗取得了较大的进展,进一步改善了骨髓瘤的治疗疗效。      

蛋白酶体抑制剂bortezomib治疗多发性骨髓瘤的作用机制和临床试验

 蛋白酶体是细胞调节信号的中心通道,可以降解和活化多种调节蛋白;蛋白酶体抑制剂可通过抑制催化中心活性,阻断大量调节蛋白的降解,引起细胞内信号系统的紊乱和超负荷,导致细胞生长的抑制,最终使肿瘤进展过程延缓甚至停滞。Boterzomib作为第一个选择性的蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤中有良好的治疗反应率和较少的毒副作用,近年来得到广泛研究。     

蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的应用

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）为血液系统第二常见的恶性肿瘤。随着对其发病机制的深入研究和新药研发,患者的缓解程度及生存期均获得明显改善。蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors,PIs）的应用是MM治疗的重要里程碑。硼替佐米的首次出现在临床上显著获益;伊沙佐米作为首个口服PIs,为临床提供了更为便利的治疗手段;新一代卡非佐米由于分子结构的改进和作用机制的优化,可实现更高的获益-风险比。PIs也可在高危MM患者中作为重要的治疗选择。随着PIs类药物的更新迭代和研究证据的积累,此类药物已成为MM治疗的基石,新一代PIs可能为骨髓瘤患者个体化治疗提供更多优化的选择。      

蛋白酶体抑制剂Bortezomib及其在多发性骨髓瘤中的研究进展

 蛋蛋白酶体抑制剂Bortezomib通过抑制蛋白酶体及NF-κB使骨髓瘤细胞凋亡,从Borte-zomib作用分子机制、药理作用、临床前研究、临床疗效评价、耐药及联合用药等方面进行了阐述。     

蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的分子机制

 泛素-蛋白酶体通路是生物体内蛋白质选择性降解的重要途径之一,它参与了细胞内许多重要的生理、生化过程。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂,可抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞的生长并诱导肿瘤细胞凋亡,克服了传统药物的化疗耐药性。就硼替佐米治疗MM作用机制的研究进展作一综述。     

蛋白酶体抑制剂硼替佐米在多发性骨髓瘤中的耐药机制

多发性骨髓瘤(MM)是好发于老年人的恶性浆细胞疾病.近年来,小分子蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂(IMiD)的应用,使MM从一种缺乏有效治疗手段的致死性疾病转变成对新型治疗反应良好的慢性疾病.然而,耐药的发生使MM仍不可治愈,这已成为当前MM临床治疗的最大挑战之一.文章对硼替佐米在MM治疗中的获得性耐药机制进行综述,主要包括靶基因修饰、旁路信号等机制.     

多发性骨髓瘤最新研究进展

近些年多发性骨髓瘤(MM)的治疗取得了令人瞩目的进展,特别是2015年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了多个新药治疗复发难治MM.在丹麦哥本哈根举办的第21届欧洲血液学会年会上,关于MM的议题得到了与会各国专家学者的广泛关注.文章就MM的最新进展进行简要综述.     

多发性骨髓瘤药物治疗的新进展

多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液系统肿瘤，但用传统和大剂量化疗仍不能治愈。近年来研制了许多新药或发现了许多药物的新用途，如沙利度胺（thalidomide）及其衍生物、蛋白酶体抑制剂、砷剂等，与传统的MP、VAD方案相比具有更强的缓解率，给我们的临床工作带来巨大帮助。     

卡非佐米治疗多发性骨髓瘤的耐药机制研究进展

治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）的药物主要以蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors,PIs）、免疫调节剂（immunomodulatory drugs,IMiDs）为主。近年来包括CD38单抗、CAR-T细胞治疗以及其他一些新药的使用,显著提高了MM患者的治疗疗效,改善了患者的生存期。其中PIs仍然是MM治疗的基本药物。卡非佐米（carfilzomib,CFZ）作为新一代的PIs,相较于硼替佐米（bortezomib,BTZ）以及伊沙佐米（ixazomib,IXZ）,由于其治疗机制的不同,更多地使用于复发难治性MM(relapsed or refractory multiple myeloma,RRMM)以及耐药MM的患者,且其疗效已被大量数据证实。但随着卡非佐米的临床应用,部分患者出现耐药现象。本文将根据近些年对于卡非佐米耐药的研究,从自噬水平、药物代谢、蛋白酶体结构及数量、基因的修饰、细胞代谢5个方面分析卡非佐米的耐药机制,并据此给出可能的新的治疗方案。根据上述新的治疗方案有望增强卡非佐米的疗效,减少耐药现象的出现,延长患者的生存时间。     

Elotuzumab治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病,至今无法治愈。大部分患者最终会进展至复发难治性MM(RRMM),或因无法耐受药物的不良反应而选择停药,所以需要不断研发新的药物用于治疗RRMM。MM细胞表面SLAMF7高表达,从而开启了SLAMF7单抗靶向治疗RRMM的研究,后续的临床研究证实Elotuzumab(SLAMF7单抗)联合其他抗骨髓瘤药物治疗RRMM具有明显的疗效,且患者对药物具有较好的耐受性,为RRMM的治疗提供了新的选择。     

蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂对骨髓瘤骨病的治疗作用

多发性骨髓瘤(MM)以广泛骨破坏而少有新骨形成为特点.过去的10余年中,以沙利度胺和来那度胺为代表的免疫调节药和以硼替佐咪为代表的蛋白酶体抑制剂等新型治疗方法引入I临床,这类药物在对初治和复发/难治MM发挥强效抗肿瘤作用的同时,尚能改变恶性浆细胞和骨髓微环境间的相互反应,从而影响MM的异常骨代谢,对骨髓瘤骨病发挥有益的治疗作用.本文综述此类新药对MM病人骨重塑的影响及在骨髓瘤骨病治疗中可能的作用.     

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤临床应用进展

硼替佐米作为一种新型的蛋白酶体抑制剂,临床上可用于治疗复发性、难治性或初治的多发性骨髓瘤。该文综述了硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床应用进展。     

多发性骨髓瘤治疗的现状与展望

在过去几年中,多发性骨髓瘤的治疗取得了很大的进展。新型靶向治疗药物使骨髓瘤的治疗迈入了一个崭新的时代。各种不同作用机制药物的联合进一步改善了骨髓瘤的治疗效果。在新药治疗时代,对骨髓瘤细胞生物学特性的深刻把握,使得临床医生科学地制定抗瘤策略至关重要。对药物作用机制认识的不断深化也有助于最大限度地发挥药物治疗骨髓瘤的效果。文章就上述领域问题作一述评,以期引起广大同行的关注。     

硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的临床分析

[目的]研究蛋白酶体抑制剂硼替佐米（万珂,Velcade.V）为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效和不良反应。[方法]18例多发性骨髓瘤患者接受万珂为主的联合方案进行化疗。疗效评定按照EBMT标准。不良反应按美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准评价。[结果]18例患者在治疗1个疗程后,12例患者有治疗反应。完成≥4个疗程患者共10例,全部有治疗反应。7例初治患者达到最佳反应所需疗程中位数为2个（1～3个）;3例复发难治患者达到最佳反应所需疗程中位数为4个（3～4个）。万珂治疗过程中常见不良反应包括周围神经病变血小板减少、腹泻、呼吸道感染、带状疱疹,在对症处理、延迟化疗后可恢复。随访中位时间11个月（4～22个月）,无1例死亡,7例初治患者中5例获得CR/nCR并仍保持CR/nCR状态,2例PR;3例复发难治患者中1例nCR,2例PR。[结论]万珂为主的化疗方案治疗初治和复发难治多发性骨髓瘤,起效较快,疗效较好,不良反应轻,值得推广。     

Daratumumab治疗新诊断多发性骨髓瘤研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤,以恶性浆细胞克隆性增殖为特征.近年来,MM的治疗不断发展,蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD)及自体造血干细胞移植(ASCT)的应用大大提高了MM患者的生存率,明显改善了MM患者的预后.单克隆抗体治疗复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)在不断发展,Darat...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对多发性骨髓瘤细胞的杀伤机制及临床应用现状

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是恶性浆细胞瘤,至今无法治愈。在过去的20年中,蛋白酶体抑制剂（proteasome in? hibitors,PIs）硼替佐米和免疫调节剂（immunomodulatory drug,IMiD）来那度胺显著改善了MM患者的预后,延长了MM患者的生存时间。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACis）具有较好的抗MM活性,可以显著提高MM患者治疗的总有效率（overall response rate,ORR）,延长MM患者的无进展生存期（progression free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）。而对既往应用IMiD或PIs耐药的患者,HDACis仍能取得较好的疗效。本文就HDACis作用于MM细胞的杀伤机制以及临床中对MM的治疗效果进行综述。      

多发性骨髓瘤靶向治疗研究进展

随着靶向药物如蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD)以及自体造血干细胞移植(ASCT)在临床的应用,患者的预后得到了很大改善。但目前多发性骨髓瘤(MM)仍不可治愈,疾病最终会进展或复发。因此,研发不同作用机制的新药以及改良治疗方案以消除肿瘤克隆,提高缓解深度至关重要。目前,国外新药研发方兴未艾,虽然这些新药大多处于临床试验的不同阶段,试验早期的数据显示,新药使得MM患者获得了更深、更持久的缓解,且药物的安全性和有效性也较为可靠,具有较好的临床应用前景。其中,多种新药联合PI或IMiD的治疗方案有望为MM提供新的治疗选择。文章就近年来MM的靶向新药的研究进展进行综述。