CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学影响的系统评价

目的系统评价CYP2C19基因多态性与伏立康唑药物代谢动力学的关系。方法至2011年2月,计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Med-line、CNKI等数据库。收集有关CYP2C19基因多态性与伏立康唑药代动力学关系的研究。用RevMan 5.0软件对符合纳入标准的研究进行Meta分析。结果共纳入10篇回顾性研究。其中,英文9篇,中文1篇。Meta分析结果表明,3种基因型对Cmax的影响没有统计学差异;3种基因型对AUC和T1/2的影响十分明显,PM基因型组的AUC和T1/2的值均大于HEM基因型组,且HEM基因型组均显著大于EM基因型组。基因型为EM人群的CL/F,明显大于PM基因型组;基因型为PM的人群Tmax,显著长于EM组;基因型为PM人群的MRT,显著大于EM人群。结论伏立康唑代谢与CYP2C19基因多态性有显著相关性;但可能还受其他多种因素影响。     

CYP2C19多态性对奥美拉唑药代动力学的影响

目的:研究中国健康受试者细胞色素P4502C19(CYP2C19)多态性对奥美拉唑体内药代动力学的影响。方法:筛选12名健康男性和12名健康女性受试者,采用随机分组、双交叉的试验方案,每组分别服用一种奥美拉唑7d,洗脱期7d,第2周期交换用药。用LC-MS/MS方法测定每周期第1天和第7天多个时间点血药浓度,计算两种奥美拉唑的药代动力学参数。检测受试者基因位点CYP2C19*2(681G>A)和CYP2C19*3(636G>A),按照基因型分成快代谢型、中等代谢型和慢代谢型。结果:慢代谢型、中等代谢型和快代谢型在药代动力学参数t1/2、MRT0-t、CL、Vd、AUC0-t、AUC0-∞中存在显著性差异(P<0.05),连续给药后基因多态性对药物代谢的影响相对减小。结论:CYP2C19多态性与奥美拉唑的代谢密切相关,临床上应关注基因多态性对奥美拉唑代谢的影响。     

CYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路的影响

目的:研究CYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路的影响.方法:采用RFLP-PCR方法对12名健康受试者进行CYP2C19基因多态性检测,并采用液相色谱-质谱法(LC-MS)检测兰索拉唑体内血药浓度并计算相关的药代动力学参数,比较不同基因型受试者之间主要药代动力学参数以及AUCLpz...     

CYP2C19基因多态性对艾司唑仑在人体内药动学的影响

目的：研究健康人CYP2C19基因多态性对艾司唑仑药代动力学的影响。方法：39例健康受试者服用艾司唑仑并测定血药浓度。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性PCR-RFLP方法确定受试者CYP2C19的基因型,分为野生纯合子、杂合子和突变纯合子。采用3P97软件计算药动学参数,SPSS13.0统计学软件比较CYP2C19基因型中药动学参数的差异。结果：采用PCR-RFLP方法对39例健康受试者的CYP2C19进行分型,杂合子有20例,突变纯合子有19例。CYP2C19基因杂合子强代谢型和弱代谢型比较结果,无统计学差异(P>0.05)。结论：CYP2C19的基因多态性对艾司唑仑的药动学没有显著性影响。     

细胞色素P4502C9基因多态性对健康人体内格列喹酮药代动力学的影响

目的研究细胞色素CYP2C9基因多态性对中国人体内格列喹酮药物代谢动力学的影响。方法用RELP-PCR方法对38名健康受试者进行CYP2C9基因多态性检测,并按不同CYP2C9基因型进行分组,用高效液相色谱-荧光检测法测定受试者体内格列喹酮的血药浓度并计算相应的药代动力学参数,比较不同基因型受试者间药代动力学参数的差异。结果在38名健康受试者中,发现3名CYP2C9*1/*3杂合突变型个体与35名CYP2C9*1/*1野生型个体;未发现CYP2C9*3/*3纯合突变型个体。随机抽取的17名野生型个体与3名杂合突变型个体在给予格列喹酮60 mg后,发现杂合突变型个体AUC0-t、AUC0-∞、CL/F分别相当于野生型个体的1.854,1.787,0.554倍。结论 CYP2C9基因多态性对格列喹酮的药代动力学有显著影响,CYP2C9*1/*3突变型个体临床应适当调整给药剂量。     

CYP2C19基因多态性对伏立康唑疗效的影响

目的 通过CYP2C19基因多态性的检测数据，筛选使用过伏立康唑的患者，探讨CYP2C19基因多态性与伏立康唑疗效之间是否具有临床关系，用以指导伏立康唑在临床上的个体化用药。方法 回顾性分析我院检测过CYP2C19基因型且使用伏立康唑的患者84例，通过设计疗效与不良反应量表对其进行评分，分析伏立康唑的疗效与CYP2C19基因型之间的关系。结果 伏立康唑的疗效在快代谢与中代谢的患者中较佳，慢代谢者疗效较差，差异有统计学意义(P<0.05);不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 伏立康唑的疗效与患者CYP2C19的基因型具有一定的临床关系，慢代谢患者使用伏立康唑的抗感染效果低于快、中代谢者，CYP2C19基因多态性对伏立康唑临床应用的影响主要体现在对伏立康唑给药方案的调整上，尤其是给药剂量的调整。     

细胞色素P450 3A5和多药耐药基因遗传变异的联合效应对克拉霉素药代动力学的影响

目的 观察CYP3A5*3和MDR1 C3435T遗传变异的联合效应对中国健康受试者克拉霉素(大环内酯类抗生素)药代动力学的影响.方法 45名受试者服用单剂量克拉霉素胶囊250 mg,HPLC-MS法测定血药浓度.PCR-ASA法和PCR-RFLP法分别测定受试者CYP3A53和MDR1 C3435T的基因型,按基因型分组,比较基因多态性对克拉霉素药代动力学的影响.结果 在45名受试者中,CYP3A5*3各基因型分布,不受MDR1 C3435T基因型的影响;而2者的基因突变均不同程度地协同影响克拉霉素药代动力学参数Cmax、AUC0-24和tmax.结论 CYP3A5*3和MDR1 C3435T遗传变异及协同作用是影响克拉霉素药代动力学特性的重要因素.     

细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响

目的研究细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响。方法用基因芯片对137名健康志愿者进行CYP2C9基因多态性检测，将受试者分为CYP2C9野生型、杂合突变型和纯合突变型3组，用高效液相色谱法检测甲苯磺丁脲在受试者体内的药物代谢动力学参数，统计分析各组间药代动力学性质差异。结果在137名受试者中发现了9个CYP2C9*1/*3杂合型突变体和1个CYP2C9*3/*3纯合型突变体，其余为野生型个体。将9名CYP2C9*1/*3，1名CYP2C9*3/*3以及随机抽取的10名野生型个体分组，以甲苯磺丁脲为探药进行药物代谢动力学研究。结果在杂合型突变个体组以及纯合型突变个体组中，甲苯磺丁脲的代谢率显著低于对照的野生型个体组。结论CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢具有显著影响并呈基因剂量效应，检测突变型个体对指导临床合理用药和个体化医疗具有重要意义。     

细胞色素P450 2C19、3A5和多药耐药基因多态性对兰索拉唑代谢的影响

目的研究细胞色素P4503A5*3、多药耐药基因C3435T和细胞色素P450 2C19*2突变对兰索拉唑(抗胃酸药)药代动力学的影响。方法24名健康志愿者单次口服兰索拉唑30 mg后,用HPLC方法测定血浆中的兰索拉唑浓度,研究在中国汉族健康人中兰索拉唑的体内过程与基因型的相关性。结果细胞色素P4502C19*1/*1与*2/* 2比较,AUC_(0-∞)存在显著性差异(P=0.04),表达CYP2C19*2/*2的受试者体内兰索拉唑的暴露量是*1/*1者的1.75倍;MDR1 3435C与3435TT比较,t_(max)、AUC_(0-2)存在显著性差异(P=0.026,P=0.03),但总暴露量(AUC_(0-∞))2组间没有差异,表明CYP3A5*3各基因型间药代动力学参数不存在显著性差异。结论CYP2C19*2/*2突变使兰索拉唑体内暴露量增大;MDR1 3435TT基因型者兰索拉唑起始吸收速率较大,达峰快;但该基因型对其总吸收量没有影响,CYP3A5*3对兰索拉唑药代动力学没有影响。     

甲硝唑对兰索拉唑在大鼠体内药动学的影响

目的:研究甲硝唑在大鼠体内对兰索拉唑药动学特征的影响。方法:通过对兰索拉唑及细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)代谢产物5-羟基兰索拉唑和细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)代谢产物兰索拉唑砜的血药浓度的测定,计算大鼠体内药动学参数,以甲硝唑联合兰索拉唑用药组与兰索拉唑单独用药组的AUC0-4h比值为指标,研究甲硝唑对大鼠体内兰索拉唑代谢的影响。结果:联用甲硝唑后,兰索拉唑的AUC0-4h降低为单独使用兰索拉唑组的(0.20±0.06)倍(P<0.05)。甲硝唑显著增加5-羟基兰索拉唑与兰索拉唑AUC0-4h的比值,从(0.24±0.08)增至(0.39±0.19)(P<0.05)。结论:甲硝唑在大鼠体内对兰索拉唑CYP3A4主导的磺化代谢抑制作用不明显,对CYP2C19主导的羟化代谢途径可能有诱导作用。     

细胞色素P450酶基因多态性的研究进展及临床意义

细胞色素P450（cytochrome P450,CYP）是重要的药物代谢酶,参与催化多种内源和外源化合物,特别是多种临床药物的生物转化。CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性,体现在个体对于各种化合物的代谢存在明显差异。本文综述了CYP的基因多态性、与药物代谢相关的CYP各亚型的特点和临床意义,主要目的是合理解释和预测临床上药物间相互作用和药物不良反应等,为实现临床个体化给药提供科学依据。     

中国汉族和回族药物代谢酶细胞色素P450(CYP)3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6基因多态性分析

目的对中国汉族、回族健康人群细胞色素P450(CYP)3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6进行基因多态性分析,比较汉族和回族健康人群基因表型和基因频率分布。方法多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法,对300名志愿者的几种基因进行分型。结果汉族、回族CYP3A4*5等位基因频率均为0,CYP3A4*18等位基因频率分别为0.18,0.19;汉族、回族CYP2C9*2等位基因频率分别为0.01,0.05;CYP2C9*13等位基因频率均为0;汉族、回族CYP2C19*2等位基因频率分别为0.39,0.50;CYP2C19*3等位基因频率分别为0.05,0.05;汉族、回族CYP2D6*10等位基因频率分别为0.57,0.39。结论汉族、回族健康人群的CYP3A4*18、CYP2C9*2、CYP2C19*2、CYP2C19*3均没有显著性差异;在汉族、回族健康人群中未发现CYP3A4*5和CYP2C9*13突变;汉族、回族CYP2D6*10等位基因频率有显著性差异(P<0.01);回族人群CYP2D6中速代谢型(*10/*10)频率为13.4%,明显低于汉族的33.1%(P<0.01)。     

安徽省汉族人群CYP2C19基因多态性的调查研究

目的探讨CYP2C19基因型检测方法及其在安徽省汉族人群中基因多态性的分布。方法在110名汉族健康人的外周血中,应用聚合酶链反应(PCR)-限制性片段长度多态性分析(RFLP)技术,进行CYP2C19等位基因分型研究。结果应用PCR-RFLP技术可准确区分CYP2C19基因型。在110名检测标本中,CYP2C19纯合子强代谢型、杂合子强代谢型和弱代谢型的发生率分别40%、49%和11%。结论PCR-RFLP方法检测CYP2C19基因型特异性高,成熟,稳定;中国安徽汉族人群存在CYP2C19的基因多态性,其弱代谢型的发生率与中国总体发生率基本一致。     

Phenotypic polymorphism and gender-related differences of CYP1A2 activity in a Chinese population

AIMS: To investigate the distribution characteristics of CYP1A2 in a Chinese population, and to examine gender-related differences in CYP1A2 activity. METHODS: Two hundred and twenty-nine healthy subjects, 120 men and 109 women, were enrolled in this study. CYP1A2 activity was measured by plasma paraxanthine/caffeine (1,7X/1,3,7X) ratio 6 h after administration of 300 mg caffeine. The concentrations of paraxanthine and caffeine in plasma were detected by h.p.l.c. RESULTS: A 16-fold variation of CYP1A2 activity (range 0. 09 to 1.46) was shown in this study. The coefficient of variation (CV %) of CYP1A2 activity was 62.9%. Non-normal distribution of CYP1A2 activity was indicated by the Shapiro-Wilk test (P<0.001). Probit plots of CYP1A2 activity revealed a bimodal distribution with breakpoint of 1,7X/1,3,7X ratio of 0.12. The percentage of poor metabolizers (PMs) was 5.24% (95% CI: 2.35% approximately 8.13%) in this Chinese population. Residual analysis of the data also supported bimodality (P<0.01). The CYP1A2 activity of men was higher than that of women (median: 0.33 vs 0.23, P<0.001). A probit plot of CYP1A2 activity in men was shifted to the left compared with that in women. Based on phenotype, the gender-related difference was observed in extensive metabolizers (EMs) (P<0.001), but not in PMs (P >0.1). In addition, there was no sex-related difference in the incidence of PMs (P >0.1). CONCLUSIONS: There is a phenotypic polymorphism in CYP1A2 activity in this Chinese population, and CYP1A2 activity is higher in men than that in women.     

肝移植患者他克莫司血药浓度与细胞色素P450 3A5 1*3基因多态性的关系

目的研究细胞色素P450 3A5 1*3基因多态性对肝移植患者他克莫司(免疫抑制剂)血药浓度的影响,探讨他克莫司在不同个体间吸收、代谢差异的基因背景。方法观察150例肝移植术后常规使用他克莫司 吗替麦考酚酯胶囊 醋酸泼尼松三联免疫抑制治疗的成年患者,分别测定术后1、3、6个月和12月的他克莫司全血药浓度,采用等位基因特异PCR测定细胞色素P450 3A5 1*3基因多态性,比较不同基因型之间他克莫司的浓度/剂量比的差异。结果在口服相同剂量的他克莫司时,1个月内CYP3A5 1*1、CYP3A5 1*3和CYP3A5 3*3三种基因型的浓度/剂量比,差异不显著;但3个月后,差异显著;6个月和12个月的浓度/剂量比,差异非常显著。结论CYP3A5 1*3多态性与肝移植患者他克莫司血药浓度具有非常显著的相关性,携带等位基因1*1和1*3患者的血药浓度明显低于3*3纯合子患者。     

CYP2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响

目的研究健康人体内不同细胞色素P450(CYP)2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响。方法采用PCR-RFLP方法对120例健康志愿者进行了CYP2C9基因多态性筛查,其中20例参加苯溴马隆药动学试验。用高效液相色谱法检测受试者体内苯溴马隆的药动学参数,分析不同的CYP2C9基因分型药动学参数的差异。结果 120例志愿者中筛选出9例CYP2C9*1/*3杂合型突变体、1例CYP2C9*3/*3纯合型突变体和110例CYP2C9*1/*1野生型个体。9例CYP2C9*1/*3、1例CYP2C9*3/*3突变型(突变型组)和10例CYP2C9*1/*1(野生型组)志愿者参加了苯溴马隆的药动学试验。CYP2C9*3的等位基因频率为7.5%。突变型组的ρmax、t1/2、AUC0-24均高于野生型组,而CL/F低于野生型组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。苯溴马隆给药24 h后,CYP2C9*1/*1野生型、CYP2C9*1/*3杂合突变型和CYP2C9*3/*3纯合突变型志愿者尿酸清除较服药前分别增加了130%、90%和75%,血尿酸浓度较服药前分别减少了60%、43%和41%;突变型组与野生型组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2C9基因多态性对苯溴马隆的代谢具有显著的影响,苯溴马隆在CYP2C9*3突变个体的代谢显著低于CYP2C9*1野生型个体,检测突变型个体对指导临床个体化用药具有重要意义。     

Identification of a novel splice-site mutation in the CYP1A2 gene

AIMS: To identify the molecular basis for a low CYP1A2 metabolic status, as determined by a caffeine phenotyping test, in a 71-year-old, nonsmoking, Caucasian woman who presented with very high clozapine concentrations despite being administered a standard dose of the drug. METHODS: The nucleotide sequence of the 7 exons, exon-intron boundaries and 5'-flanking region of the CYP1A2 gene was analysed by direct sequencing. RESULTS: Only one heterozygous point mutation was identified in the donor splice site of intron 6 (3534G > A) of CYP1A2. This mutation could cause abnormal RNA splicing and therefore lead to a truncated nonfunctional enzyme. No other carrier of this mutation was identified in a population of 100 unrelated healthy Caucasians. CONCLUSIONS: This is the first report of a splice-site mutation affecting the CYP1A2 gene. This polymorphism is a likely explanation for the low CYP1A2 activity associated with high clozapine concentrations in this patient.     

Genetic Polymorphism of Drug Metabolizing Enzymes: New Mutations in CYP2D6 and CYP2A6 Genes in Japanese

Genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes, particularly cytochrome P450 (CYP), is an important cause of adverse drug reactions. Multiple gene mutations in CYP have been shown to be phenotype. The occurrence of genetic polymorphism has been seen in genes for CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A5. This review discusses the molecular mechanism of two genetic polymorphisms, debrisoquine/sparteine (CYP2D6) coumarin (CYP2A6) polymorphisms. In addition, elucidation of gene mutations of CYP2D6 and CYP2A6 in Japanese will be discussed.