中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学

目的:建立中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学(PPK)模型,研究法罗培南在中国健康人体内的药动学特点,评价法罗培南药动学的影响因素。方法:基于两个临床研究中心的健康受试者的临床研究资料,利用Phoenix NLME软件建立法罗培南的群体药代动力学模型,并用VPC验证法和自举法进行验证。结果:法罗培南在健康志愿者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学一房室模型,个体间变异符合指数模型。法罗培南清除率(CL/F)和分布容积(V/F)的群体典型值分别为650.68mL·h-1·kg-1和594.24mL/kg。结论:饮食、性别对法罗培南的群体药代动力学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用法罗培南的的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。     

白消安个体化给药的群体药代动力学研究现状

白消安是一种细胞周期非特异性的烷化剂,在治疗恶性肿瘤及遗传性疾病的造血干细胞移植前的预处理方案中发挥了重要作用。然而,白消安的治疗窗较窄,且药代动力学(PK)特征的个体间差异较大,易发生血药浓度不足导致的移植失败或浓度过高导致的中毒反应。目前,用群体药代动力学(PPK)方法优化白消安的给药方案已经得到国内外学者的认可。本文通过查阅相关文献,对近年来白消安PPK的研究进展进行综述,以期为国内造血干细胞移植患者建立白消安个体化给药模型、实现精准给药提供参考。     

美罗培南个体化给药的研究进展

美罗培南作为第二代碳青霉烯类抗生素往往是治疗严重感染的最后选择,其个体化给药的研究近年来备受关注.药代/药效学(PK/PD)参数可用于优化美罗培南给药方案,但美罗培南的体内代谢和消除受多种因素影响,因此需进行群体药代动力学(PPK)研究以更好地表证个体差异.利用PPK模型,结合患者个体资料、病原菌最低抑菌浓度(MIC)和临床药效学参数可实现美罗培南的个体化给药,从而在保证疗效的前提下避免治疗过度.本文就近年来美罗培南个体化给药的研究进展作一综述.     

免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的群体药代动力学研究进展

以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的靶向单克隆抗体类抗肿瘤药物可阻断ICIs分子与其配体的结合,从而通过增强T细胞免疫活性促进肿瘤细胞清除,这在改善几种预后不良的恶性肿瘤总生存率方面显示出显著的临床效果。群体药代动力学（PPK）可表征药物在特定人群中的药代动力学（PK）特征,为个体化用药提供参考。目前关于ICIs的PPK研究报道日益增多。本文综述常见抗肿瘤ICIs类药物的PPK研究进展,列举各类药物的PPK模型结构参数及其协变量,并总结药物是否需要根据相关影响因素进行给药方案的调整,以期为临床合理使用ICIs药物及其药动-药效学（PK-PD）研究提供参考。     

奥卡西平在癫痫儿童患者中的群体药代动力学研究

目的 通过建立奥卡西平的活性代谢产物10,11-二氢-10-羟基卡马西平(MHD)在癫痫儿童患者中的群体药代动力学(PPK)模型,定量考察影响MHD药代动力学参数估算的因素.方法 回顾性收集299例癫痫患儿的449份血药浓度数据,用非线性混合效应法构建PPK模型,通过拟合优度图和自举法评价模型的预测性能.基于最终模型通...     

群体药动学在免疫抑制剂合理用药中的应用

群体药动学(PPK)应用统计学原理,综合评价影响药动学个体间及个体内差异的各种因素,进一步利用Bayesian反馈,能够较为准确地预测患者个体药动学参数。PPK在免疫抑制剂环孢素、他克莫司、霉酚酸及西罗莫司的合理用药均有广泛应用。     

用NONMEM法建立西酞普兰群体药代动力学模型

目的建立中国人西酞普兰(抗抑郁药)的群体药代动力学(PPK)模型,为临床个体化给药提供参考。方法用群体药代动力学方法,对西酞普兰生物等效性研究中23例受试者的血药浓度和临床资料进行分析,用NON-MEM软件求算西酞普兰的PPK参数值,建立西酞普兰的PPK模型,并进行模型验证。结果经NONMEM法处理,所有因素中,年龄、体重以及CYP2C19基因型对中央隔室清除率有显著性的影响;体重对分布容积有显著性的影响。年龄和体重的增加对清除率影响分别为-0.39L·h-1.a-1和0.18L.h-1·kg-1。结论用NONMEM软件拟合获得的西酞普兰群体药代动力学最终模型,经验证稳定可靠。     

群体药动学原理及NONMEM法数据分析

治疗药物监测（TDM）的核心是个体化给药,即充分考虑病人的生理,病理及环境因素,根据病人的具体情况制定更加合理,安全,有效的用药方案,其关键是获得理想的个体参数,群体动力学（population pharmacokinetics,PPK)即是将经典药动学与统计学原理相结合,使用零散的血药浓度测定结果,估算群体参数值,结合Bayes反馈法,较准确地估算出个体参数,优化给药方案,使TDM更切合临床实际需要。本文将对PPK的基本原理及其NONMEM法数据分析作一简介。     

雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足类风湿关节炎患者群体药动学研究

目的:建立群体药代动力学(PPK)模型,探讨群体药代动力参数与有效性和安全性之间的关系.方法:采用非线性混合效应模型,建立雷腾舒的PPK模型,评估PPK对临床的安全性及有效性的影响.结果:模型能较好地拟合雷腾舒的血药浓度,参数估计稳健.研究发现血红蛋白(HBG)水平越高,雷腾舒的清除率越高.药效方面,ACR20与雷腾舒的体内暴露程度显著相关(P<0.05).安全性方面,雷腾舒体内暴露与不良反应、育龄妇女生殖系统不良反应相关性不显著.结论:本研究所建立的群体药动学模型能较好地描述雷腾舒在患者中的药动学特征.雷腾舒的暴露量与ACR20相关性显著、与生殖系统不良反应呈现一定相关性.     

群体药物动力学及其在儿科中的临床应用

群体药物动力学(PPK)是一门新兴学科。儿科PPK研究主要聚焦于儿童治疗药物监测和个体化给药等。本文综述PPK研究的基本概念、前提条件、方法及其在儿科中的临床应用进展。     

群体药动学应用于个体化给药的研究进展

群体药动学运用经典的药动学原理结合统计学方法,以稀疏数据预测患者血药浓度,可达到监测药物体内过程和指导临床个性化给药的目的。查阅近年来的相关文献,结合实例综述群体药动学应用于治疗窗窄的药物、个体差异大的药物、联合用药、特殊人群用药等方面的最新进展,为其深入研究和指导临床用药提供参考。     

非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用

目的探讨非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用。方法选取2010年1月至2011年6月我院收治的癫痫患儿共180例,采用非线性混合效应模型法估算儿童癫痫卡马西平的群体药动学参数,并建立群体药动学模型。结果年龄、体质量及每日服药剂量均为卡马西平清除率的影响因素。经自举法验证,本模型可靠、稳定。结论用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用卡马西平的PPK模型。根据我院癫痫患者的PPK模型,结合患者年龄、体质重和合并用药可估算其清除率,优化临床个体化用药方案。     

他克莫司群体药动学在儿童肝移植中的研究进展

他克莫司治疗窗窄，药动学个体差异大，临床难以建立儿童受者的个体化治疗方案。群体药动学（PPK）在个体化给药研究方面有巨大优势。为了实现他克莫司在儿童肝移植受者中的个体化治疗，国内外学者致力于儿童肝移植受者的PPK研究，但各研究的结果存在差异。本文通过检索PubMed、Web of Science及Scopus数据库中的相关文献，着重分析了既往他克莫司PPK在儿童肝移植受者中的研究，总结影响他克莫司PPK参数的主要因素，期望应用PPK方法为构建儿童肝移植受者的个体化治疗方案奠定基础。     

大剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤化疗中的群体药动学研究进展

大剂量(>1 g·m^-2)甲氨蝶呤(MTX)化疗方案联合甲酰四氢叶酸解救广泛应用于骨肉瘤的治疗。本文通过参阅近年来大剂量MTX在骨肉瘤治疗中的群体药动学(PPK)相关研究,对其中具有代表意义的峰浓度(C_max)、药时曲线下面积(AUC)、清除率(CL)、半衰期(t_1/2)等药动学参数与临床预后的相关性进行了文献综述,并对常见的MTX群体药动学模型以及患者年龄、性别、体质量、体表面积、肝功能、肾功能、MTX剂量、化疗药物等因素对药动学参数的影响予以了归纳总结。     

The role of population pharmacokinetics in drug development in light of the Food and Drug Administration's 'Guidance for Industry: population pharmacokinetics'

Population pharmacokinetics (PPK) has evolved from a discipline primarily applied to therapeutic drug monitoring to one that plays a significant role in clinical pharmacology in general and drug development in particular. In February 1999 the US Food and Drug Administration issued a 'Guidance for Industry: Population Pharmacokinetics' that sets out the mechanisms and philosophy of PPK and outlines its role in drug development. The application of PPK to the drug development process plays an important role in the efficient development of safe and effective drugs. PPK knowledge is essential for mapping the response surface, explaining subgroup differences, developing and evaluating competing dose administration strategies, and as an aid in designing future studies. The mapping of the response surface is done to maximise the benefit-risk ratio, so that the impact of the input profile and dose magnitude on beneficial and harmful pharmacological effects can be understood and applied to individual patients. PPK combined with simulation methods provides a tool for estimating the expected range of concentrations from competing dose administration strategies. Once extracted, this knowledge can be applied to labelling or used to assess various future study designs. PPK should be implemented across all phases of drug development. For preclinical studies, PPK can be applied to allometric scaling and toxicokinetic analyses, and is useful for determining 'first time in man' doses and explaining toxicological results. Phase I studies provide initial understanding of the structural model and the effect of possible covariates, and may later be used to evaluate PPK differences between patients and healthy individuals. Phase II studies provide the greatest opportunity to map the response surface. With these PPK models it is possible to gain an improved understanding of the role of the dose on the response surface and of the range of expected responses. In phase III and IV studies, PPK is implemented to further refine the PPK model and to explain unexpected responses. Planning for the implementation of PPK across all phases of drug development is necessary, as well as planning for individual PPK studies. Planning should include: defining important questions, identifying covariates and drug-drug interactions that need to be investigated, and identifying the applications and intended use of the model(s). The plan for each project must have a strategy for data management, data collection, data quality assurance, staff training for data collection, data analysis and model validation.     

酪氨酸激酶抑制剂的群体药动学研究进展

以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）为代表的小分子靶向抗肿瘤药物以其高选择性和低毒性等优势已成为肿瘤治疗药物研究的新热点,关于TKIs的群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）研究报道也日益增多。本研究综述常见肿瘤TKIs药物的PPK研究进展,列举了各类药物的PPK模型结构参数及其协变量,并总结了药物是否需要根据相关影响因素进行给药方案的调整,以期为临床合理使用TKIs药物及药动-药效学（pharmacokinetic-pharmacodynamics,PK-PD）研究提供参考。     

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响，可将PK参数中的各种变异区分开，指导用药方案的调整，从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述．     

Evaluation of Bayesian predictability of vancomycin concentration using population pharmacokinetic parameters in pediatric patients

The objective of this study was to evaluate the Bayesian predictability of vancomycin (VCM) pharmacokinetics in Japanese pediatric patients using one-compartment population pharmacokinetic (PPK) parameters, which we reported previously. The validity of the PPK model was evaluated by bootstrap method and cross validation method, and the Bayesian predictive performance was examined. The predictive performance of the PPK model for premature patients was also examined. The cross validation method showed the predictability to be acceptable for practical use, especially for predicting trough concentration using other trough data. However, for the external premature patient data, this PPK model did not seem to be adequate. A theoretical approach using a simulation technique was also examined to evaluate the predictive performance. The results suggested that the predictability at the peak was not necessarily good at all sampling times and the predictability at the trough was better when a later time point was used. The optimal sampling time for prediction of VCM concentration in pediatric patients is discussed.