去甲斑蝥酸钠白蛋白微球的研究

选择去甲斑蝥酸钠为模型药物,对含药白蛋白微球的制备、载药性能、形态、表面状态、大小及分布、体外释药、冷冻干燥、⁶⁰Co辐照灭菌和稳定性等进行了研究。结果表明,去甲斑蝥酸钠微球的平均大小为0.43±0.12μm,药物含量为20.34～26.75μg/ml,包入率21.9～26.4%,体外释药符合Higuchi方程,冷冻干燥和⁶⁰Co辐照对微球无影响且能达到无菌要求,放置3个月后微球的稳定性良好。     

去甲斑蝥素体外肝细胞代谢产物的HPLC-MS分析

目的 建立去甲斑蝥素体外肝细胞代谢产物的HPLC-MS分析方法。方法 去甲斑蝥素进行体外肝细胞代谢,透析得到代谢产物,并用HPLC-MS对产物进行鉴定,再通过半制备HPLC色谱仪分离纯化,最后根据理化性质和波谱数据鉴定代谢物的结构。结果 共分离得到7个化合物,对其中量较高的2个化合物进行结构鉴定,分别为去甲斑蝥素与谷氨酸结合物（1）、去甲斑蝥酸钠（2）。结论 体外细胞代谢法由于反应条件相对单纯,易于控制,适合于制备去甲斑蝥素体外肝细胞代谢产物。     

去甲斑蝥素缓释片的处方优化及其体外释药特性研究

目的:优化去甲斑蝥素缓释片制备处方及考察其释药特性。方法:以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料制备去甲斑蝥素亲水凝胶缓释骨架片;以HPMC用量(A)、乳糖用量(B)、乙醇浓度(C)、乙醇用量(D)为因素,以体外释放度综合评分值为指标筛选缓释片的最佳处方并考察其累积释药率。结果:缓释片的最佳处方为A12g、B1.5g、C90%、D10mL;所制缓释片2、6、12h的累积释药率分别为(30.63±1.03)%、(51.70±1.51)%、(89.25±1.04)%,药物释放机制为扩散和骨架溶蚀的协同作用。结论:优化处方制备的去甲斑蝥素缓释片可以达到预期缓释效果。     

不同因素对去甲斑蝥素—泊洛沙姆407缓释制剂体外释放度的影响

目的：了解溶出介质温度、转盘速度及泊洛沙姆407浓度对去甲斑蝥素／泊洛沙姆407缓释制剂释放动力学的影响。方法：采用紫外分光光度法,对去甲斑蝥素在不同情况下的体外释放度进行考察。结果：去甲斑蝥素随泊洛沙姆407凝胶的溶解而逐步释放,随着介质温度升高、转盘速度加快及辅料浓度的降低,去甲斑蝥素释放度相应增加。结论：去甲斑蝥素从泊洛沙姆407中的释放速度与介质温度、转蓝速度呈线性正相关,而与泊洛沙姆407的浓度呈线性负相关。     

氮取代去甲斑蝥酰亚胺衍生物的合成及抗惊厥活性研究

目的合成氮取代去甲斑蝥酰亚胺衍生物，发现新的抗惊厥先导化合物。方法呋喃和马来酐经过Diels—Alder反应生成去甲去氢斑蝥素，在钯炭催化下还原成去甲斑蝥素，与取代苯胺缩合成氮一苯基去甲斑蝥酰亚胺的衍生物。结果合成的大多数化合物都具有抗惊厥活性。结论化合物7、9和10可能成为新的抗惊厥先导化合物。     

新型蛋白磷酸酶抑制剂L-组氨酸去甲斑蝥酰亚胺的高效合成及其表征

报道一种新型蛋白磷酸酶抑制剂的高效合成方法及其结构表征。L-组氨酸和去甲斑蝥素在95％乙醇中回流，缩合生成L组氨酸去甲斑蝥酰亚胺。该反应收率为97．0％，远远高于文献值。更重要的是，缩合产物保持了L-立体构型。利用IR,FAB—MS，^1H NMR,^13C NMR和2D NMR（^1H，^13C-COSY和HMBC）等对缩合产物进行了结构表征；此外，还首次报道了包括其旋光度在内的物理常数数据。初步的细胞毒性评价表明，与去甲斑蝥素相比，目标化合物在生长抑制活性试验中对一些人体癌细胞株显示了更好的抑制活性。氨基酸去甲斑蝥酰亚胺的设计与合成为（去甲）斑蝥素衍生物结构改造提供了新思路。     

去甲斑蝥素在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌是我国最常见的女性恶性肿瘤。传统中药及其提取物因具有单药多靶点、低毒的特点,成为乳腺癌治疗的研究热点。去甲斑蝥素是一种新型人工合成抗肿瘤药物,具有升白细胞、抗肿瘤的作用。其抗肿瘤作用机制包括抗血管生成,促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖、侵袭与转移等。以斑蝥为主要来源的中成药在乳腺癌的临床应用中贯穿全程。本文就近年来去甲斑蝥素在乳腺癌中的研究进展进行综述。     

去甲斑蝥二羧酸壳聚糖络合物的制备及药理活性研究

目的:制备去甲斑蝥二羧酸壳聚糖络合物(NCTD络合物),降低去甲斑蝥素的毒性,增强抗肿瘤活性。方法:应用间歇式碱性水解得到的高脱乙酰度(DD)壳聚糖与去甲斑蝥二羧酸制备络合物,通过小鼠尾静脉、灌胃方式分别观察络合物与去甲斑蝥素的急性毒性,计算半数致死量(median lethal dose,LD_(50));建立小鼠移植性H_(22)肝癌肿瘤模型,观察NCTD络合物对肿瘤生长的抑制作用。结果:NCTD络合物能降低去甲斑蝥素的毒性;络合物的低、中、高剂量组均抑制小鼠的肿瘤生长,抑瘤率分别达26.60%、31.69%、44.38%,呈量效关系。结论:去甲斑蝥二羧酸与壳聚糖所成的络合物增加了水溶性,降低了毒性,提高了疗效。     

去甲斑蝥素白蛋白纳米粒的制备及质量评价

摘 要 目的：制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,并考察其理化性质。方法: 采用超高压微射流技术制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,以白蛋白纳米粒的平均粒径和药物包封率作为评价指标,首先应用Plackett Burman试验设计法筛选出对白蛋白纳米粒性质影响显著的处方和工艺变量,再通过Box Behnken试验设计法对筛选的变量进一步优化。考察了去甲斑蝥素白蛋白纳米粒的外观形态、粒径分布和Zeta电位及体外释药行为。结果:通过优化制备的去甲斑蝥素白蛋白纳米粒呈类球形分布,平均粒径为（105.2±30.1）nm,PdI为0.127,Zeta电位为（-24.7±1.9）mV,在0.5%吐温80磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中24 h的累积释放度为81.4%。结论:采用超高压微射流技术制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,工艺简便可行,重复性好,有望工业化生产。     

去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂局部注射治疗肿瘤

目的 增强去甲斑蝥素的抗癌效果、减轻其毒副反应。方法 选择泊洛沙姆班蝥素制成媛释剂型,比较不同剂型去甲蝥素的毒性及对荷W_(256)肿瘤大鼠的抗肿瘤效果。结果 1、去甲班蝥素缓释剂型的毒性明显低于单纯去甲斑蝥素;2、去甲斑蝥素缓释剂型治疗组的大鼠肿瘤生长受到显著抑制,肿瘤组织坏死广泛,治疗后平均生存期延长(与单纯去甲斑蝥素组织坏死广泛,治疗后平均生存期延长(与单纯去甲斑蝥素组相比,差异显著,P<0.05),综合疗效优于单纯去甲斑蝥素组。结论 去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂瘤内注射,可保持肿瘤内有效药物浓度,并避免血药浓度出现峰值,起到增效和减毒的作用。     

去甲斑蝥素肝动脉栓塞缓释微球的制备及其体外释放性评价

目的:制备去甲斑蝥素肝动脉栓塞缓释微球(NCTD-MS),并考察其体外释放特性。方法:以NCTD为主药,海藻酸钠ALG)/壳聚糖(CS)为复合载体,采用内部凝胶化法制备NCTD-MS;选取ALG浓度、凝胶化反应剂冰醋酸的用量、药物-载体重量比(简称药载比)为因素,以粒径偏差、载药量及包封率为指标进行正交设计优化最佳处方并进行验证;动态透析法考察微球在不同介质(磷酸盐缓冲液和生理盐水)中的体外释放特性,并与NCTD原料药的释放性进行比较。结果:最佳处方为ALG浓度2.0%、冰醋酸1.0mL、药-载重量比0.8∶1,以该处方制备的微球平均粒径为(309.75±2.19)μm、载药量为(12.65±0.87)%、包封率为(68.66±0.38)%;NCTD-MS在2种介质中24h释放可达80%,释放行为均遵循Weibull方程,而NCTD原料药在3h内即释放完毕。结论:NCTD-MS制备工艺简单,缓释效果明显。     

甲磺酸依普沙坦片在4种溶出介质中的体外溶出度研究

目的:建立甲磺酸依普沙坦片体外溶出度测定方法并考察其在4种不同介质中的溶出度。方法:依据《中国药典》2010版中的桨法,分别以0.2mol·L-1盐酸溶液(pH1.2)、pH4.0和pH6.8的磷酸盐缓冲液及水为介质,采用紫外分光光度法,在286nm波长下测定溶液吸光度并计算溶出度。结果:甲磺酸依普沙坦检测浓度线性范围为1.6～15μg·mL-1,平均回收率为99.89%,RSD=0.67%;甲磺酸依普沙坦片在4种介质中的溶出情况呈pH依赖性,其在pH1.2、pH4.0、水和pH6.8的介质中15min体外溶出度分别为35%、55%、65%、90%左右。结果:所建立的溶出度测定方法可靠、准确、重复性好,甲磺酸依普沙坦片在不同介质中溶出速度明显不同。     

氟比洛芬肠溶片的制备及其体外释放度研究

目的:制备氟比洛芬肠溶片并考察其体外释放特性。方法:以乙基纤维素(EC)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit S100)、乳糖为辅料,采用直接压片法制备制剂;考察处方中不同辅料用量对药物释放的影响及其在0.1mol·L-1盐酸溶液(HCl)和pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)中的体外释放特性。结果:以EC0.250g、Eudragit S1000.750g、乳糖3.750g时组成的处方可在HCl中不释放,在PBS中完全释放达94.20%。结论:该制剂处方设计和制备方法可行,其释放行为符合设计要求。     

去甲斑蝥素壳聚糖-丝素蛋白栓塞微球的制备以及体外释放研究

目的:研究利用壳聚糖(chitosan,CS)和良好生物相容性的丝素蛋白(silk fibroin,SF)为载体,去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)为模型药物,制备去甲斑蝥素壳聚糖-丝素蛋白微球(norcantharidin-chitosan-silk fibroin-microspheres,NCTD-CS-SF-MS)。并考察微球的载药量、包封率及微球表面形态以及微球的体外释放特性。方法:以液体石蜡为油相,壳聚糖与丝素蛋白的物理混合溶液为水相,Span-80为乳化剂,戊二醛为交联剂;采用乳化-交联固化法制备NCTD-CS-SF-MS。星点设计优化制备工艺,扫描电镜,观察微球表面形态及X-射线粉末衍射法(X-ray power diffraction,X-RD)和差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)表征微球特性;采用体外动态透析法测定微球在不同介质条件下的释药性能。结果:制备的NCTD-CS-SF-MS形态圆整,粒径分布较为均匀,平均粒径约(184.0±5.0)μm,载药量(15.08±2.85)%,包封率(27.46±1.25)%。NCTD-CS-SF-MS在0.1mol/L HCl,PBS(pH=7.4)和9.0mg/mL氯化钠溶液的3种介质中的释放均遵循Weibull方程。结论:优化的NCTD-CS-SF-MS制备工艺简单易行,载药量高,缓释作用良好。     

去甲基斑蝥素纳米粒大鼠体肠吸收动力学研究

目的:考察去甲基斑蝥素(NCTD)及其壳聚糖纳米粒(NCTD-CS-NP)制剂的大鼠在体吸收特征与相关动力学。方法:采用大鼠在体回流试验,并用紫外分光光度法和HPLC分别测定酚红和NCTD的质量浓度;并采用在体循环法比较不同质量浓度NCTD及NCTD-CS-NP在大鼠小肠区段内的吸收规律。结果:NCTD在十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数(ka)分别为:0.0306,0.0278,0.0151,0.0044h-1,NCTD-CS-NP在对应肠段的ka分别为:0.0689,0.0592,0.0353,0.0095h-1;质量浓度分别为140,160,180μg/mL的NCTD小肠ka分别为:0.0499,0.0525,0.0489h-1;对应质量浓度的NCTD-CS-NPka分别为:0.0814,0.0764,0.0734h-1。结论:NCTD的质量浓度对其大鼠全肠道的吸收无显著影响,吸收呈一级动力学过程,且以肠道中上部的吸收为主,NCTD-CS-NP可有效促进药物在肠粘膜的吸收。     

氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物温敏凝胶生物黏附力及溶出度研究

目的：考察不同生物黏附材料对氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物温敏凝胶剂粘附性及溶出度的影响。方法：以羟丙基甲基纤维素（HPMC）、海藻酸钠、透明质酸钠、卡波姆、聚卡波菲为生物黏附材料制备氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物温敏凝胶剂,测定各处方的黏附力,并在溶出介质p H 7.2磷酸盐缓冲液中,用透析袋法进行体外释药试验。结果：以0.2%聚卡波菲为生物黏附材料的处方黏附力为32.3 g·ml^-1,药物释放时间延长至8 h,采用不同的生物黏附材料对制剂溶出行为没有显著影响。结论：以0.2%聚卡波菲为生物黏附材料,制备氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物温敏凝胶剂黏附力高,且具有良好的缓释效果。     

右旋酮洛芬肠溶微丸的研制及其体外释放研究

目的：制备右旋酮洛芬肠溶微丸,并考察其在0.1 mol·L-1盐酸溶液和pH 6.8磷酸缓冲液（PBS）中的释放情况。方法：采用流化床包衣技术,在空白糖丸芯上依次包主药层、隔离层和肠溶衣层,制备成肠溶衣微丸;以上药率为指标,考察HPMC浓度和主药上药浓度;观察是否粘连、颗粒大小均一度和表面色泽均匀与否等综合指标,采用正交试验优选包衣工艺条件;与普通肠溶片比较在PBS中的释放情况。结果：制得的微丸上药均匀、上药率高、外观圆整有光泽;确定HPMC浓度和主药上药浓度分别为5%和15%,优选出最佳包衣工艺条件为物料温度为36℃、雾化压力为1.0 bar及喷枪速度为0.8 ml·min-1;在盐酸溶液中2 h的释放量小于10%,在PBS中的释放度高于普通肠溶片。结论：所制右旋酮洛芬肠溶微丸工艺可行,具有良好的耐酸性和体外释放度。     

Disodium norcantharidate-loaded poly(epsilon-caprolactone) microspheres II. Modification of morphology and release behavior

Disodium norcantharidate (DSNC)-loaded poly(epsilon-caprolactone) (PCL) microspheres were prepared by s/o/w solvent evaporation technique, and their morphology and drug release behavior were modified by adding NaCl (3, 6 and 9%) in the continuous phase during the preparation. The addition of NaCl decreased the water influx into the emulsion droplets and the porosity of the resultant microspheres. Higher NaCl concentration resulted in smaller particle size, lower density and higher drug loading of the microspheres. Despite higher drug loading and smaller particle size, the microspheres prepared with NaCl in the continuous phase exhibited slower drug release. The modification of the release profiles was correlated with the changes in the surface and internal morphology of the microspheres. Therefore, by adding NaCl in the continuous phase during the preparation, both morphology and release behavior of the microspheres can be modified to a certain extent.     

HPLC法测定胆酸类化合物与牛血清白蛋白的结合率

目的:研究胆酸类化合物与牛血清白蛋白的结合率,为进一步了解胆酸类化合物体内蛋白结合特性提供依据。方法:采用平衡透析法,以磷酸盐缓冲溶液为透析液,透析内液中加入1 mmol/L牛血清白蛋白1 ml,透析外液中加入质量浓度分别为2.02、1.01、0.51 mg/ml的胆酸和猪脱氧胆酸,振荡30 h后,以高效液相色谱法测定透析袋两侧磷酸盐缓冲溶液中胆酸类化合物的质量浓度,并计算胆酸类化合物与牛血清白蛋白的结合率。结果:3种质量浓度下,胆酸与牛血清白蛋白的结合率分别为78.7%、78.2%、59.4%,猪脱氧胆酸与牛血清白蛋白的结合率分别为68.9%、76.2%、81.8%。结论:胆酸类化合物与牛血清白蛋白具有中等强度的结合率,胆酸类化合物在体内不易因游离浓度过大而产生副作用。     

去甲斑蝥素脂质体的制备及其体外释放特性的研究

目的:制备去甲斑蝥素(NCTD)脂质体并探讨其药剂学性质。方法:采用逆向薄膜蒸发法制备NCTD-脂质体,并采用正交设计优化处方工艺,利用平衡透析法对含NCTD的载药脂质体进行体外释放的评价。结果:影响包封率和粒径的因素,依次为A>C>B,各因素组合以A2C1B2最佳,即磷脂-药物质量比为10∶1,磷脂-胆固醇质量比为5∶1,超声次数为10次;制得的NCTD-脂质体的粒径为(90.50±2.40)nm,包封率为(34.7±1.3)%,实验结果显示缓释效果明显。结论:逆向薄膜蒸发法制备的NCTD-脂质体,其性质稳定,具有显著的体外缓释特性。