基于计算机分子模拟技术从天然产物中筛选PPARγ激动剂

目的采用分子对接技术从天然产物中筛选PPARγ激动剂。方法研究时间为2021年1月至9月。基于过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的PDB晶型结构(PDB Code:6md4), 构建虚拟靶标模型, 以天然产物数据库中的1 680个化合物为配体筛选对象, 以6md4原配体分子为对照。首先采用SYBYL软件对天然小分子化合物进行虚拟筛选, 随后对排名前20位的化合物进行高精度分子对接, 最后再使用PyMol软件分析结合稳定的化合物。结果根据评分结果并结合冲突、极性和相似度, 最终筛选出橙皮苷等20个小分子PPARγ激动剂, 其中橙皮苷能够与PPARγSer289、His323、Tyr327等多个氨基酸形成氢键, 结合良好。结论从天然产物中筛选出潜在的PPARγ激动剂, 为发现新型抗糖尿病的先导化合物或膳食补充剂提供基础。     

PPARγ激动剂荧光探针法研究进展

过氧化物酶增殖激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptors,PPARs)属于核激素受体家族中的配体激活受体,包括3种亚型:PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARγ具有增强机体对胰岛素敏感性,调节体内糖平衡以及脂肪分化、生成等多种生物学功能。通过荧光探针法研究PPARγ与配体结合,对研究PPARγ激动剂作用机制及筛选PPARγ激动剂具有重要的意义。本文针对新型荧光探针法探究PPARγ与配体的结合能力以及筛选PPARγ激动剂研究进行综述。     

基于计算机分子模拟技术从天然产物中筛选PPARγ激动剂

目的:采用分子对接技术从天然产物中筛选PPARγ激动剂。方法:研究时间为2021年1月至9月。基于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的PDB晶型结构（PDB Code：6md4）,构建虚拟靶标模型,以天然产物数据库中的1 680个化合物为配体筛选对象,以6md4原配体分子为对照。首先采用SYBYL软件对天然小分...     

噻唑烷二酮类的降糖外作用

噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)类是近年来发现的一类新型口服胰岛素增敏剂,包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物,如Ciglitazone,Pioglizone,Troglizone,Rosiglizone,Englitazone等,它们具有不同的侧链取代基团而药理特点各不相同.目前认为TZD的作用靶点是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ).它属于核受体超家族成员,最初于脂肪细胞中检测到,有诱导脂肪细胞分化的作用,之后发现它还广泛表达于T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及癌细胞等.配体与PPARγ结合并使之激活后与维甲酸类X受体(RXR)或糖皮质激素受体形成异二聚体,再结合于特定DNA序列而使靶基因激活.TZD是PPARγ的高亲和力配体.     

PPARγ功能与疾病关系研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome prolifera-tor-activated receptor gamma(PPARγ)对脂质代谢、脂肪形成、细胞分裂和凋亡等多种生物学过程具有调节作用。近年来的研究发现,配体激活PPARγ具有抗肥胖、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等疾病的有益作用,使得围绕PPARγ受体功能和配体筛选研究成为生物医学和药理学研究的前沿热点,并有望成为治疗上述顽疾的新的药物靶标。该文就PPARγ与疾病关系的研究进展做一综述。     

铜绿假单胞菌信号分子3-O-C12-HSL与PPARγ-LBD的结合特性研究

目的　制备纯化的人过氧化物酶体增殖物激活受体-配体结合域（PPARγ-LBD）肽段并观察铜绿假单胞菌信号分子N-3-氧代十二烷酰-L-同型丝氨酸内酯（3-O-C12-HSL）与PPARγ-LBD的结合强度。方法　采用分子对接的方式预测3-O-C12-HSL与PPARγ的结合位点。合成PPARγ-LBD基因序列并插入pET28b质粒,鉴定后通过异丙基-β-D-硫代半乳糖苷（IPTG）诱导表达重组肽段,进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）及Western blot分析。表面等离子体共振技术检测3-O-C12-HSL与PPARγ-LBD的结合动力学参数。结果　分子对接结果显示3-O-C12-HSL与PPARγ-LBD区的Tyr473和Tyr327形成氢键,3-O-C12-HSL末端柔性碳链与PPARγ-LBD区的Met329、Leu330等残基形成疏水结合。制备获得人PPARγ-LBD肽段,经SDS-PAGE及Western blot检测在25~35 ku有一条蛋白的印迹,与PPARγ-LBD分子质量一致。3-O-C12-HSL与PPARγ结合的亲和力常数为1.65×10-4 mol/L,结合速率常数为1.06×102/ms,解离速率常数为1.75×10-2/s。结论　3-O-C12-HSL与PPARγ-LBD功能区结合能力强于PPARγ特异性拮抗剂GW9662,为制备针对3-O-C12-HSL的特异性靶向药物提供了实验依据。     

PPARγ及其配体与肿瘤侵袭转移关系研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)是一类由配体激活的转录因子家族,属Ⅱ型核受体超家族成员,1990年由英国科学家Isse mann和Green首先发现[1].目前已知PPAR存在三种亚型,即PPARα、PPARδ(亦称PPARβ)及PPARγ,其中对PPARγ的研究最广泛、最深入.PPARγ最初是在脂肪细胞中被发现,并发现它在脂肪细胞的形成、分化及胰岛素敏感方面起到重要作用[2,3].近年来,PPARγ配体在抑制肿瘤侵袭转移方面显示出了良好的应用前景.因此,本研究拟对PPARγ及其配体在抗肿瘤侵袭转移方面的研究作一综述.     

代谢综合征的防治靶标过氧化物酶体增殖物激活受体γ

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是核受体超家族成员PPAR之一,其配体作为胰岛素增敏剂已广泛应用于临床2型糖尿病的治疗。PPARγ亚型因基因结构的不同,而呈现组织分布和配体激活的特异性。PPARγ配体除调节糖脂代谢外,对胰岛素敏感性、动脉粥样硬化、炎症以及细胞增殖与分化都具有重要的调控作用。本文通过综述PPARγ的研究进展,初步探讨其临床应用前景以及存在的争议。     

分子对接技术筛选黑沙蒿中黄酮类化合物的PPAR-γ激动活性成分

目的:从黑沙蒿所含黄酮类化合物中筛选过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的激动活性成分,为发现黑沙蒿中抗糖尿病药效物质提供参考。方法:以已知PPAR-γ激动药罗格列酮为阳性对照,采用分子对接技术对黑沙蒿中已分离得到的18个黄酮类化合物与PPAR-γ靶点进行一一分子对接,并对化合物与PPAR-γ靶点的对接亲和力、对接构象等进行分析比较,筛选黑沙蒿中可能的PPAR-γ激动活性成分。结果:有5个黄酮类化合物呈现了较好的对接亲和力,其中以化合物3(5,3′,4′-三羟基-7-甲氧基黄酮)亲和力最高(-8.3 kcal/mol);对接构象分析发现,黄酮类化合物A环与B环上的氧原子易与PPAR-γ配体结合域活性位点形成1个(Tyr327)或2个(Tyr327、Arg288)氢键结合,这对于黄酮类化合物与PPAR-γ的结合以及PPAR-γ构象的稳定起着重要作用。结论:采用分子对接技术进行的虚拟筛选结果表明,黑沙蒿中的黄酮类化合物(大多含有多个自由酚羟基)易与PPAR-γ形成较好的对接模式与较高亲和力,具有潜在抗糖尿病活性;本研究可为黑沙蒿治疗2型糖尿病的化学成分研究提供参考。     

PPAR受体双重/泛激动剂存在的问题及前景

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类配体依赖的核转录因子,属于核受体超家族。目前单纯的PPARγ激动剂类药物并不能有效预防糖尿病心血管并发症,而PPARα/γ双重激动剂能在增加胰岛素敏感性的同时还能预防心血管并发症。这类化合物正在临床试验并计划用于治疗伴有心血管并发症的2型糖尿病。研究发现,PPARα/γ双重激动剂具有意想不到的不良反应,这给临床应用带来了一系列的问题。现就PPAR受体双重/泛激动剂研究和发展中存在的问题及前景进行分析。     

一类新型的四氢异喹啉类PPARα/γ受体激动剂的设计、合成与活性研究

为得到更高效的PPAR(过氧化物酶体增殖激活受体)α/γ受体激动剂,设计合成了新型的四氢异喹啉类化合物,通过1H NMR、HR-MS对化合物结构进行了确证,并测定了化合物的体外PPARα/γ受体激动活性。其中化合物8a具有PPARα/γ双受体激动活性,其PPARα/γ受体激动活性与阳性对照品WY14643、罗格列酮相比活性更强。     

PPARγ基因研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体 （peroxisome proliferators- activatedreceptor, PPAR）是一类由配体激活的核转录因子,属于核内受体超家族成员.1990 年Issemann等[1]首先发现了这种能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂（peroxisome proliferators, PP） 激活, 而被命名为PP 激活受体（ peroxisome proliferator activated receptor, PPAR）.根据结构的不同,PPAR可分为α、β（或δ）和γ3种类型,其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统,比其他两个亚型有更高的与脂肪特异过氧化物酶增殖子反应单元的亲和力,它在脂肪细胞分化、调节脂类代谢和胰岛素敏感性扮演着重要角色,受到越来越多的关注.     

过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ在血管相关疾病中的作用及进展

<正>过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是配体激活的核受体超家族转录因子。PPAR家族包含3个蛋白:PPARα(NR1C1),PPARβ/δ(NR1C2),PPARγ(NR1C3)。与其他核受体一样,所有PPAR亚型在4个功能域中包含5~6个结构区域,称为A/B,C,D和E/F[1]。PPAR调节基因转录的方式是:PPAR被激动剂激活后,与维甲酸类X受体(RXR)结合成一     

传统中药中抗动脉粥样硬化PPARα激动剂的虚拟筛选

目的基于传统中药寻找抗动脉粥样硬化的先导药物分子。方法过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是抗动脉粥样硬化的研究热点之一,以该受体为靶标,采用计算机辅助药物分子设计方法中的药效团筛选、分子对接和相互作用模式分析对传统中药数据库进行虚拟筛选。结果从含有37 170个化合物的传统中药数据库中优选出20个活性较好的化合物,通过进一步的氢键作用分析确认3个先导化合物。结论该研究为新型抗动脉粥样硬化PPARα激动剂的发现提供了新的方法和理论依据。     

基于报告基因和PPARγ信号通路的药物筛选模型的建立

目的　建立基于报告基因和PPARγ(peroxisomeprolif erator activatedreceptorγ)信号通路的药物筛选模型,用此模型筛选具有胰岛素增敏活性的小分子化合物。方法　五种细胞分别进行瞬时转染,将含有目的片段PPRE(peroxisomeproliferatorresponseelement)和报告基因荧光素酶(Luc)的质粒及表达PPARγ的质粒共转染到细胞中,通过测定荧光素酶活力来考察马来酸罗格列酮对PPARγ信号通路的影响,选取诱导表达倍数最高的细胞株建立模型。用其他类型核受体激动剂对此模型进行特异性考察。结果　293T细胞中,荧光素酶的表达受马来酸罗格列酮的诱导倍数最高,可达4 9倍,并呈现一定的剂量依赖关系,Z′因子为0 .72。而其他各类核受体激动剂的诱导表达率均在1倍左右。马来酸罗格列酮在转染剂量范围内无促进细胞增殖的作用。结论　马来酸罗格列酮对共转染报告基因质粒和表达PPARγ质粒的293T细胞Luc的表达具有较强的诱导作用,此模型具有较好的特异性和稳定性,适用于建立筛选PPARγ激动剂的高通量筛选模型。     

基于药效团模型的DNA错配修复化合物筛选

摘要：目的:找到一种具有DNA错配修复功能的化合物。方法:通过构建大肠埃希菌MutS蛋白受体与内源性配体之间的药效团模型,构建并筛选化合物数据库,使用分子对接和分子动力学模拟的方法,确认具有潜在DNA错配修复功能的先导化合物,并对其与受体蛋白之间的结合作用模式进行分析。结果:筛选得到了化合物52,分子动力学模拟显示该化合物与MutS蛋白之间能够形成稳定的相互作用关系。结论:化合物52可能是潜在的DNA错配修复先导化合物,该研究为下一步的活性实验奠定了理论基础。     

以受体为靶点的药物筛选模型的建立和应用

我国的新药研制工作面临着十分严峻的竞争和挑战。在创制新药的研究中寻找和发现具有生物活性的先导化合物是至关重要的环节之一,而对大量化合物进行活性筛选则是发现先导化合物的主要手段和途径。近年来,我们应用以受体为靶点的药物筛选模型筛选新药技术,已取得了一定的经验。所谓受体配体结合技术,就是利用从器官中分离出细胞膜受体或重组受体技术制备的受体作为筛选模型,利用受体和配体结合的高度特异性以及放射性核素测量的高灵敏度的特点,用放射性核素标记配体（＊L）,在一定的条件下,使其与受体（R）结合,形成受体——配体复合物（R&#183;＊L）,通过测量R＊L的放射性,达到了解受体的结合活性的目的,使用这种技术测定标记配体的类似物和受体的亲和力,来比较一系列的化合物与受体结合的亲和力。由于受体配体结合分析操作快速,简便,药品用量少,可作为药物构效关系研究的工具。通过大量类似活性药物结构的化合物研究,不难总结出构效关系,明确定位出药物活性的分子部位,指导化学合成,研制安全有效的新型特异性药品提供可靠的评价手段。我们利用这种技术已建立了二十六种受体配体结合技术模型,并在这些模型上分别筛选到了有价值的亲和力大小和功能活性的新化合物参数,从而大大加快了先导化合物发现的进程。     

基于分子对接研究黄酮及异黄酮类化合物与G-四链体DNA的相互作用

摘要：目的:探讨端粒G-四链体DNA稳定剂黄酮及异黄酮类化合物的作用模式,进而确立比较可靠的化合物分子对接模型用于后续研究。方法:以两个具有与黄酮及异黄酮相似结构配体的G-四链体DNA晶体为受体,将文献中报道了活性的黄酮及异黄酮类化合物经过能量优化后作为配体,采用SYBYL-X 2.0的对接模块进行分子对接。通过对接总评分与活性数据对比来分析对接模型的合理性,同时研究化合物与G-四链体DNA的相互作用。结果:分子对接软件计算出的总评分与化合物活性数据比较匹配,预测的受体-配体间相互作用对化合物结构优化具有较好的参考意义。结论:通过分子模拟及结果分析建立了比较合理的对接模型,在下一步工作中可应用该模型进行虚拟筛选,指导化合物设计。     

PPARγ激动剂的研究进展

过氧化物酶体增殖剂活化受体γ（PPARγ）是一个由配体激活的核转录因子，属于核激素受体（nuclear hormone receptor)超家族。被激动剂激活以后，该受体可以促进葡萄糖的利用以及胰岛素的增敏。因此，PPARγ激动剂有希望成为一类全新的Ⅱ型糖尿病治疗药物。本文对现有的PPARγ天然和合成的激动剂进行一个综述。     

PPARγ在缺血性脑血管疾病中保护作用的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型,其与缺血性脑血管病的密切关系目前已成为研究的热点。本文就PPARγ的一般特性及其神经保护作用研究进展作一综述。