胺碘酮肺毒性的机理与临床

<正> 近年来,国内外报道胺碘酮引起的心外副作用,以肺毒性最为严重,并可致死。已引起广大学者的极大关注。本文就胺碘酮肺毒性有关机理与临床作一概述,以期为临床安全用药提供依据。服用胺碘酮出现的肺毒性,其发生率报道不一,但多数报道为1.4～20%。其病死率不详,Akaun报告51例中死亡11例,至少半数与胺碘酮直接相关。所有的病理、病原、免疫等检查均不能提示特异性疾病,也无应用其它致肺纤维化的药物史。病例均经病理组织学证实为肺间质或肺泡纤维化及局限性肺炎。肺损伤出现在用药后     

胺碘酮的肺毒性及其防治近况

胺碘酮用于治疗心律失常已有20余年,经长期广泛的临床研究,证实为一种较好的广谱抗心律失常药。但在临床应用中,不良反应发生率较高。1980年报道了第一例胺碘酮肺毒     

胺碘酮的肺毒性及其防治

胺碘酮属Ⅲ类抗心律失常药，用于室性心律失常、心房颤动等的预防治疗。长期用药发生不良反应的风险增加，其中以肺毒性最为常见，发生率为1％-17％，多在连续用药3～12月后出现间质性肺炎或过敏性肺炎。胺碘酮致肺毒性的机制尚不明确，可能为药物直接细胞毒性作用，过敏反应、炎性反应或免疫反应的结果；患者原有肺部疾病、药物剂量较大或使用时间过长与肺毒性相关。临床主要表现为干咳、呼吸困难、乏力、体重下降、发热等。胸片以肺实质和间质同时受累最为常见。应用胺碘酮后，出现新发症状或原症状加重，新出现的胸片异常或胸部病变加重，肺功能检查示CO或肺总量下降〉15％，应考虑为肺毒性反应。建议使用胺碘酮前进行利益／风险评价，长期用药应使用最小有效剂量，定期检测肺功能，以减少和及时发现肺毒性。一旦临床诊断为肺毒性，应及时减量和停药，多数患者停药后可缓解，严重者可短期使用皮质激素治疗。     

胺碘酮的肺毒性6例临床分析

目前胺碘酮在临床的应用较为普遍,主要用于治疗室性心律失常和心房颤动。一般来说,其疗效优于其他抗心律失常药,但其毒副作用也较其他抗心律失常药多,其中较为严重的是对甲状腺和肺的毒性。以下通过回顾性总结分析6例胺碘酮引起肺毒性作用患者的临床经过、X线、CT表现及治疗转归,讨论胺碘酮肺毒性的临床特点、诊断、处理方法及预后。     

胺碘酮肺毒性的研究进展

［摘要］胺碘酮（amiodarone）是一种高效的Ⅲ类抗心律失常药物,已广泛应用于临床,主要用于治疗室性心律失常和心房颤动。该药长期应用可引起心脏和心脏外不良反应,而心脏外不良反应以肺毒性最为严重,甚至可以危及生命。对于应用胺碘酮的患者要密切观察和随访。     

胺碘酮致肺毒性20例文献分析

目的:总结应用胺碘酮致肺毒性的一般规律与特点,为临床合理使用胺碘酮及避免相关不良反应发生提供参考。方法:检索中国知网(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库收录的1990-2016年间发表的胺碘酮致肺毒性相关个案报道文献,对符合要求的病例进行统计和分析。结果:共收集到19篇相关文献,涉及20例应用胺碘酮致肺毒性的患者。其中,年龄>60岁的患者占75.0%,男女比例为3∶1;75.0%的患者肺毒性发生时的用药时间>1个月;17例患者胺碘酮的口服维持量为200~400mg/d;6例患者死亡,占30.0%。结论:胺碘酮致肺毒性可能与患者的性别、年龄、用药时间、用药剂量等因素有关,其致死率相对较高,应引起广大医务工作者的关注,定期监测,以便及时发现和处理。     

胺碘酮对慢性心功能不全患者潜在肺毒性作用的安全性

目的：探讨慢性心功能不全患者联合小剂量胺碘酮维持治疗潜在肺毒性作用的安全性。方法：观察27例慢性心功能不全，23例慢性阻塞性肺气肿（COPD）患者联合应用小剂量胺碘酮治疗中，一氧化碳弥散度（Dlco)的变化、咳嗽、气促、X光胸片的变化等肺毒性作用的出现情况。结果：治疗对照组，慢性心功能不全组及COPD组治疗前后DLco值、DLco变化差值的比较，差异无显著性（P＞0．05）。两观察组的DLco差值变异系数和阳性临床综合征出现情况与对照组比较，差异无显著性（P＞0．05）。结论：慢性心功能不全患者联合应用小剂量胺碘酮对潜在的肺毒性作用具有良好的耐受性及安全性。     

胺碘酮相关肺间质纤维化

1例73岁男性患者,因心房颤动给予胺碘酮治疗。800mg/d静脉滴注1周后,改为口服600mg/d1个月、400mg/d2个月、200mg/d3个月。用药6个月后患者出现干咳、气促。肺CT示双肺呈间质性改变。实验室检查示：WBC22.68×10^9/L,N0.76,BUN11.20mmol/L,SCr182μmol/L。pH值7.36,PO235mmHg,PCO249mmHg,SaO264%。考虑为胺碘酮所致肺间质纤维化合并感染。给予面罩吸氧,左氧氟沙星0.5g静脉滴注,1次/d,头孢哌酮-舒巴坦3.0g静脉滴注,2次/d;甲泼尼龙40mg静脉滴注,2次/d及乙酰半胱氨酸0.6g,口服2次/d。治疗第14天患者肺弥散功能严重下降,重度低氧血症（SaO2曾降至50%以下）;BUN18.90mmol/L,SCr286μmol/L,尿量200mL/d以下。入院第21天检查示BUN24.10mmol/L,SCr357μmol/L。患者血压明显下降伴频发心房颤动,终因多脏器衰竭和肺部感染死亡。     

Interaction with the hERG channel and cytotoxicity of amiodarone and amiodarone analogues

Background and purpose:

Amiodarone (2-n-butyl-3-[3,5 diiodo-4-diethylaminoethoxybenzoyl]-benzofuran, B2-O-CH₂CH₂-N-diethyl) is an effective class III antiarrhythmic drug demonstrating potentially life-threatening organ toxicity. The principal aim of the study was to find amiodarone analogues that retained human ether-a-go-go-related protein (hERG) channel inhibition but with reduced cytotoxicity.

Experimental approach:

We synthesized amiodarone analogues with or without a positively ionizable nitrogen in the phenolic side chain. The cytotoxic properties of the compounds were evaluated using HepG2 (a hepatocyte cell line) and A549 cells (a pneumocyte line). Interactions of all compounds with the hERG channel were measured using pharmacological and in silico methods.

Key results:

Compared with amiodarone, which displayed only a weak cytotoxicity, the mono- and bis-desethylated metabolites, the further degraded alcohol (B2-O-CH₂-CH₂-OH), the corresponding acid (B2-O-CH₂-COOH) and, finally, the newly synthesized B2-O-CH₂-CH₂-N-pyrrolidine were equally or more toxic. Conversely, structural analogues such as the B2-O-CH₂-CH₂-N-diisopropyl and the B2-O-CH₂-CH₂-N-piperidine were significantly less toxic than amiodarone. Cytotoxicity was associated with a drop in the mitochondrial membrane potential, suggesting mitochondrial involvement. Pharmacological and in silico investigations concerning the interactions of these compounds with the hERG channel revealed that compounds carrying a basic nitrogen in the side chain display a much higher affinity than those lacking such a group. Specifically, B2-O-CH₂-CH₂-N-piperidine and B2-O-CH₂-CH₂-N-pyrrolidine revealed a higher affinity towards hERG channels than amiodarone.

Conclusions and implications:

Amiodarone analogues with better hERG channel inhibition and cytotoxicity profiles than the parent compound have been identified, demonstrating that cytotoxicity and hERG channel interaction are mechanistically distinct and separable properties of the compounds.     

肺纤维化大鼠肺组织中肿瘤坏死因子-α受体表达的研究

目的探讨肿瘤坏死因子-α的受体(即TNFR1、TNFR2)在肺纤维化发病中的作用。方法 90只雄性Wistar大鼠。随机分为对照组、疾病模型组和甲泼尼龙治疗组,对照组给予生理盐水而模型组和治疗组给予博来霉素(5 mg/kg)一次性气管内注入,对照组和模型组于造模当天腹腔注射生理盐水(0.3 mL/只)以后每天1次,治疗组于造模当天腹腔注射甲泼尼龙(15 mg/kg)以后每天1次,后于第1、3、7、14、21、28天处死各组大鼠各5只,用免疫组织化学法观察肺组织中TNFR1、TNFR2的动态表达和变化,用碱水解法测肺组织中羟脯氨酸的含量。结果①肺组织中模型组TNFR1、TNFR2较对照组为强表达,尤其TNFR1高度表达,和对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);而治疗组为弱表达,和模型组比较差异有统计学意义(P<0.05),但仍高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。②各时间点模型组肺组织羟脯氨酸(HYP)含量较对照组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);而治疗组HYP含量有所下降和模型组比较差异有统计学意义(P<0.05),但仍高于对照组,且差异有统计学意义(P<0.05)。结论肺纤维化的发生的机制可能与TNFR1、TNFR2的过度表达有关,并依其表达水平可以推断疾病的进程。     

肝细胞生长因子在急性大鼠肺栓塞中的表达

目的:研究大鼠急性肺栓塞时肝细胞生长因子(HGF)的表达情况,评价HGF在急性肺栓塞中的诊断价值,并探讨其机制.方法:采用自体血栓回输法制作急性大鼠肺栓塞动物模型,分别设血浆实验组、组织实验组及其相应对照组,观察急性肺栓塞不同时间点血浆HGF水平和造模后12 h组织HGF mRNA的表达.结果:血浆实验组在不同时间点1、7、12和24 h HGF(μg/L)的表达(1.47±0.32、2.16±0.06、2.84±1.25和2.03±0.80)明显高于对照组的0.35± 0.07、0.38±0.09和0.37±0.07,差异有统计学意义(t分别为9.687 6,8.328 9,5.546 5和5.875 3,P ＜ 0.01),组织实验组在肺栓塞12 h时为(3.42±0.56)×10~(-2),与对照组(1.32±0.34)×10~(-2)相比,HGF mRNA表达差异有统计学意义(t ＝ 3.731 7, P ＜ 0.01).结论:HGF在急性肺栓塞时表达升高,可以作为诊断急性肺栓塞的一项指标.     

Bleomycin-induced pulmonary toxicity in chemotherapy for testicular cancer

Bleomycin is an antibiotic agent with antitumour activity, discovered in 1966 by Umezawa et al. Today, bleomycin is commonly used in chemotherapy for various tumour types. In testicular cancer especially, bleomycin is one of the key drugs in induction chemotherapy. It has the advantage of less myelotoxicity; however, its severe and potentially fatal pulmonary toxicity has limited its dose intensity. Several clinical trials have focused on eliminating bleomycin from the regimen or reducing the bleomycin dose for testicular cancer patients with good prognosis. However, the results indicate that bleomycin is still an essential component of induction chemotherapy when only three courses are administered. This review will focus on bleomycin-induced pulmonary toxicity in chemotherapy for testicular cancer, followed by a brief review of recent basic understanding of the pathogenesis of lung fibrosis.     

Long-term toxicity of modified recombinant human tumor necrosis factor in Macaca mulata

目的：研究新型重组人肿瘤坏死因子（ｒｈＴＮＦＮＣ）ｉｖ对恒河猴的长期毒性，并与重组人肿瘤坏死因子（ｒｈＴＮＦ）作比较．方法：１６只恒河猴分４组分别每日ｉｖｒｈＴＮＦＮＣ９３和９３ＧＵ／ｍ２１个月和ｒｈＴＮＦ６３ＧＵ／ｍ２１０ｄ，检测其一般症状，血液学，血液化学和尿液生化指标，心电图，特异性抗体，骨髓，对组织器官作病理检查等．结果：ｉｖｒｈＴＮＦＮＣ后除大剂量组出现纳差和部分动物眼睑水肿之外，未见明显的药物性毒性反应，而ｒｈＴＮＦ组除上述反应外，还伴有肝肾受损，红系降低，注射局部有静脉炎及血栓形成等病理改变．此外两种ＴＮＦ均能使猴产生特异性抗体．结论：ｒｈＴＮＦＮＣ对恒河猴的毒性比ｒｈＴＮＦ要小得多．     

内源性过氧亚硝基阴离子在博莱霉素A5诱发大鼠肺损伤和肺纤维化中的作用

目的：观察内源性过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)在博莱霉素A5诱发大鼠肺损伤和肺纤维化中的作用．方法：通过测定出肺血脂质过氧化物水平和观察肺组织学变化(包括用偏振光显微镜观察天狼猩红染色的I、Ⅲ型胶原的变化)来判断肺损伤和肺纤维化;用硝基酪氨酸的免疫组化判断过氧亚硝基阴离子的表达．结果：气管内给予博莱霉素A5第14天观察到(1)出肺血脂质过氧化物含量升高;肺泡壁增厚,肺间质巨噬细胞浸润,且其邻近有成纤维细胞及增多的I、Ⅲ型胶原．(2)肺泡上皮细胞和肺间质细胞内ONOO^-高表达．(3)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂氨基胍减轻上述变化．结论：内源性ONOO^-介导BLM-A5的肺毒性作用;氨基胍对肺损伤和肺纤维化的治疗部分是通过减少内源性ONOO^-的形成实现的．     

1例胺碘酮引起甲状腺功能减退的病例分析

目的 通过对1例胺碘酮引起甲状腺功能减退（甲减）的病例分析,探讨开展药学监护的方法和思路。方法 临床药师参与1例心房纤颤并发甲减患者的治疗过程,通过查阅文献资料,并结合患者病情、病史、用药史及相关检查结果,分析患者甲减与长期应用胺碘酮的相关性。结果 临床药师认为该患者的甲减主要是由于其长期应用胺碘酮所致。结论 临床药师在药学监护中应与临床医师密切合作,积极发挥职业敏感性,及时发现并解决药物相关性问题,为临床治疗提供更好的药学服务。