Changes in the states of opioid receptors coupled to G proteins in the erythrocytes of diamorphine addicts 1

用功能大分子复合体表观靶体积幅射失活法,比较二醋吗啡（海洛因）成瘾者,非吸毒志愿者及成功戒毒３个月以上者,其红细胞阿片受体与Ｇ蛋白耦联状态的异同．结果表明,对照组,成瘾组和康复组的阿片μ－受体复合体的大小（表观分子量）依次为：（３４７±２）ｕ（ｎ＝１１）;（２２８±５）ｕ（ｎ＝１６）和（２７９±１１）ｕ（ｎ＝９）．成瘾组明显低于对照组（Ｐ＜０．０１）;值得注意的是康复组虽然明显低于对照组（Ｐ＜０．０１）,但明显高于成瘾组（Ｐ＜０．０１）．上述３组的阿片δ－受体复合体的大小（表观分子量）则分别为：（３０８±４）ｕ（ｎ＝１１）,（２２４±４）ｕ（ｎ＝１６）和（２９９±７）ｕ（ｎ＝９）．成瘾组明显低于对照组（Ｐ＜０．０１）;同样值得注意的是康复组明显高于成瘾组（Ｐ＜０．０１）,而且非常接近对照组（Ｐ＞０．０５）．结果提示：（１）二醋吗啡成瘾时红细胞阿片μ－和δ－受体均可能与Ｇ蛋白发生解耦联现象;（２）这种现象在红细胞是可逆转的．     

二醋吗啡与美沙酮联合应用治疗二醋吗啡成瘾性更有效

荷兰研究成果显示：二醋吗啡（diamorphine）和美沙酮（methadone）的共同处方治疗慢性、抗治疗的二醋吗啡成瘾比单独用美沙酮替代疗法更有效。研究人员使用过去两项荷兰试验数据来评估二醋吗啡依赖患者的花费和结果，     

μ阿片受体的内吞抑制吗啡耐受的形成

阿片类药物是至今最有效的镇痛药,但是长期应用会产生药物耐受,大大限制了其临床应用。μ阿片受体和特定的激动剂结合后会出现内吞。研究发现,μ阿片受体是否内吞与耐受的发生有密切关系;加强μ阿片受体的内吞能够抑制受体耐受。不同的激动剂导致μ阿片受体内吞的能力是不同的;其导致耐受的能力和导致内吞的能力呈负相关。激动剂越容易引起μ受体内吞,就越不容易产生吗啡耐受。内吞的作用在于能抑制过度刺激μ受体而导致的环腺苷酸(cyclicadenosine monophosphate,cAMP)等兴奋性信号通路的激活,而内吞的μ受体也会很快回到细胞膜上,恢复和阿片类药物结合后激活抑制性GTP结合蛋白的能力。因此,对受体的内吞和其后迁移过程展开研究,可能为慢性疼痛的治疗找到新的路径。     

阿片受体脱敏作用中G蛋白偶联受体激酶和arrestin的研究进展

临床上,许多病人使用阿片类药物来缓解疼痛,但由于反复或长期使用导致的耐受和依赖而限制其应用。长期使用阿片受体激动剂会导致受体本身适应性变化,称为阿片受体的脱敏(desensitization),包括受体与G蛋白脱偶联、受体内吞和下调[1]。阿片受体的脱敏是其信号途径调节的重要机制,与耐受的形成密切相关。越来越多的研究显示,G蛋白偶联受体激酶(G protein coupled receptor kinases,GRKs)所介导的受体磷酸化,以及β-arrestin的结合与阿片受体脱敏之间具有密切关系,提示了GRKs和arrestin在调节阿片受体脱敏中具有关键性作用。本文综述了GRK…     

二醋吗啡依赖患者血细胞胎盘型谷胱甘肽S-转移酶mRNA的表达

定量 RT- PCR检测 33例二醋吗啡依赖患者和 1 9例正常对照血细胞中的胎盘型谷胱甘肽 S-转移酶 ( GST-π)表达水平 ,同时用银染法检测患者 T细胞的核仁机化区 ( NOR)面积比 ( Ag- NOR) .结果表明二醋吗啡依赖患者血细胞中 GST- π表达水平明显高于正常对照 ,但与性别 ,吸毒时间和吸毒方式无关 .     

G蛋白偶联受体二聚化研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR s)是最大的细胞膜受体家族,具有七螺旋跨膜肽段结构。近年来,越来越多的研究认为这些受体以二聚体的形式参与调节生理活动,对信号识别及转导有重要作用。随着生物技术及分子生物学的发展,GPCRs二聚体研究已取得了很大的进展。该文就这些方面及同源、异源二聚体对受体结合及信号转导的重要作用作一简述。     

G蛋白偶联受体变构调节作用的研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)是极为重要的药物靶点,提高靶向GPCRs药物的选择性和高效性仍是新药研发必须面对的关键性问题。GPCRs变构调节的研究结果表明,其变构作用机制和调节位点存在着复杂的多样性。GPCRs变构调节作用的研究可能会为受体亚型高选择性和高效性新药的研究提供新的契机。该文总结、归纳了近年来GPCRs变构调节作用的研究进展,以便较全面地了解GPCRs变构调节机制及其生物学意义。     

二醋吗啡依赖患者血细胞胎盘型谷胱甘肽S-转移酶mRNA的表达

定量RT-PCR检测33例二醋吗啡依赖患者和19例正常对照血细胞中的胎盘型谷胱甘肽S-转移酶（GST-π）表达水平,同时用银染法检测患者T细胞的核仁机化区（NOR)面积比（Ag-NOR）. 结果表明二醋吗啡依赖患者血细胞中GST-π表达水平明显高于正常对照,但与性别,吸毒时间和吸毒方式无关.     

G蛋白偶联受体固有活性研究进展与新药开发

G蛋白偶联受体(G-prote in-coup led receptor,GPCR)是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族,是人体内最大的膜受体蛋白家族,是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体。GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂(agon ist)或拮抗剂(antagon ist)。以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。在当今前50种最畅销的上市药物中,20%属于G蛋白受体相关药物。近来的研究发现,大多数G蛋白偶联受体具有一个很重要的特性,就是具有固有活性(Constitutive ac-tivity),即无激动剂条件受体自发的维持激活并维持下游信号传导通路的活性。固有活性涉及受体、G蛋白及下游信号通路之间的关系。该文就G蛋白偶联受体固有活性概念、研究进展、反相激动剂与固有活性研究、固有活性与新药开发4个方面,进行以下论述。     

G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展

G蛋白偶联受体119 (GPR119)是治疗2型糖尿病有希望的靶点,它既可以直接促进胰岛素的分泌,也能够通过刺激葡萄糖依赖性GIP/CLP-1的释放间接增加胰岛素的分泌,而不引起低血糖。小分子GPR119激动剂具有显著的作用优势,使其成为开发2型糖尿病药物的研究热点之一。本文对近五年基于GPR119靶点的抗糖尿病活性小分子进行综述。     

G蛋白偶联受体激酶和arrestins在受体调节中的作用

Ｇ 蛋白偶联受体（ Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ， Ｇ Ｐ Ｃ Ｒｓ）是一大家族，介导许多激素的信号转导。在激动剂的持续作用下， Ｇ Ｐ Ｃ Ｒｓ 可发生对激动剂的敏感性下降，即受体减敏，现认为这一过程主要由 Ｇ 蛋白偶联受体激酶（ Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕ ｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅｓ ， Ｇ Ｒ Ｋｓ） 和ａｒｒｅｓｔｉｎｓ 两大蛋白家族介导： Ｇ Ｒ Ｋｓ 先结合并磷酸化被激动剂占领的受体，然后ａｒｒｅｓｔｉｎｓ与磷酸化的受体结合，阻止受体与 Ｇ 蛋白发生作用，导致受体功能减退。近来发现， Ｇ Ｒ Ｋｓ 和ａｒｒｅｓｔｉｎｓ 还参与受体的内陷机制，而受体的复敏又与内陷密切相关     

G蛋白偶联受体信号体的组装

Michel Bouvier博士，加拿大蒙特利尔大学生物化学教授，加拿大信号转导和分子药理学研究主席，是国际上G蛋白偶联受体研究领域有重要影响的专家之一。他主要从事GPCR研究。其提出的许多观点和理论，现已成为我们了解蛋白的基础；他在GPCR方面开创了新的研究领域，使GPCR成为药物开发的新靶点。     

细胞核G蛋白偶联受体研究进展

传统观念认为,G蛋白偶联受体通过自身在细胞表面的激活启动信号转导,从而介导细胞响应外界刺激.近年来研究发现了细胞核G蛋白偶联受体(nGPCR)的存在,有别于细胞质膜G蛋白偶联受体(mGPCR),细胞核G蛋白偶联受体具有独特的来源、功能、信号途径和作用模式.本文总结了目前对于细胞核G蛋白偶联受体的研究成果,以期为靶向G蛋...     

G蛋白偶联受体与肝损伤的研究现状北大核心CSCD

G蛋白偶联受体(GPCRs)是涉及信号转导的细胞膜最大的受体超家族,介导产生多种生理效应,激活相应的信号级联系统,在肝损伤过程中发挥关键作用,是一类非常重要的药物作用靶标。该文就肾上腺素受体、血管紧张素受体、趋化因子受体、蛋白酶激活受体等参与急慢性肝损伤调节的GPCRs相关研究进展做一综述。     

胍丁胺对吗啡长期处理引起的NMDA受体蛋白表达改变的影响

目的:观察胍丁胺对吗啡长期处理引起的NMDA受体蛋白改变的影响。方法:采用吗啡递增给药制备大鼠慢性依赖模型,并观察依赖状态下大鼠海马和伏隔核NMDA受体NR1和NR2B亚基蛋白表达量的变化,以及胍丁胺对吗啡作用的影响。结果:与对照组相比,吗啡慢性处理大鼠在纳洛酮催促下能出现典型的戒断综合征,提示依赖模型建立成功。用免疫印记(Western blotting)技术发现,海马部位的NR2B亚基明显下调,而NR1亚基未见显著性变化;吗啡慢性处理不引起伏隔核NR2B亚基的明显变化,但NR1亚基却显著上调。胍丁胺与吗啡伴随给药能逆转吗啡对两脑区NMDA受体蛋白表达的调节作用。结论:胍丁胺调节阿片依赖可能与其逆转吗啡对NMDA受体亚基数量和构成的调节有关。     

吗啡依赖与阿片受体和去甲肾上腺素能神经的适应

吸毒是当今全球性公害。我国2001年登记在册的海洛因依赖者有60.1万，目前吸毒人员仍呈增长的趋势。戒毒治疗是减少需求，减少伤害的有效手段[1，2]，对于海洛因依赖来讲，其核心问题是为什么依赖者由简单的用药发展到强迫性的用药行为？为什么戒断后又很容易回到原有的强迫性用药状态？并随着停药时间的延长，病人用药后的快感逐渐减轻的同时对药物的渴求可以保留或与日俱增。在导致依赖的起初阶段，药物引起的奖赏效应是不断用药的主要动机，而显形性特征，如持续的心理渴求和戒断后复吸行为，涉及到依赖的长程适应[3，4]。海洛因身体依赖…     

吗啡在周围神经中的应用证明阿片受体的存在

选择较为粗大的臂丛神经,采用臂丛神经阻滞肌间沟法,将患者分为实验组：1．2％利多卡因20ml＋吗啡2mg;对照组：1．2％利多卡因20ml。结果证明周围神经也存在阿片受体。     

肾脏中G蛋白偶联受体信号转导的多样性

G蛋白偶联受体(GPCR)是最重要的药物靶点之一;临床有超过30%处方药是直接作用在GPCR上的。在肾脏中,升压素受体、血管紧张素受体、内皮素受体、前列腺素受体和嘌呤受体等都对肾脏的多种功能有重要的调控作用,也是重要的治疗肾病的药物靶点。多种靶向这些肾脏GPCR的激动剂或者拮抗剂已经进入临床应用或者临床测试阶段。然而,这些GPCR药物的设计主要以激动剂和拮抗剂进行区分,与GPCR的功能多样性存在着一定的鸿沟。我们最近在研究靶向血管紧张素受体(AT1R)的药理学研究过程中,不仅发现了高同型半胱氨酸是血管紧张素受体的内源性配体,还发现Arrestin偏向性信号途径不仅可以介导传统的第二波信号途径,还可以在时序上进行第一波信号转导,通过激活TRPC3来促进肾上腺素的释放,从而产生在治疗心血管疾病时的有害作用。我们据此提出了更合理的靶向AT1R开发药物的方法。不仅如此,我们还针对升压素受体的磷酸化编码,阐明了Arrestin对GPCR的磷酸化编码的识别机制,Arrestin的多聚脯氨酸码头的分选机制,以及配体通过操控受体7此跨膜核心与Arrestin的相互作用来指导Arrestin功能的机制。这些研究工作为以后特异性的靶向GPCR的Arrestin信号通路开发药物奠定了基础。     

阿片受体泛素化机制及其对受体功能的影响

阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(GPCR),是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点,阿片受体激活后对神经系统、免疫及内分泌系统具有调节作用。但阿片受体在反复激活后,容易出现耐受,导致阿片成瘾。受体的内吞和再循环对受体复敏具有重要意义。近年来研究发现,受体的泛素化修饰参与了GPCR的转运过程,并且多数配体作用于阿片受体后,受体的泛素化水平明显升高。将阿片受体的泛素化位点突变后,对不同阿片受体亚型的内吞和降解过程产生了不同的影响,进而影响了阿片受体的信号转导过程。本文着重对阿片受体3种亚型的泛素化修饰特点及泛素化对受体转运的调节作用进行综述。