异基因造血干细胞移植术后患者静脉用环孢素A群体药动学研究

目的：研究并建立环孢素A（cyclosporine,CsA）静脉持续滴注方式在中国异基因造血干细胞移植术后患者中的群体药动学模型,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法：回顾性统计了62例行异基因造血干细胞移植术的患者CsA静脉持续滴注期间的血药浓度监测结果共571例次,同时收集患者的人口学资料、临床指标及合并用药等,运用非线性混合效应模型程序建立群体药动学模型。结果：红细胞压积、术后时间以及唑类抗真菌药物的使用是影响清除率的主要协变量。最终模型为CL=θ₁·θ₂^（POD/15）·θ₃^{（HCT/0.26）}·θ₄^ⅠNHⅠ,V=θ₅。CsA清除率（CL）和分布容积（V）的群体典型值分别为28.4 L·h^-1,586.7 L,个体间变异分别为15.8%,52.3%,个体内变异系数为16.2%。Bootstrap法验证模型有效稳定,外部验证结果模型预测值与观察值有较好的相关性。贝叶斯反馈法计算患者CsA的AUC_0-24值为5.17±1.19（2.58~9.94）g·L^-1·h。结论：本研究建立的群体药动学模型可用于异基因造血干细胞移植术后患者CsA的血药浓度预测及个体参数的估算,为个体化治疗提供有效依据。     

基于群体药动学的环孢素A个体化给药研究进展

环孢素A是一种钙调神经磷酸酶抑制剂,目前常用于预防移植后的免疫排斥反应以及治疗再生障碍性贫血、类风湿性关节炎、肾病综合征等疾病。因环孢素A治疗窗窄,体内药动学过程受多种因素影响,药动学个体差异大,在临床上需个体化用药。群体药动学采用非线性混合效应模型法建立药动学参数群体值模型,定量考察人口学特征、遗传因素及联合用药等对药动学参数的影响,在个体化用药中发挥着重要的作用。综述环孢素A的药动学特点及群体药动学相关研究进展,分析归纳影响环孢素A药动学过程的可能因素,为临床制定环孢素A个体化用药方案提供参考。     

异基因造血干细胞移植患者环孢素静脉滴注转换为口服给药的影响因素分析

目的探讨异基因造血干细胞移植(HSCT)患者环孢素(CsA)由静脉滴注转换为口服给药时给药剂量的转换比例,并分析影响转换比例的因素,为临床合理用药提供参考。方法回顾性收集HSCT术后使用CsA的患者病历资料,包括性别、年龄、体质量、相应的生化指标、联合用药、移植物抗宿主病(GVHD)及药品不良反应等。记录并比较CsA由静脉滴注转换为口服给药前最后一次血药浓度/日剂量比(C₀/D_iv)和切换后3～5 d的血药浓度/日剂量比(C₀/D_po),生物利用度的计算采用口服血药浓度/日剂量比除以静脉血药浓度/日剂量比[(C₀/D_po)/(C₀/D_iv)]。采用SPSS软件分析(C₀/D_po)/(C₀/D_iv)和各因素之间的相关性。结果共纳入HSCT患者57例,静脉给药CsA的C₀/D_iv中位数显...     

肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学研究

目的考察肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法回顾性收集空军总医院62名肾移植术后口服环孢素A患者常规血药浓度监测数据160个。用NONMEM法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果患者体重(WT)、红细胞压积(HCT)、总胆红素水平(TBIL)对环孢素A体内清除率有影响。最终模型公式为:CL/F=30.5×[1+0.0105×(WT-61.36)]×[1-1.15×(HCT-0.289)]×[1-0.0125×(TBIL-9.26)](L.h-1);Vd/F=3.85×WT(L);Ka=1.28(h-1)。CL/F的个体间变异为10.9%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。结论用NONMEM软件拟合可获得肾移植患者术后口服环孢素A的PPK最终模型,该模型可为临床合理使用环孢素A提供参考依据。     

异基因造血干细胞移植患者体内环孢素浓度测定及分析

目的：建立一种方便可行的环孢素A（ CsA）药物浓度测定方法,并对该院2012—2014年间异基因造血干细胞移植（ allo-HSCT）患者的CsA浓度监测结果加以分析,为临床使用CsA的有效性和安全性提供参考。方法采用高效液相色谱法（HPLC）,血样经预处理后采用Ultimate XB－C18色谱柱分离;流动相为乙腈—水（85∶15）;流速1．2 mL· min－1;柱温65℃;检测波长λ＝214 nm。结果 CsA血药浓度在50～1000μg· L－1范围内,标准曲线线性关系良好（r＝0．9998）,相对回收率为96．65％～101．82％,绝对回收率为91．78％～94．34％,日间及日内精密度RSD均小于4％。监测allo－HSCT患者共44例,其中23例CsA平均血药浓度在目标浓度范围内（200～400μg· L－1）;累计检测635例次,其中430例次在目标浓度范围内（200～400μg· L－1）。结论该方法方便、快速、可行,可用于临床CsA样本的测定。 allo－HSCT患者体内CsA浓度与发生移植物抗宿主病（GVHD）、药品不良反应（ADR）概率有相关性,平均血药浓度小于200μg· L－1的患者组更易发生移植物抗宿主病（ GVHD）,而平均血药浓度大于400μg· L－1的患者组更易发生药物相关ADR反应,对allo－HSCT患者进行CsA浓度监测具有重要的临床意义。     

553例次异基因造血干细胞移植受者全血环孢素浓度监测结果分析

目的：分析异基因造血干细胞移植（ allogeneic hematopoietic stem cell transplantation , allo-HSCT ）患者全血中环孢素A （CsA）浓度变化的可能影响因素,探讨治疗药物监测对于确保患者合理用药的临床意义。方法采用荧光偏振免疫（FPIA）法测定患者全血CsA浓度,收集79例allo-HSCT患者使用CsA后的临床资料,统计分析CsA血药浓度和临床表现、生化指标之间的关系。结果79例患者553次CsA血药浓度测定结果平均为（307．51±169．11）μg·L^-1,其中血药浓度在150～600μg· L^-1范围内者447例次（80．8％）、低于150μg· L^-1者67例次（12．1％）,高于600μg· L^-1者39例次（7．0％）。初步相关分析结果表明CsA血药浓度与间接胆红素、血清镁有较强的相关性,与其他生化指标的相关性不明显。结论 CsA血药浓度受多种因素的影响,对allo-HSCT患者进行CsA浓度监测具有重要的临床意义。     

异基因造血干细胞移植患者体内环孢素血药浓度与aGVHD的关系

目的 研究异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后急性移植物抗宿主病(aGVHD)的发生与早期环孢素全血浓度及移植结局的相关性。方法 回顾性分析了我院2010年1月至2021年6月期间接受allo-HSCT手术的78例患者的环孢素血药浓度,并评估其临床疗效及不良反应。结果 术后第1～4周环孢素中位血药浓度分别为332.7(179.8～602.4) ng·mL^-1,365.5(95.1～568.4) ng·mL^-1,366.1(65.9～727.9) ng·mL^-1,316.8(73.8～727.3) ng·mL^-1;10名患者在中位时间32天时发生了2～4级aGVHD。在单因素分析中,术后第2、3周浓度较高及HLA配型相合的患者发生2～4级aGVHD的概率显著降低;多因素分析显示,术后第3周环孢素浓度(P=0.042;RR=0.993;95%CI,0.986～1.000)及与干细胞供者HLA配型相合与否(P=0.022;RR=14.19;95%CI,2.21～91.05)是影响2～4级aGVH...     

造血干细胞移植预处理药物白消安的群体药动学研究进展

白消安在临床中常用于异基因造血干细胞移植前预处理方案,然而,白消安体内吸收、分布、代谢、排泄在个体间差异较大,尤其在代谢过程中受到年龄、体重、基因多态性、昼夜节律和药物相互作用等多种因素影响,为临床预测白消安剂量增加了难度.研究表明,使用群体药动学(PPK)模型能良好地预测白消安的血药浓度,因此通过查阅国内、外相关文献...     

群体药动学应用于个体化给药的研究进展

群体药动学运用经典的药动学原理结合统计学方法,以稀疏数据预测患者血药浓度,可达到监测药物体内过程和指导临床个性化给药的目的。查阅近年来的相关文献,结合实例综述群体药动学应用于治疗窗窄的药物、个体差异大的药物、联合用药、特殊人群用药等方面的最新进展,为其深入研究和指导临床用药提供参考。     

411例肾移植患者口服环孢素A群体药动学研究

目的:考察肾移植患者口服环孢素A的群体药动学特征。方法:用NONMEM软件,针对411例门诊肾移植患者(建模组274例,验证组137例)的1 122个时间数据进行群体药动学体内分析。结果:群体最大消除常数典型值(Vm)为:Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15·θ16(AST>50),或Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15(AST≤50);米氏常数Km(μg·L-1)=θ2·(DOSE／200)θ3·(DAY／800)θ5·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ9·(CR／110)θ12·(ALT／20)θ14;Vm和Km的个体间变异分别是25．4和14．2;个体自身的变异是18．7。结论:肾移植患者每日口服环孢素剂量和术后时间对米-曼氏模型参数影响较大,用群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据。     

异基因造血干细胞移植术后环孢素A全血谷浓度的有效范围研究

目的:探讨异基因造血干细胞移植术后环孢素A(CsA)全血谷浓度与急性移植物抗宿主病(aGVHD)的相关性,明确CsA全血谷浓度的有效范围。方法:对23例异基因造血干细胞移植术后患者的全血CsA谷浓度与其aGVHD发生情况进行回顾性分析。结果:CsA谷浓度在50～100ng·mL-1组的Ⅱ～Ⅳ级aGVHD发生率最高(43.66%),其次是100～150ng·mL-1组的32.50%,再次是150～200ng·mL-1组的7.35%,前2组发生率显著高于第3组(P<0.01);在CsA谷浓度>200ng·mL-1时出现Ⅳ级aGVHD的为同一患者,除外无Ⅱ级以上aGVHD发生。结论:异基因造血干细胞移植术后患者的全血CsA谷浓度与aGVHD的发生率及严重程度有关。CsA谷浓度维持在200～250ng·mL-1可减少aGVHD的发生及药品不良反应。     

异基因造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征1例并文献复习

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的治疗。方法:结合文献对1例慢性粒细胞白血病患者allo-HSCT后出现BOS的治疗情况进行分析。结果:患者移植后第10个月发生BOS,予糖皮质激素、免疫抑制剂、阿奇霉素、伊马替尼联合局部使用布地奈德、复方异丙托溴铵,以及肺功能康复治疗,4周后患者病情改善。结论:伊马替尼的加入可以使allo-HSCT后出现BOS的患者获益,BOS相关机制及治疗措施需要进一步探索。     

环孢素A峰浓度监测在异基因干细胞移植术中的意义研究

目的:探讨环孢素A(CsA)峰浓度(C2)监测在异基因干细胞移植术中的意义。方法:采用荧光偏振免疫(FPIA)法分别对9例和12例异基因干细胞移植术患者进行谷浓度(C0)和C2监测。结果:当C0组浓度在200~400μg·L-1、C2组浓度在500~700μg·L-1时,可提高CsA的效果并降低CsA的肝肾毒副作用。C2比C0更能有效预测排斥反应的发生。结论:CsA血药浓度受多种因素的影响,对异基因干细胞移植患者进行C监测比C监测更有效。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

造血干细胞移植中出血性膀胱炎的防治研究

目的探讨外周血造血干细胞移植(PBSCT)中出血性膀胱炎(HC)的发病机制及防治方法。方法19例PBSCT患者进行水化、利尿、碱化、应用美司钠及抗病毒治疗,对HC的危险因素和临床疗效进行分析。结果19例PBSCT患者中,1例出现HC。结论HC的发生除与环磷酰胺、马利兰、全身照射的损害有关外,还与移植物抗宿主病及病毒感染有关。在常规水化、碱化、利尿基础上加用美司钠和抗病毒治疗,可降低HC的发生率。     

HSCT患儿血浆中白消安的浓度测定及暴露量研究

目的:建立测定造血干细胞移植(HSCT)患儿体内白消安(BU)血药浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法,并进一步估算非清髓预处理(RIC)方案下患儿体内BU暴露情况.方法:以白消安D8(BU-D8)为内标,乙腈蛋白沉淀,色谱柱为Waters ACQUITY UPLC BEHC18(50 mm×2.1 mm,1.7μm);柱温:40℃;流动相以含0.1％甲酸的乙腈为有机相,以含10 mmol·L-1甲酸铵和0.1％甲酸的水溶液为水相,梯度洗脱;流速:0.4 mL·min-1;进样量:2μL.采用电喷雾离子源(ESI)和多反应监测(MRM)模式检测,BU和BU-D8离子通道分别为m/z 264.10→150.90和m/z 272.10→159.10.使用NextDose贝叶斯回归模型分别计算患儿体内BU暴露量,以药-时曲线下面积(AUC)表示.结果:BU在0.1～10.0μg·mL-1范围内具有良好的线性关系,定量下限为0.1μg·mL-1.定量下限以及低、中、高浓度质控品的批内和批间精密度分别为4.3％～5.1％和3.2％～6.9％,平均提取回收率为(111.2±11.8)％,经内标归一化的基质效应均<15％.21例患儿经模型估算的BU AUC中位值为1191.23(775～2511.57)μmol·min·L-1),个体间差异较大.结论:该方法灵敏度、准确度高,操作简便快速,适用于临床开展BU血药浓度监测.RIC方案下患儿体内BU暴露存在个体差异性,有待进一步开展相关研究.     

异体外周血造血干细胞移植治疗白血病（附1例报告）

本文报告用ＨＬＡ相合同胞异基因外周血造血干细胞移植（Ａｌｌｏ－ＰＢＳＣＴ）成功治疗１例急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）。结果表明：Ａｌｌｏ－ＰＢＳＣＴ重建造血快，感染、出血机会少，急性移植物抗宿主病（ａＧＶＨＤ）较轻。文中就Ａｌｌｏ－ＰＢＳＣＴ有关问题作了讨论。     

1例异基因造血干细胞移植术后抗真菌与免疫抑制治疗药学监护

目的为临床合理用药提供参考。方法临床药师参与1例异基因造血干细胞移植后患者的用药治疗,考虑三唑类药物与环孢素的相互作用,建议医师更换三唑类抗真菌药和调整环孢素使用剂量。结果患者环孢素血药浓度平稳,且维持于治疗窗范围内。结论临床药师参与异基因造血干细胞移植术后治疗,可从药学角度优化用药方案,保障用药的安全性和有效性。